物化學(xué)第五章非甾體抗炎藥

物化學(xué)第五章非甾體抗炎藥第一頁，共七十九頁，2022年，8月28日§1.非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents炎癥為機體對感染的一種防御機制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等.非甾體抗炎藥→相對甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)也具有抗炎抗風(fēng)濕作用(苯胺類除外),但副作用較大.第二頁，共七十九頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥的作用機制抑制PG的合成酶,從而抑制PG的生物合成.臨床用途主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等第三頁，共七十九頁，2022年，8月28日第四頁，共七十九頁，2022年，8月28日選擇性COX-2抑制劑1.COX-2選擇性抑制劑的分子基礎(chǔ)

COX-1和COX-2的活性位點區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對COX空間結(jié)構(gòu)有一個簡明的概括：COX-1與COX-2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長疏水通道組成，COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX-1有一個異亮氨酸殘基（Ile），COX-2則為纈氨酸殘基（Val）。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對COX-2選擇性的基礎(chǔ)。COX-2的通道開口不僅要比COX-1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制劑大多帶一個含有以磺酰基或磺酰胺基為側(cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進入口徑稍大、后段略有柔性的COX-2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團的側(cè)鏈能伸入Val523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對COX-2產(chǎn)生抑制作用。

第五頁，共七十九頁，2022年，8月28日選擇性COX-2抑制劑COX-1COX-2第六頁，共七十九頁，2022年，8月28日2．二芳基雜環(huán)類COX-2選擇性抑制劑

選擇性COX-2抑制劑在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2的兩個先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。第七頁，共七十九頁，2022年，8月28日選擇性COX-2抑制劑塞利西布Celebrex塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設(shè)計的方法所設(shè)計的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點為COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性。第八頁，共七十九頁，2022年，8月28日選擇性COX-2抑制劑

塞利西布代謝第九頁，共七十九頁，2022年，8月28日選擇性COX-2抑制劑

塞利西布合成第十頁，共七十九頁，2022年，8月28日Celebrex的構(gòu)效關(guān)系Celebrex的合成第十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)第十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)第十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日§2.解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使發(fā)熱的體溫降至正常對正常人的體溫沒有影響第十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘腦的生物合成.(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn),中樞的PG的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原.第十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日

嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制:作用于阿片受體抑制PG的生物合成適應(yīng)癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛第十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型水楊酸類:阿司匹林苯胺類:對乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近第十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日一.水楊酸類:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸第十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸.在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶.第十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日2.弱酸性和水解性:在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解,但同時分解.阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解.第二十頁，共七十九頁，2022年，8月28日3.水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基的還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.水溶液變化更快.堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進反應(yīng).分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).黃色或藍至黑色第二十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日4.鑒別反應(yīng):Aspirin的水溶液加熱,放冷后,與三氯化鐵溶液反應(yīng)→紫堇色Aspirin的碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應(yīng)→白色沉淀和醋酸臭氣.第二十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日合成第二十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日體內(nèi)代謝第二十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床用途Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等.Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有強效的抑制血小板凝集作用.用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療.預(yù)防血栓的形成.預(yù)防結(jié)腸癌.第二十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激,可引起胃和十二指腸出血等癥.由于游離羧基的存在第二十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日二.苯胺類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺第二十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)1.性狀:Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦.在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.第二十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日2.穩(wěn)定性:Paracetamol在空氣中穩(wěn)定.水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關(guān).pH=6時最穩(wěn)定.在酸堿性條件下,穩(wěn)定性差,易水解第二十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日3.鑒別反應(yīng):Paracetamol的水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)→藍紫色Paracetamol的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性的β-萘酚反應(yīng)→紅色對氨基酚的重氮偶合反應(yīng)第三十頁，共七十九頁，2022年，8月28日體內(nèi)代謝第三十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床用途Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用.臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等.Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),但無抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成,對外周的PG合成無影響.第三十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日貝諾酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯)又稱撲炎痛.適宜兒童解熱.第三十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基對位引入對氟苯基第三十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日二氟尼柳(Diflunisal):水楊酸的羧基對位引入2,4-二氟苯基第三十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、吡唑酮類

安替比林氨基比林安乃近異丙安替比林

在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。第三十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、吡唑酮類Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于1982年予以淘汰。為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無效時，用于緊急退熱。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。第三十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1.吡唑酮類:羥布宗2.吲哚乙酸類:吲哚美辛3.鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4.1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康5.苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6.芳基丙酸類:布洛芬第三十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)-保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟及血象有不良的影響一、3,5-吡唑烷二酮類第三十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazone化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

第四十頁，共七十九頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)酸性

3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第四十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日羥布宗的代謝第四十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日羥布宗的合成第四十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等

構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不連羧基的那一個苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個“尼”字。第四十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日生物電子等排代換傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展

不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性

—分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）

—構(gòu)象、電子分布

—脂水分配系數(shù)、pKa—化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等第四十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類第四十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H第四十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類化學(xué)名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸

2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid第四十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝第四十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類1.吲哚乙酸衍生物5-羥色胺色氨酸

吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。第五十頁，共七十九頁，2022年，8月28日

對indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低。其抗炎活性強度，與其酸性強度成正相關(guān)，酸性強的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N-芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的作用。N-上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮姡食Ｓ梅减；〈-苯甲?；鶎ξ蝗〈幕钚匀〈樞驗镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3

。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸齊多美辛Sulindaczidometacin第五十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日

利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長，故起效慢，作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點。齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，動物實驗顯示比indomethacin的抗炎作用強，且毒性較低。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸的發(fā)現(xiàn)

吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進行結(jié)構(gòu)改造時，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。第五十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日舒林酸的代謝第五十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、芳基烷酸類吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid第五十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日吲哚美辛代謝第五十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團，則抗炎活性消失。

2-位甲基取代比芳基取代的活性強。因為甲基的立體作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的結(jié)合。

5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強。

1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳酰基對位取代基對活性的影響順序為：Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。第五十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類2.其他芳基乙酸藥物

將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；玫搅送忻蓝♀c（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60min可達血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎等。第五十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日

依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。三、芳基烷酸類第五十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日

三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第五十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日雙氯滅痛體內(nèi)的代謝第六十頁，共七十九頁，2022年，8月28日芳基乙酸的前藥

非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。

Nabumetone在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對胃腸道不良反應(yīng)較低。

Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。

具有γ-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。

Fenbufen也是COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小第六十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日芬布芬的代謝化學(xué)第六十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日芳基丙酸類20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對肝臟有一定毒性。后進一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。第六十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日芳基丙酸類藥物第六十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日第六十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個吸電子基團，如F、Cl等，可以加強抗炎活性。這是因為間位的取代基可以使對位的疏水基團（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強。第六十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。第六十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基)丙酸第六十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2.酸性:

溶于NaOH,Na2CO3.第六十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日合成CH2=CHCH3Na-CCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaNaOHHCl1.AgNO3,OH-2.H+第七十頁，共七十九頁，2022年，8月28日布洛芬的代謝第七十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床用途Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥.適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.第七十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日萘普生naproxen化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-meth