第五講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

第五講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)第一頁，共十二頁，2022年，8月28日臨床試驗(yàn)是按照科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法，研究疾病臨床階段的規(guī)律，包括研究某一疾病的病因、機(jī)理、尋求早期診斷指標(biāo)或根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等特征，制定疾病的臨床分型，以及研究影響療效的因素和療效對(duì)比等。所以臨床試驗(yàn)的對(duì)象都是病人。因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，除了必須遵循一般的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則外，還要考慮其特殊性。第二頁，共十二頁，2022年，8月28日一、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)

1、病例的確定根據(jù)研究目的，必須首先明確研究對(duì)象。臨床試驗(yàn)對(duì)象的確定，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）受試病例標(biāo)準(zhǔn)化：對(duì)受試病例的診斷應(yīng)該明確、可靠、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，包括疾病的分期、病情程度及疾病分型。（2）自愿參加的受試對(duì)象，因?yàn)樵黾恿藢?shí)驗(yàn)的偏性，容易出現(xiàn)假陽性，所以“自愿者”并不是臨床試驗(yàn)的最佳對(duì)象。第三頁，共十二頁，2022年，8月28日（3）對(duì)可疑病例和懷疑同時(shí)患有另外疾病的病例，而這些另外病例又影響研究結(jié)果時(shí)，則這樣的病例不應(yīng)選作受試對(duì)象。（4）最好選用未經(jīng)其他系統(tǒng)治療的病例為研究對(duì)象。（5）某些生物特征影響試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)對(duì)觀察病例的該生物特征統(tǒng)一規(guī)定范圍，如年齡。第四頁，共十二頁，2022年，8月28日2、建立病例對(duì)照

在臨床試驗(yàn)中，關(guān)于對(duì)照組的設(shè)立，應(yīng)注意兩點(diǎn)：一是療效試驗(yàn)中不允許設(shè)立空白對(duì)照，也就是不能有無處理的對(duì)照組；二是確定受試病例，往往是相繼被發(fā)現(xiàn)，間隔時(shí)間可能很長，試驗(yàn)前不可能將受試病例隨機(jī)分好試驗(yàn)組或?qū)φ战M，然后再進(jìn)行試驗(yàn)，似乎難以保證試驗(yàn)的均衡性。第五頁，共十二頁，2022年，8月28日針對(duì)以上兩點(diǎn)，我們在試驗(yàn)時(shí)，可以采用目前認(rèn)為是最有效的治療方法或者經(jīng)驗(yàn)療法作為對(duì)照組的處理因素，而其他非處理因素則要求對(duì)照組和試驗(yàn)組應(yīng)相同或盡量接近。關(guān)于隨機(jī)分組的問題，可以在設(shè)計(jì)時(shí)將受試病例和影響觀察指標(biāo)的一致的主要因素或可疑因素加以控制，按照控制因素分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，以保證組間的均衡性，如采用配對(duì)、配伍、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。但要防止匹配過頭。第六頁，共十二頁，2022年，8月28日對(duì)于某些高死亡率的疾病，如各種癌癥或白血病及艾滋病，在試驗(yàn)中可以不設(shè)立對(duì)照，因?yàn)楦咚劳雎时旧砭褪且环N對(duì)照，只是表面看來似無對(duì)照。有學(xué)者提出，對(duì)于病情較輕，病情穩(wěn)定、無任何危險(xiǎn)性的疾病，如慢性關(guān)節(jié)炎、近視、重聽等可以設(shè)立無處理對(duì)照（空白對(duì)照）。但同樣要重視組間的均衡性、消除混雜因素，及處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化。第七頁，共十二頁，2022年，8月28日二、臨床試驗(yàn)偏性的控制

臨床試驗(yàn)的偏性，主要指產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差，其來源有：1、受試者：由于抽樣不均勻、分組不隨機(jī)、受試對(duì)象間變異大、對(duì)敏感問題拒答或隱瞞、依從性差以及測量時(shí)不合作等，都產(chǎn)生誤差，尤其是病人的心理因素，更是臨床試驗(yàn)的一種特殊的誤差來源。如病人對(duì)醫(yī)務(wù)人員的服務(wù)態(tài)度、言語、主管醫(yī)師是誰、威信如何、醫(yī)療環(huán)境、等都能引起病人心理上的變化，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的偏性。第八頁，共十二頁，2022年，8月28日

2、觀察者：由觀察者的感覺或操作誤差引起，詢問時(shí)帶有傾向性的暗示也會(huì)產(chǎn)生誤差。為了消除病人的心理偏性和義務(wù)人員的傾向性暗示，臨床中常采用單盲或雙盲法試驗(yàn)，常選擇安慰劑配合使用。

3、藥物和儀器：在試驗(yàn)過程中，病人使用的藥物、儀器、標(biāo)準(zhǔn)始終一致，包括生常廠家、批號(hào)等，避免前后標(biāo)準(zhǔn)不一引入誤差。

4、外環(huán)境的非試驗(yàn)因素：如季節(jié)不同會(huì)影響試驗(yàn)效果（如風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎等）第九頁，共十二頁，2022年，8月28日三、效應(yīng)指標(biāo)的確定

1）選擇敏感性高、客觀性強(qiáng)、特異度高的指標(biāo)。如觀察一種降糖新藥的效果，以血糖值為效應(yīng)指標(biāo)，看血糖值下降了多少。

2）注意處理因素與出現(xiàn)效應(yīng)之間的時(shí)間關(guān)系，選擇最佳的時(shí)間，測量效應(yīng)指標(biāo)的時(shí)間。因?yàn)闀r(shí)間過長或過短都會(huì)產(chǎn)生偏移。（如血藥濃度）

3）多選硬指標(biāo)，少選軟指標(biāo)：硬指標(biāo)是指經(jīng)各種設(shè)備、儀器精確測量的效應(yīng)指標(biāo)；不能計(jì)量測量的指標(biāo)為軟指標(biāo)，如臨床中的癥狀、體癥等如：頭疼、頭暈、惡心、乏力等等。因?yàn)檫@樣的指標(biāo)偏倚很大，盡量使其分為不同的等級(jí)進(jìn)行半定量化。

第十頁，共十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)

診斷試驗(yàn)研究的評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)一種診斷試驗(yàn)的好壞主要是評(píng)價(jià)其真實(shí)性和可靠性。

1）真實(shí)性（準(zhǔn)確性）的評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)真實(shí)性的指標(biāo)有：敏感度、特異度、約登指數(shù)。

靈敏度定義：指篩檢方法能將實(shí)際有病的人正確的判斷為病人的能力。特異度：指篩檢試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際上無病的人判斷為非患者的能力。

約登指數(shù)：表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正的病人與非病人的總能力。約登指數(shù)＝靈敏度+特異度-1。第十一頁，共十二頁，2022年，8月28日（2）可靠性可靠性指某一項(xiàng)篩檢方法在相同條件下重復(fù)測量同一受試者時(shí)，所獲得結(jié)果的一致性。影響篩檢結(jié)果不一致的原因：1、個(gè)體本身的差異指同一指標(biāo)在同一受試者身上重復(fù)測量時(shí)，測量結(jié)果表現(xiàn)為不一致。如測量血壓時(shí)，常遇到受試者生理狀態(tài)、精神狀態(tài)的影響