硝酸酯類藥物的靜脈應(yīng)用

硝酸酯類藥物的靜脈應(yīng)用第一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日背景硝酸酯類藥物在實(shí)踐中存在不合理的用藥現(xiàn)象。2010年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)共同制定了“硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的專家共識(shí)”，對(duì)硝酸酯的規(guī)范應(yīng)用起到積極作用。口服藥物與靜脈制劑的不同。第二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日現(xiàn)狀硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用中仍存在應(yīng)用過度和應(yīng)用不足等不合理現(xiàn)象。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)組織專家制定“硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用專家建議”，目的是對(duì)“共識(shí)”的進(jìn)一步補(bǔ)充和完善，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。第三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日硝酸酯類藥物的藥理作用通過提供外源性一氧化氮（NO）分子而起到擴(kuò)張靜脈、小動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈作用。通過促進(jìn)合成前列環(huán)素（PGI2）、抑制血栓素A2（TXA2）、增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度從而起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。通過抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。第四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日適應(yīng)癥硝酸酯類靜脈制劑主要用于冠心病、心力衰竭及高血壓急癥的急危重癥期?？诜苿┲饕糜诠谛牟〖靶乃サ拈L(zhǎng)期及穩(wěn)定期治療。第五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日口服與靜脈制劑的不同急危重癥期關(guān)注的是如何能迅速改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、穩(wěn)定病情及緩解癥狀，追求的是藥物的治療效果。穩(wěn)定期關(guān)注的是如何維持療效、提高生活質(zhì)量、減少耐藥、改善預(yù)后。第六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應(yīng)用

硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用具有起效快，便于調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，主要用于：急性冠脈綜合征（ACS）急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥冠脈旁路移植術(shù)（CABG）圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中第七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日ACS硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用改善急性心肌缺血的機(jī)制：它具有血管擴(kuò)張作用，通過減輕左室前負(fù)荷，降低左室舒張末期容量，使心肌耗氧量下降；擴(kuò)張外周動(dòng)脈作用，降低左室后負(fù)荷；擴(kuò)張冠脈的心外膜血管、病變區(qū)及非病變區(qū)的冠脈和側(cè)枝血管，使血液易從心外膜向心內(nèi)膜缺血區(qū)流動(dòng)，增加缺血區(qū)的血流量。在臨床常用劑量?jī)?nèi)，不引起微動(dòng)脈的擴(kuò)張，避免“冠脈竊血”的發(fā)生。第八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日ACS硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用在ACS中的定位：

1.改善缺血相關(guān)癥狀：是改善和預(yù)防ACS患者心肌缺血相關(guān)癥狀的首選治療。

2.縮小心肌梗死面積：它可通過改善心肌缺血，縮小梗死面積，促進(jìn)缺血心肌的毛細(xì)血管新生，尤其是未進(jìn)行再灌注治療的患者。第九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日ACSACS時(shí)的應(yīng)用指征

ACS起初發(fā)病48h內(nèi)為控制心肌缺血，或?yàn)榭刂坪喜⒋嬖诘母哐獕骸⑿乃バ枰o脈持續(xù)應(yīng)用硝酸酯，癥狀緩解12-24h可停止靜脈用藥。第十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日ACSACS時(shí)應(yīng)用硝酸酯的注意事項(xiàng)：

1.處理好與其它抗心肌缺血藥物的關(guān)系，ACS時(shí)硝酸酯常與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用，如出現(xiàn)低血壓等不耐受情況時(shí)，應(yīng)優(yōu)先保留β受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物，因?yàn)棣率荏w阻滯劑可以改善預(yù)后。如果已經(jīng)使用了β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時(shí)可選用鈣拮抗劑。第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日ACS2.下壁、右室心肌梗死時(shí)慎用硝酸酯類藥物，因?yàn)檫@類患者常因右室功能障礙，而致左室舒張末期容量減少，出現(xiàn)低血壓，硝酸酯類藥物的血管擴(kuò)張作用易致左室前負(fù)荷進(jìn)一步下降，加重低血壓狀態(tài)，不宜應(yīng)用。但如果出現(xiàn)血壓升高伴心肌缺血相關(guān)癥狀或心衰時(shí)，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可應(yīng)用。第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物改善心衰的作用機(jī)制：它通過擴(kuò)張靜脈，降低心室舒張末期壓，降低前負(fù)荷；擴(kuò)張阻力血管，降低后負(fù)荷。對(duì)于心衰患者，持續(xù)靜脈滴注硝酸酯類藥物，可持續(xù)穩(wěn)定降低肺動(dòng)脈舒張壓、肺動(dòng)脈平均壓，降低肺動(dòng)脈楔壓，緩解肺淤血和肺水腫，減輕肺循環(huán)和體循環(huán)的阻力，增加心排量，從而顯著改善癥狀。第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物應(yīng)用在心衰治療中的定位：

1.應(yīng)用于改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，緩解心衰相關(guān)癥狀，為首選治療措施。

2.應(yīng)用靜脈硝酸酯類藥物一旦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)轉(zhuǎn)向能夠改善預(yù)后的藥物，如β受體阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及基礎(chǔ)疾病治療本身。

3.可以輔以口服的硝酸酯類、利尿劑和洋地黃等藥物治療。第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期應(yīng)用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌?。〝U(kuò)張性、圍產(chǎn)期心肌病、酒精性心肌病等）、瓣膜病（以瓣膜反流為主的）、高血壓等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期。主要用于左心衰或以左心衰為主的全心衰。第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物應(yīng)用于控制心衰時(shí)注意事項(xiàng)

1.硝酸酯與硝普鈉均為控制心衰的首選藥物之一，但不建議硝普鈉用于冠心病所致心衰。因?yàn)橄跗这c有擴(kuò)張微動(dòng)脈易致冠脈”竊血“現(xiàn)象。缺血區(qū)心肌由于組織代謝的原因已經(jīng)出現(xiàn)微動(dòng)脈擴(kuò)張，在后者的作用下，使非缺血區(qū)微動(dòng)脈擴(kuò)張，由此造成冠脈血流流向非缺血區(qū)，形成冠脈“竊血”現(xiàn)象，硝酸酯類在常用劑量?jī)?nèi)無此作用。第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期2.硝普鈉其他的不良反應(yīng)：有研究表明，急性心肌梗塞患者應(yīng)用硝普鈉后病死率上升，此外它還產(chǎn)生羥自由基及過氧亞硝酸根而致脂質(zhì)過氧化，出現(xiàn)細(xì)胞水平的毒性作用，肝腎功能不全患者由于硝普鈉的代謝及清除收到影響，易致氰化物蓄積。但它具有良好的擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈的作用，降壓作用明確，可用于高血壓伴急性左心衰患者第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期3.對(duì)于嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主動(dòng)脈瓣狹窄以及以右心衰為主的心衰發(fā)作，硝酸酯類易致低血壓，應(yīng)慎用。第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日高血壓急癥高血壓急癥是指血壓明顯升高（≥180/120）伴靶器官損害（如高血壓腦病、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、肺水腫、子癇、卒中、主動(dòng)脈夾層）的一組臨床綜合征。靜脈硝酸酯類藥物常用于ACS、心衰合并血壓升高的高血壓急癥。對(duì)于其他原因引起的高血壓硝酸酯并不是首選。第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日高血壓急癥注意事項(xiàng)：

1.靜脈硝酸酯類藥物在高血壓急癥中起效迅速，療效明確，但它擴(kuò)張外周動(dòng)脈的作用相對(duì)較弱，呈劑量依賴性，且存在個(gè)體差異，故需要監(jiān)測(cè)血壓，調(diào)整劑量，直至達(dá)到目標(biāo)血壓。對(duì)于ACS、心衰合并高血壓患者較為適宜。第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日高血壓急癥2.硝酸酯類藥物可引起顱內(nèi)壓升高，降低腦組織灌注壓，不建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者?？傊?，對(duì)于其他非ACS相關(guān)的高血壓急癥，應(yīng)優(yōu)先考慮其他降壓藥。第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用病因：圍手術(shù)期因麻醉、氣管插管、手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激、局部炎癥反應(yīng)、冠脈和橋血管痙攣均可導(dǎo)致心肌氧供需失衡、血壓升高。圍手術(shù)期心肌缺血是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與圍手術(shù)期心肌梗死和心律失常密切相關(guān)。第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用40%的CABG術(shù)后死亡是由于心肌缺血導(dǎo)致的。CABG圍手術(shù)期高血壓發(fā)生率為33%-61%。靜脈硝酸酯類可用于控制圍手術(shù)期高血壓、心肌缺血。第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日CABG圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中的應(yīng)用在經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中，冠脈內(nèi)注射硝酸酯類藥物可迅速緩解手術(shù)中的冠脈痙攣，也可用于緩解心肌缺血以及鑒別冠脈狹窄的性質(zhì)。若注射后狹窄迅速明顯減輕或消失，提示由冠脈痙攣引起，若狹窄更嚴(yán)重，提示其為動(dòng)脈粥樣硬化病變所致。這是因?yàn)橄跛狨ヮ愃幬飻U(kuò)張了正常的冠脈，使原有的狹窄顯得更加嚴(yán)重。第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日硝酸酯類藥物的靜脈劑型硝酸酯類靜脈的合理劑型一個(gè)具有以下特點(diǎn)：迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)；不易引起心動(dòng)過速；不易引起低血壓；半衰期較短，方便調(diào)節(jié)。硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑具有上述特點(diǎn)，為合理劑型。第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日硝酸異山梨酯與5-單硝的區(qū)別5-單硝口服無肝臟首過效應(yīng)，口服生物利用度100%，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間明顯遲于同等劑量的口服制劑、靜脈推注雖可以明顯加快起效時(shí)間，但可造成血流動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)。連續(xù)給藥24小時(shí)才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，而且半衰期長(zhǎng)，一旦產(chǎn)生副作用，很難通過劑量來改善。第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日不同的硝酸酯靜脈制劑藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)---------------------------------------------------------------

藥物起效時(shí)間半衰期脂溶性活性代謝產(chǎn)物（min）(min)----------------------------------------------------------------

硝酸甘油即刻3-5+++無硝酸異山梨酯即刻30-40++2-ISMN、5-ISMN

5-ISMN60-90240-300

+

無第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用劑量及方法硝酸酯類藥物的初始應(yīng)用

1.應(yīng)詢問以前是否應(yīng)用過，有否不能耐受或不良反應(yīng)等情況。

2.如無禁忌癥，低劑量起始逐漸滴定至癥狀緩解或達(dá)到“血壓效應(yīng)”。

“血壓效應(yīng)

”是指正常血壓者用藥后血壓較基線下降10%，高血壓者用藥后血壓較基線下降30%，但收縮壓不能低于90mmHg。應(yīng)用過程中密切監(jiān)測(cè)血壓和心率，尤其是初次使用者，避免低血壓。第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日各種靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用劑量硝酸甘油：起始劑量5-10ug/min，每3-5分鐘以5-10ug/min的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200ug/min。，若經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射，常用劑量為200ug/次。若冠脈痙攣持續(xù)存在，可以持續(xù)靜脈滴注。第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日各種靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用劑量2.硝酸異山梨酯：起始劑量1-2mg/hr，根據(jù)個(gè)體需要每5-15分鐘以1mg/hr的步距調(diào)整劑量，上限一般不超過8-10mg/hr。硝酸異山梨酯經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射劑量為2mg/次。第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日各種靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用劑量注：對(duì)于心衰伴有高血壓者，靜脈硝酸酯類藥物的劑量都比較大，大多數(shù)患者在上述范圍內(nèi)可以緩解癥狀，個(gè)別的需要更大劑量。緊急時(shí)，為改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，可以靜推硝酸異山梨酯1-2mg/次，繼之持續(xù)靜脈滴注。第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日靜脈用藥持續(xù)時(shí)間靜脈應(yīng)用是為了迅速控制心肌缺血，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐漸減少靜脈用量，過度至口服。第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日靜脈用藥持續(xù)時(shí)間控制心肌缺血，病情穩(wěn)定后12-24h逐漸停用。控制心衰，病情穩(wěn)定后24-48h逐漸停用，病情反復(fù)，常需重新靜脈用藥，同時(shí)調(diào)整口服用藥，直至病情穩(wěn)定?？刂蒲獕?，一旦血壓達(dá)到靶目標(biāo)，口服藥已經(jīng)起效時(shí)，即可停用靜脈藥物，轉(zhuǎn)為口服藥進(jìn)一步控制。第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日停藥注意事項(xiàng)靜脈用藥時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，停藥應(yīng)該逐漸減少劑量，避免出現(xiàn)癥狀反跳。一般硝酸甘油減量至5ug/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/hr時(shí)可停用。第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用相關(guān)問題

1.正確處理藥物療效與耐藥性的關(guān)系任何硝酸酯類藥物連續(xù)應(yīng)用48-72h后，均可產(chǎn)生耐藥，而經(jīng)過一個(gè)短的停藥期（24h）后，耐藥迅速消失。有研究表明，硝酸甘油較硝酸異山梨酯更易產(chǎn)生耐藥性。另有研究顯示，持續(xù)靜脈輸注硝酸異山梨酯產(chǎn)生耐藥性時(shí)，通過追加劑量仍可達(dá)到藥物療效。第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用相關(guān)問題

注：臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)該關(guān)注靜脈硝酸酯類藥物的有益治療作用，而不是過度擔(dān)心耐藥性的問題而過早停藥導(dǎo)致病情反復(fù)。當(dāng)確系病情需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用時(shí)，可通過聯(lián)合用藥或/和增加硝酸酯用量等措施減少耐藥，一旦病情穩(wěn)定急早停用靜脈?？傊?，病情不穩(wěn)定，首先考慮藥物的有益作用，可持續(xù)靜脈給藥；病情穩(wěn)定，盡早停用靜脈用藥，過度至口服間歇給藥（24h內(nèi)至少保證6h無藥期）第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用相關(guān)問題

2.避免過度應(yīng)用及應(yīng)用不足

過度應(yīng)用表現(xiàn)在對(duì)于ACS患者心肌缺血已經(jīng)控制穩(wěn)定，但仍長(zhǎng)期持續(xù)小劑量應(yīng)用靜脈硝酸酯類藥物；對(duì)于胸悶、胸痛病因待定的患者長(zhǎng)期應(yīng)用，在不能除外ACS的初期可以使用，一旦除外ACS,應(yīng)盡早停用。應(yīng)用不足表現(xiàn)在使用初始計(jì)量后，癥狀尚未緩解，不積極調(diào)整劑量，盲目低劑量維持；而對(duì)于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔(dān)心耐藥性，過早停用或采用間斷靜脈用藥，導(dǎo)致病情反復(fù)。

第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用相關(guān)問題

3.藥物的聯(lián)合應(yīng)用及相互作用硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯類藥物不宜與5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非合用，兩者合用導(dǎo)致血壓明顯降低，誘發(fā)嚴(yán)重心血管事件。但能否與3型磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)、氨力農(nóng)合用，尚未有研究。

第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用相關(guān)問題

靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物與肝素的相互作用：硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時(shí)通過藥物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素合用未見明顯相互作用，提示硝酸甘油與肝素合用時(shí)注意調(diào)整肝素劑量。第三十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日靜脈應(yīng)用硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)頭痛：是最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性，劑量較大和初始應(yīng)