第十節(jié)藥物潛優(yōu)化

第十節(jié)藥物潛優(yōu)化第一頁，共六十九頁，2022年，8月28日先導(dǎo)化合物進(jìn)行潛優(yōu)化戰(zhàn)略的應(yīng)用水溶性(如注射用藥/滴眼液)吸收分布藥物靶部位濃度不足,根據(jù)靶部位的特性改變脂溶性或水溶性藥物作用于特定位點(diǎn)組織或者器官存在高濃度或獨(dú)特的酶不穩(wěn)定藥物到達(dá)靶器官前就已代謝失活延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間毒性病人的可接受性—?dú)馕?口感,注射時(shí)的疼痛感制劑問題—如揮發(fā)性的藥物前藥化制成固體片劑第二頁，共六十九頁，2022年，8月28日潛優(yōu)化藥物的類型

載體前藥(Carrier-linkedProdrug)和生物前體(Bioprecursor)

載體前體藥物:活性化合物與載體(通常是親脂性的起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分)暫時(shí)性結(jié)合,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過酶的作用去除載體,如酯的水解,釋放出活性化合物生物前體:在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥,不是活性化合物與載體暫時(shí)性結(jié)合,而是分子結(jié)構(gòu)本身改變,稱生物前體前藥.生物前體前藥不能通過簡(jiǎn)單的基團(tuán)解離而得到.第三頁，共六十九頁，2022年，8月28日載體前體藥物分類Bipartate:生物活性物質(zhì)和載體直接相連Tripartate:載體通過link與藥物相連Mutualprodrug:兩個(gè)藥物(通常有協(xié)同作用)相互連接,可互為載體.第四頁，共六十九頁，2022年，8月28日優(yōu)良的載體前體藥物一般符合下列標(biāo)準(zhǔn):1.藥物與載體通常以共價(jià)鍵結(jié)合2.原則上前體藥物活性較弱或沒有活性3.藥物與載體的結(jié)合鍵在體內(nèi)一定能被打開4.載體要無毒5.為保證藥物有效濃度,母體藥物的釋放要快第五頁，共六十九頁，2022年，8月28日載體前藥的官能團(tuán)連接醇、酸和相關(guān)基團(tuán)酯作為前體藥物的優(yōu)勢(shì)：普遍性，易制備，易調(diào)節(jié)親脂性/親水性，利用電性和立體效應(yīng)調(diào)節(jié)穩(wěn)定性胺磺酰胺羰基化合物第六頁，共六十九頁，2022年，8月28日醇做成酯的前藥第七頁，共六十九頁，2022年，8月28日有的酯不一定是體內(nèi)酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前藥琥珀酸酯可用來加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立體障礙或者延長(zhǎng)脂肪酸的碳鏈來降低水解速率酸性介質(zhì)中給藥，醇可制成縮醛或縮酮的形式第八頁，共六十九頁，2022年，8月28日中性介質(zhì)時(shí)比非離子化酯穩(wěn)定抗風(fēng)濕藥物第九頁，共六十九頁，2022年，8月28日胺制成載體藥物酰胺由于較難水解，較少用于前藥制備活化的酰胺，通常為堿性較弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前藥設(shè)計(jì)氨基甲酸酯通常比較穩(wěn)定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血漿中的酶快速解離，可用于前藥第十頁，共六十九頁，2022年，8月28日J(rèn).Med.Chem.2002,45,744-747AminoAcidProdrugs:LysineandAlanine第十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗驚厥藥物Progabide通過還原體系的載體前藥第十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日磺酰胺羰基—席夫堿，肟，縮醛，縮酮，烯醇酯，惡唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）第十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日Bipartate載體前藥舉例增加水溶性第十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日依托泊甙BMY－40481Tween80，聚乙二醇，乙醇第十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日提高吸收與分布的前藥用于皮炎，瘙癢第十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗青光眼藥物，易于穿透角膜第十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日作用于特定位點(diǎn)的前藥藥物如果提高親酯性，會(huì)提高對(duì)所有組織的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸道滅菌藥物，只能直腸給藥口服第十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激動(dòng)劑可到達(dá)中樞神經(jīng)第十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗驚厥藥物1300易于穿透血腦屏障第二十頁，共六十九頁，2022年，8月28日前列腺癌:癌細(xì)胞中含有豐富的磷酸酯酶和酰胺酶前藥活化酶在正常組織中要低濃度或者缺失前藥活化酶在腫瘤細(xì)胞中要有足夠的表達(dá)和催化活性前藥是腫瘤中酶的良好底物,但不能被腫瘤細(xì)胞以外的體內(nèi)酶活化前藥要能穿過腫瘤細(xì)胞膜前藥和原藥的毒性區(qū)別要大活化藥物要能高度擴(kuò)散或者被腫瘤鄰近細(xì)胞主動(dòng)吸收,并殺死鄰近未表達(dá)該酶的腫瘤細(xì)胞活性藥物合適的半衰期:能殺死鄰近腫瘤細(xì)胞,而不泄露至腫瘤細(xì)胞以外從而引起其他損害第二十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日寄生結(jié)腸處的細(xì)菌將糖甙水解，釋放原藥第二十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日增加穩(wěn)定性Propranolol首過效應(yīng)嚴(yán)重,口服生物利用度低血藥濃度提高8倍第二十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日治療鴉片成癮,本身無成癮性生物利用度提高45倍,28倍第二十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日延長(zhǎng)作用時(shí)間,降低釋放速率減少用藥的劑量和頻率消除夜間用藥增加了病人的耐受性減少了快速釋放藥物濃度波動(dòng)的不利影響低劑量,慢釋放,減少了毒性減少了胃腸道的副作用通常用長(zhǎng)鏈脂肪酸酯來緩釋,水解慢,可肌注第二十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日達(dá)峰時(shí)間2~6小時(shí)芝麻油肌注,藥效持續(xù)1月半衰期6~8小時(shí)作用1月第二十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗炎藥物Tolmetinsodium達(dá)峰時(shí)間1小時(shí)9小時(shí)第二十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日降低毒、副作用抗青光眼,降低視覺的副作用第二十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日增加病人的耐受性抗菌素Clindamycin減少注射疼痛減少乙酸酯口服的苦味兒童用藥第二十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日Sulfisoxazolebittertasteless第三十頁，共六十九頁，2022年，8月28日制劑問題下泌尿道感染的預(yù)防用藥，適用于泌尿道術(shù)后及膀胱鏡檢查后留置導(dǎo)尿管者；在偏酸性條件下（尿液PH約6.5),水解為甲醛和馬尿酸，甲醛有殺菌作用水解為醋酸,抗真菌第三十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日大分子藥物載體系統(tǒng)一般戰(zhàn)略

利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷爾蒙,白蛋白,脂質(zhì)體,DNA,右旋糖苷,抗體等大分子,將藥物通過共價(jià)鍵結(jié)合上去,由于大分子理化性質(zhì)的改變而影響藥物的分布和吸收.

優(yōu)點(diǎn):理化參數(shù)可以通過大分子來改變調(diào)節(jié);作用位點(diǎn)靶向性較強(qiáng);毒副作用可以降低缺點(diǎn):口服不一定能很好吸收,有可能產(chǎn)生免疫反應(yīng).合成聚合物

聚合物與藥物的軛合物一般不能通過細(xì)胞膜,但能通過細(xì)胞的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),一般不能在體內(nèi)降解,需要5~12個(gè)月從體內(nèi)消除.聚合氨基酸其它大分子載體給藥系統(tǒng)第三十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日Samepotency,lesstoxic第三十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日立體障礙sterichinderence無雄激素活性第三十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日活性與睪酮相當(dāng)間隔臂spacerarm第三十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日聚合氨基酸選擇合適的氨基酸做載體,能降解;可以克服耐藥性.二氫葉酸還原酶抑制劑抗腫瘤聚合L-賴氨酸能增加攝取,克服耐藥性,對(duì)固體瘤的選擇性增加聚合D-賴氨酸無活性第三十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日炔諾酮,該緩釋可在大鼠中持續(xù)9月以上第三十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日Tripartateprodrug三聯(lián)載體前藥CarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrugspontaneousLinkerDrug第三十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日BioconjugateChem.2001,12,414-420

aPaclitaxelProdrug

第三十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日氨芐西林,口服生物利用度約40%R=alkyl,aryl嚙齒動(dòng)物中很快水解,人體中較穩(wěn)定第四十頁，共六十九頁，2022年，8月28日巴氨西林匹氨西林BA98~99%,15min內(nèi)ampicillin進(jìn)入血液第四十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日氧化還原藥物釋放系統(tǒng)---穿過血腦屏障第四十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日第四十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日Mutualprodrug

Amutualprodrugisabipartateortripartateprodruginwhichthecarrierisasynergisticdrugwiththedrugtowhichitislinked.Sultamicillin舒他西林第四十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日生物前體前藥生物前體前藥的活化方式:質(zhì)子活化水解活化消除活化氧化活化*還原活化*核苷活化磷酸化活化第四十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日質(zhì)子活化第四十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日水解活化第四十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日消去活化抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物leflunomide二氫乳清酸脫氫酶第四十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日氧化活化第四十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日第五十頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗腫瘤藥物丙卡巴肼第五十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日Carbamazepineanticonvulsantactive第五十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日治癲癇藥巴氯芬(Baclofen)潛藥巴氯芬第五十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日J(rèn)ournalofMedicinalChemistry,2002,Vol.45,No.12DAagonisttreatPD第五十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日還原活化第五十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日水溶性差,易被腺苷脫胺酶脫胺P450治療單純皰疹病毒的腦部感染第五十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日第五十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗原蟲藥物如鴿子的毛滴蟲第五十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日lowmembranepermeabilitynocellularactivityJ.Med.Chem.2007,50,856-864typeIIdiabetesandobesity.第五十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日第六十頁，共六十九頁，2022年，8月28日第六十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日Tumor-SelectiveNitroimidazolylmethyluracilProdrugDerivatives:InhibitorsoftheAngiogenicEnzymeThymidinePhosphorylaseJ.Med.Chem.2003,46,207-209第六十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日核苷活化次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶第六十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日磷酸化活化SelectivelytakenupbyviralαDNApolymeraseNormalcellularαDNApolymerase第六十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日硫酸化活化毛發(fā)促進(jìn)劑有活性活性更強(qiáng)第六十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日脫羧活化levodopa第六十六頁，共六十九