2023年藥理學(xué)筆記全記錄

第一章藥理學(xué)總論緒言藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)每位醫(yī)生在給病人使用藥物之前都會碰到以下的問題:究竟是否需要用藥希望用藥后病人的狀況獲得何種改變擬用的藥物是應(yīng)可以達(dá)成此目的能掌握對的的給藥方法,使藥物在合適的時刻，合適的部位,達(dá)成合適的濃度,并連續(xù)合適的時間。該藥也許尚有哪些其他效應(yīng),這些效應(yīng)是否有害。權(quán)衡利弊。要做到以上幾點,就必須具有良好的藥理學(xué)知識,對每個藥物都有一個全面的結(jié)識，指導(dǎo)我們合理用藥，這就是藥理學(xué)的重要任務(wù)之一。我們將在緒論中著重介紹有關(guān)藥理學(xué)的一些重要概念和意義,在緒論中著重介紹藥物的作用、用途和不良反映。什么是藥理學(xué)？藥理學(xué)是研究藥物的學(xué)科之一,是研究藥物與機體(涉及病原體）之間互相作用規(guī)律的一門科學(xué)。什么是藥物?藥物是能對生物機體產(chǎn)生某種生理或生化作用，并用于防止、治療、診斷疾病或用于計劃生育、殺滅病媒及消毒污物的化學(xué)物質(zhì)。涉及保健藥。(一）、藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容:藥物效應(yīng)動力學(xué)研究藥物對機體的作用和作用原理。藥物代謝動力學(xué)研究藥物在體內(nèi)吸取、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)規(guī)律?？梢娝幚韺W(xué)研究的重要對象是機體,屬于廣義的生理學(xué)范疇。它與重要研究藥物自身的藥學(xué)科學(xué)有明顯的區(qū)別，藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各種合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。（二）、藥理學(xué)的重要任務(wù):闡明藥物作用機制改善藥物質(zhì)量,提高藥物療效。開發(fā)新藥發(fā)現(xiàn)藥物新用途闡明機體的生理、生化現(xiàn)象，推動其發(fā)展。（三）、藥理學(xué)的研究方法：藥理學(xué)的研究主法是實驗性的。即在嚴(yán)格控制的條件下,觀測藥物對機體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對象的應(yīng)用科學(xué)。其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實際療效,是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。（四）、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的重要目的：是要理解藥物有什么作用、作用機制及如何充足發(fā)揮其臨床療效盡量避免對機體有害的不良反映。藥理學(xué)與藥物的發(fā)展史藥理學(xué)的發(fā)展大體可分為兩個階段,現(xiàn)代藥理學(xué)是從藥物學(xué)(即本草學(xué)）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。（一)、藥物學(xué)(本草學(xué)）（哲學(xué)）從公元前一世紀(jì)的的《神農(nóng)本草經(jīng)》至明朝《本草綱目》，通過口償身受、實際體驗的方法，用樸素的唯物論解釋藥物的作用（以四氣五味講作用性質(zhì),以歸經(jīng)學(xué)說講作用部位)，并對藥物進行篩選和評估，對藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能和應(yīng)用進行記載,在我國勞動人民同疾病作斗爭中起了重要的作用。(二)、藥理學(xué)(科學(xué))真正成為一門現(xiàn)代科學(xué)是從十九世紀(jì)開始的,在德國(１82023~1８7９年R.Ｂucｎｈeim)建立了第一個藥理實驗室，寫出了第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學(xué)專家。藥理學(xué)通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),用科學(xué)的理論來解釋藥物的作用，在深度上出現(xiàn)了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等?；瘜W(xué)的發(fā)展使人們能從植物藥中提取有效成分和合成新藥，擴大了藥物的范圍。生化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的科學(xué)方法,使人們可以觀測藥物對生理功能的影響,從而打破了藥物作用的神秘觀點，隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展,使藥理學(xué)從整體、器官、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平進入到分子水平，從深度上產(chǎn)生了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等。隨著自然科學(xué)的互相滲透,出現(xiàn)了一系列藥理學(xué)與其他學(xué)科之間的邊沿學(xué)科,如臨床藥理學(xué)、精神藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、時辰藥理學(xué)等。生物化學(xué)在藥理學(xué)的發(fā)展中也具有極其重要的意義。激素、維生素的藥理學(xué)就是生物化學(xué)發(fā)展的成果，特別是近代的理論研究如受體學(xué)說，藥物代謝等都是靠生物化學(xué)的理論和技術(shù)發(fā)展起來的。新藥開發(fā)與研究新藥的開發(fā)是一個非常嚴(yán)格而又復(fù)雜的過程。各藥雖不盡相同,但藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng),但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓都能減少血壓，但降壓藥并不一定都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥，延長壽命的好藥。因此新藥開發(fā)研究必需要有一個逐步選擇與淘汰的過程。為了保證藥物對病人療效和安全，新藥開發(fā)除了需要有可靠的科學(xué)實踐結(jié)果,各國政府還對新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)(《新藥審批辦法》、《新藥審批辦法中藥補充和修訂》)，對人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟權(quán)益予以法律保障。新藥的來源新藥的來源涉及:天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)開發(fā)新藥的途徑:1.根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)尋找近親品種進行篩選。如甘味藥(人參、黨參、黃芪)能補能緩，是因其大部分所含成份都是機體代謝所需要的營養(yǎng)物質(zhì),如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。2.從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩選。3.對現(xiàn)有藥物進行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成)或改變劑型，以獲得高效低毒應(yīng)用方便的藥物。4．對于機體內(nèi)在抗病物質(zhì)(蛋白成分)運用ＤNA基因重組技術(shù)(即將ＤNA的特異基因區(qū)段分離并植入能迅速生長的細(xì)菌或酵母細(xì)胞,以獲得大量所需蛋白藥物）進行篩選。新藥研究新藥研究過程一般分為三步:1．臨床前研究：該階段的重要內(nèi)容為處方組成、工藝、藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥理、毒理學(xué)的研究。對于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物,在進行臨床實驗前還需測定藥物在動物體內(nèi)的吸取，分布及消除過程。臨床前的藥理研究是要弄清新藥的作用范圍及也許發(fā)生的毒性反映，在經(jīng)藥物管理部門的初步審批后才干進行臨床實驗，目的在于保證用藥安全。2．臨床研究:新藥臨床研究是擬定一個藥物在人身上是否安全有效的關(guān)鍵一環(huán)。一般按其目的分為四個階段。一方面應(yīng)進行①安全性預(yù)測。可在少量自愿者（涉及患者或正常人)進行,一般在10~３０例正常成年志愿者觀測新藥耐受性、找出安全劑量。②有效性實驗（100例)再選擇有特異指征病人按隨機分組,設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照（對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照)并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤罚┯^測,同時還需進行血藥濃度監(jiān)測計算藥動學(xué)數(shù)據(jù)。③較大范圍的臨床研究：受實驗例數(shù)一般不少于300例。先在一個醫(yī)院以后可擴大至三個以上醫(yī)療單位進行多中心合作研究。最后一個階段為④廣泛的安全性，有效性考察:對那些需要長期用藥的新藥,應(yīng)有50～1０0例病人累積用藥半年至一年的觀測記錄，由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明也許發(fā)生的不良反映后,再經(jīng)藥政部門的審批才干生產(chǎn)上市。售后調(diào)研是指新藥問市后進行的社會性考慮與評價,在廣泛的推廣應(yīng)用中重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反映和遠(yuǎn)期療效（涉及無效病例）,藥物只能依靠廣大用藥者(醫(yī)生及病人)才干作出對的的評價。小結(jié)本章關(guān)鍵詞:藥理學(xué)、藥物、藥物效應(yīng)動力學(xué)(藥效學(xué)）、藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué))藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)（一)藥物作用是指藥物與機體細(xì)胞間的初始作用,是分子反映機制,有其特異性。例如強心甙能克制心肌細(xì)胞膜上Ｎa+-Ｋ+ＡＴＰ酶活性。強心甙藥物作用心肌細(xì)胞膜Na+-K+ATＰ酶藥理反映心肌收縮力藥理效應(yīng)是藥物作用的結(jié)果，是機體反映的表現(xiàn)，對不同器官有其選擇性。例如:強心甙能通過克制心肌細(xì)胞膜上Na+－Ｋ+ＡＴP酶活性。(強心甙的藥物作用）而獲得增強心肌收縮力的藥理效應(yīng)。因此藥理效應(yīng)事實上是機體器官原有功能水平的改變。即：驚厥驚厥衰竭回蘇鎮(zhèn)靜興奮/亢進衰竭回蘇鎮(zhèn)靜興奮/亢進原有功能水平提高原有功能水平克制克制/麻痹原有功能水平減少藥理效應(yīng)表現(xiàn)為：１.使機體機能活動提高(興奮)或減少（克制)。２.補充局限性（維生素、激素）或改變體液成份。３.克制或殺滅病原體以及癌細(xì)胞(化療藥）4.改變機體的反映性（免疫克制藥)藥理效應(yīng)的選擇性(藥物作用特異性高)藥物在適當(dāng)劑量時，只對某些組織器官發(fā)生明顯作用,而對其他組織器官作用很小或無作用。藥物作用特異性高的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)。兩者不一定平行,例如:阿托品具有特異性阻斷M-膽堿受體的藥物作用，但藥理效應(yīng)選擇性并不高，對心臟、血管、平消肌、腺體中樞神經(jīng)功能均有影響,并且有的興奮，有的克制。一般來說,藥物作用特異性強及藥理效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時針對性較好,可以準(zhǔn)確地治療某種疾病或某一癥狀。選擇性低的藥物副反映較多,但廣譜藥物在多種病因或診斷未明時也有其方便之處，例如，廣譜抗生素、廣譜抗心律失常藥等。藥理效應(yīng)的二重性:凡符合用藥目的或能達(dá)成防治效果的作用叫做治療作用(治療效果)治療（治療效果)藥理效應(yīng)與治療效果并非同義詞。例如：具有擴張冠脈效應(yīng)的藥物不一定都是抗冠心病藥（潘生?。?抗冠心病藥也不一定都會取得緩解心絞痛臨床療效。2．不良反映其余不符合用藥目的，甚或給病人帶來痛苦的反映統(tǒng)稱為不良反映。通常情況下，用藥時治療效果和不良反映會同時出現(xiàn)，這就是藥物作用的兩重性。治療效果1．對因治療用藥目的在于消除原發(fā)致病因子,徹底治愈疾病稱為對因治療，或稱治本。例如：抗生素消除體內(nèi)致病菌。2.對癥治療用藥目的在于改善癥狀稱為對癥治療,又稱治標(biāo)。對癥治療雖未能根除病因,但在診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾病都是必不可少的,在某些重危急癥如休克、驚厥、心衰、高熱、劇痛時,對癥治療也許比對因治療更為迫切。不良反映不良反映是藥物固有效應(yīng)的延伸,在一般情況下是可以預(yù)知的,但不一定是可以避免的。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反映是較難恢復(fù)的，稱為藥原性疾病。例如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾。肼苯噠嗪引起的紅斑狼疾等。１.副作用是在治療量下與防治作用同時出現(xiàn)的和用藥目的無關(guān)的作用,一般不太嚴(yán)重。這是由于藥理效應(yīng)選擇性低，涉及多個效應(yīng)器官,當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時，其他效應(yīng)就成為副反映(副作用）。例如：阿托品克制腺體分泌――麻醉前給藥（口干）松弛平滑肌――解除胃腸絞痛(腹脹氣)麻黃堿松弛支氣管平消肌――平喘興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)――失眠副作用是可以預(yù)知的，也是可以轉(zhuǎn)化的。2．毒性反映是在劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反映。一般比較嚴(yán)重。毒性作用一般是藥理效應(yīng)延伸,是可以預(yù)知的,也是應(yīng)當(dāng)避免發(fā)生的不良反映。例如：澤地黃――室顫催眠藥――呼吸克制、昏睡根據(jù)中毒癥狀發(fā)生的快慢和接觸藥物過程毒性反映可分為:①急性毒性是指一次或忽然使用過大劑量立即發(fā)生的毒性反映,急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。②慢性毒性是長期反復(fù)使用蓄積后逐漸發(fā)生的毒性反映。慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌、致畸胎和致突變等三致反映也屬于慢性毒性范疇。由此可見,企圖增長劑量或延長療程以達(dá)成治療目的是有限度的,過量用藥十分危險的。防止毒性反映發(fā)生的重要措施：1.控制劑量或給藥時間間隔。2.注意劑量個體化。③后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。例如:長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。④停藥反映是指忽然停藥后原有疾病的加劇,又稱回躍反映。例如:長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將劇烈回升?？蓸范ǎā?突觸前膜α2（負(fù)反饋)長期使用后α2對NA敏感性，調(diào)節(jié)局限性，忽然停用可樂定取消負(fù)反饋,末梢大量釋放NＡBp⑤變態(tài)反映是一類免疫反映，也稱過敏反映。常見過敏體質(zhì)病人,臨床表現(xiàn)各藥不同,各人也不同。反映性質(zhì)與原有效應(yīng)無關(guān),反映嚴(yán)重度差異很大,與劑量無關(guān)，從輕微的皮疹，發(fā)熱至造血系統(tǒng)克制、肝腎損害、休克等，也許只有一種癥狀，也也許多種癥狀同時出現(xiàn)。停藥后反映逐漸消失,再用時也許再發(fā)。致敏物質(zhì)也許是藥物自身，也許是其代謝物,也也許是藥劑中雜質(zhì)。臨床前常做皮膚過敏實驗，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反映?？梢娺@是一類非常復(fù)雜的藥物反映。例如:青霉素—過敏性休克(呼吸困難、血壓下降、昏迷)⑥特異質(zhì)反映少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反映特別敏感，反映性質(zhì)也也許與常人不同，但與固有藥理作用基本一致,反映嚴(yán)重度與劑量成比例。藥理拮抗藥救治也許有效，這種反映不是免疫反映，不要預(yù)先敏化過程,這是一類藥理遺傳異常所致的反映。例如:骨骼肌松弛藥司可林特異質(zhì)反映是由于先天性血漿膽堿酯酶缺少。小結(jié)藥物作用藥理效應(yīng)特異性選擇性治療效果不良反映副作用毒性反映后遺效應(yīng)停藥反映變態(tài)反映特異質(zhì)反映藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系劑量－效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切,所以在藥理學(xué)研究中常用濃度－效應(yīng)（曲線)關(guān)系。在劑量－效應(yīng)關(guān)系中,如圖表達(dá):縱坐標(biāo)：表達(dá)效應(yīng)的強弱。橫坐標(biāo):表達(dá)藥物濃度(用對數(shù)表達(dá)時為一條s型)對稱曲線。量效曲線說明量效關(guān)系存在以下四個規(guī)律：藥物必須達(dá)成一定的劑量才干產(chǎn)生效應(yīng)。在一定范圍內(nèi)劑量增長，效應(yīng)增長。效應(yīng)的增長不是無限的。量效曲線的對稱點在50％處,對劑量的變化反映最為靈敏。量反映是指藥理效應(yīng)強弱是連續(xù)增減的量變。例如:血壓的升降，平滑肌的舒縮等,用品體數(shù)量或最大反映的百分率表達(dá)。質(zhì)反映是指藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表達(dá)。例如：死亡與生存、抽搐與不抽搐等,必需用多個動物或多個實驗標(biāo)本以陽性率表達(dá)。從量效曲線可以看到下列幾個特定的位點：最小有效濃度(劑量)即剛能引起效應(yīng)的閾濃度(或劑量）半數(shù)有效量是能引起５0％陽性反映(質(zhì)反映）或５０%最大效應(yīng)(量反映)的濃度（或劑量)如:ED５0:半數(shù)有效劑量ＥC50：半數(shù)有效濃度TＣ５０：半數(shù)中毒濃度ＴＤ５0:半數(shù)中毒劑量LC５0:半數(shù)致死濃度LD50：半數(shù)致死劑量最大效能繼續(xù)增長濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升,即藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，在量效曲線上，產(chǎn)生最大效應(yīng)水平的高低。極量是治療量的最大限度,即出現(xiàn)療效的最大劑量,藥典為劇毒藥規(guī)定了極量。最小致死量指因嚴(yán)重中毒而開始出現(xiàn)死亡的劑量最小中毒量超過極量開始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量有效量/治療量比最小有效量大，對機體產(chǎn)生明顯效應(yīng)，并不引起毒性反映的劑量。藥物效應(yīng)強度/效價是指引起等效反映(一般采用50％的效應(yīng)量）的相對濃度或劑量。反映藥物與受體的親和力,其值越小則強度越大。治療指數(shù)TD5０／ＥD50或TC50／EC50的比值稱為治療指數(shù)。是藥物的安全性指標(biāo)。比值愈大愈安全。但由于TＤ與ＥD兩條量曲線的首尾也許重疊,即在沒能獲得充足療效劑量時也許已有少數(shù)病人中毒,因此這一安全指標(biāo)并不可靠。安全范圍以ＥD5０～TD５0之間的距離表達(dá),比值越大越安全,是一較好的安全性指標(biāo)。藥物的最大效能與效應(yīng)強度含義完全不同，兩者并不平行。例如:利尿藥以每日排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)進行比較。氫氯噻嗪的強度大于呋塞米（選用一效應(yīng)對氫氯噻嗪的同量少于呋塞米）但呋塞米的最大效應(yīng)大于氫氯噻嗪。就臨床而言，藥物的效能比強度更有價值。藥物作用機制藥物作用機制是指藥物在何處起作用和如何起作用以及為什么起作用的問題。要回答這些問題重要依靠客觀實踐資料。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,對問題的結(jié)識也不斷地進一步,今天得到這樣的結(jié)論,明天也許又有新的發(fā)現(xiàn)和結(jié)識。人們對客觀事物的結(jié)識永遠(yuǎn)不會停留在固定的水平上。例如在本世紀(jì)初受體只是一種設(shè)想。現(xiàn)在已有堅實物質(zhì)基礎(chǔ)。了解藥物作用機制中的理論問題,可以有助于醫(yī)生加深理解藥物作用,指導(dǎo)臨床實踐。構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系多數(shù)藥物是通過化學(xué)反映而引起藥理效應(yīng)的。藥理作用的特異性取決于化學(xué)反映的專一性。而后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(涉及基本骨架，主體構(gòu)型，活性基因及側(cè)鏈長短等因素)。這就是構(gòu)效關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物,其作用也許相似或相反?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體,作用也許完全相反。側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔茫◤娙酢⒖炻?、暫久等)。作用機制藥理效應(yīng)是機體細(xì)胞原有功能水平的改變,都是干擾或參與機體內(nèi)在的各種生理、生化過程的結(jié)果。因此藥物作用過程常是一系列生理、生化過程的鏈鎖反映,下述幾種作用機制也不是絕對區(qū)分,互不相關(guān)的,許多藥物先與受體結(jié)合，改變酶的活性或改變細(xì)胞膜的通透性，從而加速或克制細(xì)胞的代謝,最后通過能量的偶聯(lián)表現(xiàn)為器官功能的興奮或克制。對藥物作用機制的結(jié)識已從器官水平進一步到細(xì)胞水平,亞細(xì)胞水平及分子水平，因此不應(yīng)將有關(guān)藥物作用機制的學(xué)說當(dāng)作是固定不變的、完美的,而應(yīng)視為發(fā)展的、逐漸趨向完善的理論。理化反映重要改變細(xì)胞周邊的環(huán)境的理化性質(zhì)。如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇在腎小管內(nèi)提高滲透壓而利尿。2．參與或干擾細(xì)胞代謝補充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺少癥。如:鐵鹽補血，胰島素治療糖尿病等。某些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，可以參與代謝過程，但往往不能引起正常代謝的生理效果。以假亂真,事實上導(dǎo)致克制或阻斷代謝的后果，這些稱為偽品摻入，也稱為抗代謝藥。如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RＮA中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用?；前匪幣c對氨基苯甲酸競爭參與葉酸代謝以致敏感菌的生長受到克制。3.影響生理物質(zhì)運轉(zhuǎn)很多無機離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)積極轉(zhuǎn)運需要載體參與、干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。例如:利尿藥，克制腎子管互換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4.對酶的影響酶的品種很多,在體內(nèi)分布極廣,參與所有細(xì)胞生命活動,并且極易受各種因素的影響,是藥物作用的一類重要對象,多數(shù)藥物能克制酶的活性。如：新斯的明競爭性克制膽堿酯酶。奧美拉唑不可逆性克制胃粘膜H＋-K+AＴP酶(克制胃酸分泌）尿激酶激活血漿纖溶酶原苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶解磷定能使遭受有機磷酸酯克制的膽堿酯酶復(fù)活。而有些藥物自身就是酶。如蛋白酶5.影響核酸代謝同2如抗生素可作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮殺菌或抑菌效應(yīng)。６．作用于細(xì)胞膜的離子通道同3藥物直接影響無機離子通道而影響其轉(zhuǎn)運。7.影響免疫機制通過免疫增強藥（左旋咪唑）或免疫克制藥(環(huán)孢霉素)影響免疫機制發(fā)揮療效,以及免疫血清和疫苗等。8.非特異性作用如消毒防腐藥對蛋白質(zhì)的變性作用。一些麻醉催眠藥對細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的紊亂。9.作用于受體藥物與受體受體（Rｅceｐｔｏｒ)是指一方面與藥物結(jié)合并能傳遞信息,引起效應(yīng)的細(xì)胞成分,是存在于細(xì)胞膜上或胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白）。（位于細(xì)胞膜的受體：膽堿受體、腎上腺受體、阿片受體。位于胞漿內(nèi)受體;皮質(zhì)激素受體、性激素受體)。受體是在生物進化過程中形成并遺傳下來，在體內(nèi)有特定的分布點，目前已知至少有20種以上的受體。配體（Ligand）是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個“感受器”,對相應(yīng)的配體伍有極高的辨認(rèn)能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合。受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。配體能對相應(yīng)的受體起激動作用，并引起特定的生理效應(yīng)。凡能與受體結(jié)合并使其激活的配體稱為激動藥能與受體結(jié)合并阻斷其活性的配稱為拮抗藥某些細(xì)胞蛋白能與配體結(jié)合,但沒有觸發(fā)效應(yīng)的能力稱為結(jié)合體。受體動力學(xué)受體動力學(xué)是解釋藥物在分子水平上的作用機理，用占領(lǐng)學(xué)說來說明藥物的競爭性與非競爭性拮抗作用以及由此得出受體分型已為藥理所公認(rèn)。受體動力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（Ｌ)與受體（R)做結(jié)合實驗研究，取一定量組織,磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體(藥物)，溫孵待反映達(dá)平衡后，迅速過濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測定標(biāo)本的放射強度,即測出藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過量冷配體(未用同位素標(biāo)記的配體)洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測放射強度,這是藥物非特性結(jié)合量,將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L－Ｒ結(jié)合(B)曲線。藥物與受體結(jié)合的特點：受體與配體結(jié)合具有可逆性。受體與配體結(jié)合有高度的特異性（如腎上腺素等受體又提成α1α2……等類型)受體與配體結(jié)合有高度的親和力（低濃度的配體就可激活受體）受體與配體結(jié)合具有飽和性（受體數(shù)目有限,藥物效應(yīng)與配體占領(lǐng)受體數(shù)目成正比)配體（藥物)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng),須配體具有內(nèi)在活性。受體具有高度的敏感性，(重要是靠后續(xù)的信息傳導(dǎo)系統(tǒng),細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）親和力：指藥物與受體結(jié)合的能力(親和力越高,藥物的強度越大）內(nèi)在活性:指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力(內(nèi)在活性越高，藥物的效力越強)當(dāng)內(nèi)在活性相等時，藥物的強度取決于親和力的大小。當(dāng)親和力相等時,藥物的效力取決于內(nèi)在活性的大小。親和力激動藥內(nèi)在活性拮抗藥一些高活性的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線相重合，由于這類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效應(yīng)。剩余下未結(jié)合的受體稱為儲備受體。競爭性拮抗藥能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移(Emax不變）非競爭性拮抗藥與受體牢固結(jié)合,分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與配體結(jié)合的受體數(shù)量減少。非競爭性拮抗藥使量效曲線高度(Emａx)下降。部分激動藥和受體結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，量效曲線高度較低,與激動藥同時存在時,當(dāng)其濃度尚未達(dá)成Emaｘ時，其效應(yīng)與激動藥協(xié)同，超過此限時則因與激動藥競爭受體而呈拮抗關(guān)系。此時激動藥必須增大濃度方可達(dá)成最大效能,可見部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。二態(tài)模型該學(xué)說認(rèn)為，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài):靜態(tài)狀態(tài)(R）活動狀態(tài)(R*）靜態(tài)時平衡趨向R，激動藥只與R*有較大親和力，L－R*結(jié)合后充足發(fā)揮藥理效應(yīng),部分激動藥（ｐ)與R及Ｒ*都能結(jié)合但對（R*)的親和力大于對Ｒ的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)，拮抗藥對Ｒ,R*親和力相等，且能牢固結(jié)合,但保持靜息狀態(tài)時兩種受體狀態(tài)平衡,拮抗藥不能激活受體，便能阻斷激動藥作用。個別藥物(如苯二氮卓類)對R親和力大于R*,結(jié)合后引起與激動藥相反的效應(yīng)稱為超拮抗藥。受體類型1．含離子通道的受體又稱直接配體門控通道型受體。存在于快速反映細(xì)胞膜上，受體激動時離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或克制。Ｎ-乙酰膽堿受體,GＡＢＡ受體，甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體均屬這一類型。2.G－蛋白偶聯(lián)受體G－蛋白是鳥甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，一個受體可激活多個Ｇ－蛋白,一個Ｇ-蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個信號給效應(yīng)器。調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。這一類受體最多,數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G－蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用。如腎上腺素，多邊胺、5-ＨT、Ｍ－乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺等類,及一些多肽激素等受體。3．具有酪氨酸激酶這一類存在于細(xì)細(xì)胞膜的受體胞內(nèi)部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受體自身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性。再對細(xì)胞內(nèi)其他底物作用。促進其酪氨酸磷酸化,激活胞內(nèi)蛋白激酶，增長DＮＡ及RＮA合成,加速蛋白質(zhì)合成,從而產(chǎn)生細(xì)胞生長分化等效應(yīng)。胰島素，胰島素樣生長因子，上皮生長因子,血小板生長因子及某些淋巴因子的受體屬該類型。4．細(xì)胞內(nèi)受體甾體激素受體、甲狀腺素等受體存在于細(xì)胞內(nèi)，與相應(yīng)配體結(jié)合后分出一個磷酸化蛋白,暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進入細(xì)胞核能辨認(rèn)特異DNＡ堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進其轉(zhuǎn)錄及以后某種活性蛋白增生。所觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢,需若干小時。P14圖2－11若在競爭性拮抗時量－效曲線平行右移,此時雙倒數(shù)曲線的特性為激動藥在低軸上的截距不變，斜率增大，直線在橫軸上的截距不同。若為非競爭性拮抗則曲線位置不變,最大效應(yīng)減少，雙倒數(shù)曲線的斜率和截距均以相同因子增大,而直線在橫軸上的截距相同。第二信使受體在辨認(rèn)相應(yīng)配伍并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強，此外，整合并傳遞給效應(yīng)機制才干發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。1.G－蛋白環(huán)磷腺苷（CAＭP)環(huán)磷鳥苷（CGMP）肌醇磷脂鈣離子受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白,但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換,處在動態(tài)平衡狀態(tài),其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。耐受性、不應(yīng)性、快速耐受性:連續(xù)用藥效遞減現(xiàn)象。受體脫敏由于受體因素面產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。如N2-Ach受體在受激動藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象。是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。B-Ａdr受體脫敏時不能激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)是由于受體與G-蛋白親和力減少等因素所致。向下調(diào)節(jié)具有酪氨酸激酶活性的受體可被細(xì)胞內(nèi)吞而數(shù)目減少。向上調(diào)節(jié)連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會向上調(diào)節(jié),反映敏化,如長期應(yīng)用B-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié),忽然停藥時會出現(xiàn)反跳反映。藥物代謝動力學(xué)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸取藥物的吸取是指藥物自體外或給藥部位通過細(xì)胞組成的屏障膜進入血液循環(huán)的過程。簡樸擴散(被動轉(zhuǎn)運)又稱脂溶擴散,是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運的方式。（不耗能、無飽和性、無競爭性）影響擴散的因素:膜二側(cè)藥物的濃度差（順濃度差轉(zhuǎn)運）藥物的脂溶性大?。ㄓ退植枷禂?shù)大)藥物的解離度(極性小的藥物）酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度大,解離型藥物極性大，脂溶性低,不易通過細(xì)胞膜。堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度大當(dāng)細(xì)胞膜二側(cè)PH不同時,則使藥物在兩側(cè)分布不均勻。乳汁較血液偏酸性，許多生物堿（嗎啡、阿托品）易進入乳汁。離子障是指非離子型藥物可以自由穿透生物膜，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（ｉontｒapｐinｇ）2.積極轉(zhuǎn)運該轉(zhuǎn)運對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切,是需借助載體需要消耗能量逆濃度差的轉(zhuǎn)運方式。積極轉(zhuǎn)運的特點：逆濃度差轉(zhuǎn)運，需要耗能。具有飽和現(xiàn)象,有競爭性。借助載體有特異性。脂溶性很小，而分子量較大的藥物,一般須經(jīng)積極轉(zhuǎn)運才干通過細(xì)胞膜，如青霉素通過腎小管細(xì)胞積極排泄。3.易化擴散藥物與生物膜上的特殊載體形成可逆性的復(fù)合物,進行不耗能的順濃度差轉(zhuǎn)運。易化擴散的特點：順濃度差轉(zhuǎn)運，不耗能。具有飽和現(xiàn)象,有競爭性。借助載體有特異性。如葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)。1.胃腸道給藥①口服是最常用的給藥方法,占內(nèi)科處方的8０%左右。特點：１．以被動轉(zhuǎn)運為主。２.重要在小腸吸取，受PH影響。3．具有首關(guān)消除(藥物自胃腸道粘膜吸取經(jīng)門靜脈進入肝臟后,有些藥物被轉(zhuǎn)化，使進入體循環(huán)的量減少)。例：口服氯丙嗪后，血藥濃度僅為肌注等劑量的1/3。優(yōu)點:簡便、安全、經(jīng)濟。缺陷:吸取慢、生物運用度小。②舌下優(yōu)點:簡便、不受消化酶、PH影響、無首關(guān)消除。缺陷:吸取面積小,不規(guī)則。③直腸優(yōu)點：吸取快，無首關(guān)消除。缺陷：吸取面積小,不規(guī)則。2.注射給藥①靜脈注射iv藥物直接注入血管，無吸取過程。可立即顯效,作用迅速,劑量可調(diào),可注射大容積、刺激性藥物,但對制劑規(guī)定高,不方便，不安全。②肌內(nèi)注射iｍ肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富,感覺神經(jīng)末梢較少的特點，故吸取快、疼痛輕，合用于油劑,混懸劑和稍具刺激性的藥物。③皮下注射ic吸取較口服快，但不合用于有刺激性的藥物。④動脈注射ｉa藥物直接注入至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反映,如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。3.呼吸道給藥氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒(Φ５ｕm)可直接進入細(xì)胞,吸取極其迅速。4．經(jīng)皮給藥是指一些脂溶性小分子藥物在促滲劑(如氮酮）的作用下,通過皮膚吸取而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用。:硝苯地平貼皮劑(抗高血壓）硝酸甘油貼皮劑（防止心絞痛)二.分布藥物隨血液循環(huán)，通過各種生物膜到達(dá)作用部位及全身各組織的過程即為分布。1．藥物分布的特點：①一般為不均勻分布（分布與藥物理化性質(zhì)如分子大小，脂溶性等,器官血流量大小,體液PH及與血漿蛋白，組織的親和力有關(guān))②與靶器官之間無規(guī)律性聯(lián)系③與藥物的貯存,療效及毒性有關(guān)。影響分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同限度的可逆性結(jié)合。游離型產(chǎn)生藥物作用血液中藥物暫時滅活不產(chǎn)生療效暫時性貯存庫結(jié)合型不能通過生物膜妨礙分布藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點：１．飽和性２.競爭性例：洋地黃毒甙血漿蛋白結(jié)合率９1%。維持時間比毒毛旋花子甙長。毒毛旋花子甙血漿蛋白結(jié)合率５％雙香豆素血漿蛋白結(jié)合率99%，與安定等合用,可與其競爭血漿蛋白,使抗凝作用增強，甚至出血不止危及生命?；前匪幹脫Q膽紅素與血漿蛋白結(jié)合,可導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。血漿蛋白過少（如肝硬化)或變質(zhì)（如尿毒癥）對藥物血漿蛋白結(jié)合下降,也容易發(fā)生毒性反映。器官血流量除對組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高。組織親和力某些藥物對細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高。例：四環(huán)素沉積于新形成的骨和牙組織中氯喹在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出２0～200倍。所以對瘧疾和肝阿米巴病療效好。硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高。（再分布）運用某些藥物對組織有較高的親和力這一特點及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對性的治療藥物。例:導(dǎo)向系統(tǒng)運載系統(tǒng)藥效基因治療肝癌氯喹苯丙氨酸氮芥苯烷化劑治療骨癌四環(huán)素環(huán)境PH和藥物理化性度藥物分子大小,脂溶性高低可影響藥物通過生物膜，環(huán)境ＰH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布，具有實際意義的是堿化血液、尿液,可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。體內(nèi)屏障血腦屏障是由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間的屏障。由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接,基底膜外尚有一層星狀細(xì)胞包圍,故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng),這是大腦自我保護機制。但應(yīng)注意,新生兒及腦膜炎時該屏障通透性均增高。胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無明顯區(qū)別，一般藥物均可通過，只是藥物進入胎兒的速度慢一些,運用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。生物轉(zhuǎn)化藥物的起效取決于藥物的吸取與分布,作用的中止則取決于藥物的消除,藥物的消除方式重要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄。生物轉(zhuǎn)化是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。生物轉(zhuǎn)化的場合重要在肝臟。生物轉(zhuǎn)化的方式重要是氧化、還原、水解,結(jié)合四種方式,一般分二個階段進行第一階段為氧化、還原、水解。第二階段為結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果1.經(jīng)第一階段后藥物活性有四種變化:①由活性無活性(是多數(shù)藥物的滅治途徑)②由無活性有活性（環(huán)磷酰胺醛磷酰胺抗癌）③由活性仍有活性（非那西丁撲熱息痛）④由無毒有毒（磺胺噻唑［ＳT]乙?；疦-乙?；前粪邕?對腎臟引起毒性，該藥現(xiàn)已淘汰）２.經(jīng)第二階段后，大部分藥物均失活或失去毒性（解毒）,同時藥物的水溶性增長，易由腎臟排出。藥物代謝酶系１.肝微粒體藥物代謝酶系（簡稱肝藥酶）肝藥酶是一組特異性不高的存在于肝細(xì)胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)。該系統(tǒng)的生理意義在于促進某些生理代謝物。如甾體激素的滅活與排泄。許多溶性藥物在此進行轉(zhuǎn)化。肝藥酶系的組成：氧化是藥物代謝最普遍的反映。反映過程由混合功能氧化酶系催化。（該酶系由三種內(nèi)源性成分組成一個電子傳遞鏈。即：黃素蛋白涉及還原型輔酶Ⅱ－細(xì)胞色素450還原酶：NADＰＨ-ｃyto-ｐ－45０。血紅素蛋白，涉及細(xì)胞色素P-450，cyto－ｐ－45０及cytｏ-６5細(xì)胞色素b5。磷酯酰膽堿（又稱卵磷脂)肝藥酶系的基本作用：該酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶Ц及細(xì)胞色素b５獲得兩個H+，此外接受一個氧分子O2,其中一個氧原子使藥物氧化,另一個氧原子與兩個氫分子結(jié)合成水，沒有產(chǎn)生相應(yīng)的還原物,故此酶又稱單加氧酶,能對數(shù)百種藥物起反映。該酶系還能使偶氮化合物及芳香硝基藥物還原為胺基。也能參與藥物的水解和結(jié)合反映。肝藥酶系的特點:1.活性有限，在藥物間易發(fā)生競爭性克制。２.不穩(wěn)定，個體差異大(除先天遺傳性差異外，年齡、營養(yǎng)、激素、疾病都能影響該酶系活性)3.易受藥物的克制或誘導(dǎo)。肝臟是藥物代謝的重要器官,肝功不佳時，以肝臟代謝為主的藥均應(yīng)慎用,以免發(fā)生中毒。２．非微粒體酶存在于線粒體、細(xì)胞漿和血漿中的多種酶。單胺氧化酶—參與腎上腺素的代謝。膽堿酯酶—參與乙酰膽堿的代謝。①藥酶誘導(dǎo)劑指能增強藥酶活性或使藥酶合成加速從而加快其自身或另一些藥物轉(zhuǎn)化,該作用稱為酶的誘導(dǎo),可以產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為藥酶誘導(dǎo)劑。酶的誘導(dǎo)結(jié)果可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強?？墒乖隗w內(nèi)滅活的藥物作用減弱。例:苯巴比妥1．促進環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增長。2.促進自身代謝,產(chǎn)生耐受性。故藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性。停藥敏化,藥物互相作用，個體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的因素。②藥酶克制劑有的藥物可以克制藥酶活性或減少藥酶合成,減慢某些藥物的代謝，使其作用明顯加強或延長。例氯霉素：能使苯妥英鈉的血藥濃度增長4~6倍。對氨水楊酸:能克制異煙肼的代謝，合成時,異煙肼的血藥濃度比單用時高。排泄是指吸取后的藥物和其代謝物被排出體外的過程。也是藥物作用徹底消除的過程。1.腎臟排泄腎臟是藥物排泄的重要器官。游離的藥物能通過腎小球過濾進入腎小管，隨著原尿水分的回收，藥物在腎小管內(nèi)的濃度上升,當(dāng)超過血漿濃度時,那些極性低,脂溶性大的藥物反向血漿擴散（再吸取),排泄較少也較慢,只有那些通過生物轉(zhuǎn)化的極性高。水溶性代謝物的不被再吸取而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體積極轉(zhuǎn)運入腎小管,排泄較快，但在同類藥物間也許有競爭性克制。影響腎臟排泄的因素：(1）.尿液PH如堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化。兩者運用離子障原理阻止藥物再吸取。酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化。加速其排泄,這是藥物中毒常用的解毒方法。見P24圖３-3（2).競爭分泌系統(tǒng)如丙磺舒(促進尿酸排泄的藥物)可與青霉素競爭分泌系統(tǒng)，從而延長青霉素的作用時間。(３).尿量使用利尿藥加速尿液排出。２．膽汁排泄不是藥物排泄的重要途徑，藥物自膽排泄有酸性，堿性、中性三個積極排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中,隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸取,稱為肝腸循環(huán)。藥物肝臟小腸膽汁3.其他途徑乳汁ＰH略低于血漿（呈酸性），故堿性藥物可以從乳汁排出。胃酸度高，某些生物堿（如嗎啡等)注射給藥也可向胃擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。唾液和汗腺也可排泄藥物。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸取的藥物。肺臟是某些揮發(fā)性藥物的重要排泄途徑。體內(nèi)藥物變化的時間過程體內(nèi)藥量隨時間而變化的過程是藥動學(xué)研究的中心問題。藥物在體內(nèi)的濃度隨時間而變化,表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過程，臨床上用曲線來表達(dá)時間與藥效的關(guān)系，即時效關(guān)系。實驗研究中必須了解血漿濃度隨時間變化的過程。即時量關(guān)系。峰值濃度(pｅakconcentｒation）曲線在峰值濃度時吸取速度與消除速度相等。達(dá)峰時間（ｐeaｋtime,Tｐｅａk)從給藥時至峰值濃度的時間稱達(dá)峰時間。曲線降段重要是藥物消除過程。消除半衰期（T1／２）（eｌimｉnaｔionｈaｌf-lｉfe)血藥濃度下降一半的時間稱為消除半衰期。有效期(efｆecｔiveperiｏd)血藥濃度超過有效濃度（低于中毒濃度）的時間。時量曲線時量曲線的升段反映藥物吸取及分布的快慢,吸取快的升段坡度陡，吸取慢的升段坡度平坦。時量曲線的高度反映藥物吸取量,同一藥物劑量大時，峰值較高,反之較低。時量曲線的降段反映藥物消除的快慢,消除快的的下降較快,反之較平坦。藥物在體內(nèi)的吸取與消除是同時開始進行的，時量曲線事實上是吸取、分布與消除之間互相消長的反映。血——————————————中毒濃度藥起效高峰濃——————————————有效濃度度吸取分布過程代謝排泄過程時間潛伏期連續(xù)期殘留期生物運用度是指通過肝臟首關(guān)消除過程后能被吸取進入體循環(huán)的藥物相對量（和速度)，它與藥物作用的強度和速度有關(guān)。是藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。生物運用度F(生物運用度）＝A（進入體循環(huán)的藥量）/D（服藥劑量)×１00％絕對口服生物運用度F（生物運用度)＝口服等量藥物后AUC(曲線下面積)/靜注定量藥物后AUＣ（曲線下面積)×100%相對生物運用度F（生物運用度）=試藥AUＣ/標(biāo)準(zhǔn)藥ＡUＣ×１00%藥物消除動力學(xué)一室模型假定機體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達(dá)成平衡。(一室模型的優(yōu)點是簡樸，但不能精確說明大部分藥物的體內(nèi)濃度變化經(jīng)歷)。二室模型假定機體分為中央室(血漿及血流量多的器液）和周邊室(機體其余部分)，這個房室不是解剖上分隔體液的房室。而是按藥物分布速度以數(shù)字方法劃分的藥動學(xué)概念。二室模型認(rèn)為藥物一方面進中央室并迅速達(dá)平衡，然后再向周邊室分布。（二室模型描述藥物在體內(nèi)的變化較合適)零級消除動力學(xué)(恒量消除）指出藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除的藥量)進行消除與血藥濃度無關(guān)。零級消除半衰期公式：t1/2=０.5Ｃ0（初始血藥濃度）/Ｋ(消除速度常數(shù)）血漿半衰期隨藥物初始濃度變化，不是一個固定的數(shù)值。藥物劑量過大,超過機體最大消除能力時,按此方式消除(恒量消除）一級消除動力學(xué)（恒比消除）指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比,血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥量多一級消除半衰期ｔ１/2=0.693/Ke（消除速度常數(shù)）血漿半衰期是一個不依賴于血漿藥物初始濃度的常數(shù)，不受給藥途徑影響。體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度以恒定的比例消除，絕大多數(shù)藥物都按一級動力學(xué)消除。一次用藥約經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除96%以上,定期定量給藥時，經(jīng)５個t1/2后血藥濃度過到穩(wěn)態(tài)濃度。當(dāng)多次用藥時，增長劑量能相應(yīng)增長血藥濃度,并使時時曲線下面積（AＵC）按比例增長,但不能縮短達(dá)成穩(wěn)定濃度的時間。也不能按比例的延長藥物消除完畢的時間。穩(wěn)態(tài)濃度（ＣＳS）連續(xù)多次給藥后一般經(jīng)5個半衰期，消除速度與給藥速度相等時。所達(dá)成的血藥峰值濃度。血漿清除率(ＣI)：指單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈,是肝腎等的藥物清除率的總和。CＩ＝RE(消除速率=單位時間內(nèi)被機體消除的藥量)/CＰ(為當(dāng)時的血漿藥物濃度)消除速率(RE）:即單位時間內(nèi)被機體消除的藥量。RE=ＫeA（由于ＲE非固定值也不易測得,故常用表觀分布容積計算)表觀分布容積》：是指吸取達(dá)成平衡或穩(wěn)態(tài)時,按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd＝A（mｇ）/C(ｍg／l)則當(dāng)時的血藥濃度ＣＰ=A/Vd體液細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞外液占體重6０%6０L／100血液占體重８%8L/10０表觀分布容積并不是機體中真正的容積數(shù)值。它只是一種比例因素某些物質(zhì)靜注后仍局限于血管內(nèi)。其分布容積與血漿容積相近，某些堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。另一些藥物集中分布于某種組織，則其分布容積常大于總體液容積,運用這一數(shù)值可以。意義：通過血藥濃度計算出機體內(nèi)藥物總量。運用這一數(shù)值算出規(guī)定達(dá)成某一血漿有效濃度所需的藥物劑量。連續(xù)恒速給藥給藥速度與穩(wěn)態(tài)濃度之間的關(guān)系：CＳＳ=Ｄm/tＫeVd穩(wěn)態(tài)濃度水平（CSＳ)速度快慢而升降。RA=Dm(維持量)／t（給藥間隔時間）達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時間不因給藥速度加快而提前。靜脈恒速滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜滴相同,但事實上血藥濃度上下波動。給藥間隔時間越長波動越大。負(fù)荷劑量（Ｄ1)：是指首劑增大的劑量,能使血藥濃度迅速達(dá)成穩(wěn)態(tài)濃度。即立即使體內(nèi)藥物達(dá)成穩(wěn)態(tài)濃度所需的劑量。靜脈滴注時的負(fù)荷劑量:D1=Ass(負(fù)荷劑量）＝1.44t1/2ＲA(給藥速度）可將第一個半衰期內(nèi)靜脈滴注量的1.４４倍在靜滴開始時推入靜脈即可立即達(dá)成并維持穩(wěn)態(tài)濃度（Csｓ)分次恒速給藥達(dá)成穩(wěn)態(tài)濃度時體內(nèi)負(fù)荷劑量是維持劑量(Dm)與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和。如按ｔ1/2給藥:D1(負(fù)荷劑量)=２Dm（維持劑量）即每隔一個ｔ1／２給藥一次時采用首劑加倍的維持劑量負(fù)荷劑量（Ｄ1)可使血藥濃度迅速達(dá)成穩(wěn)態(tài)(Cｓｓ）。一級藥動力學(xué)指標(biāo)間的互相關(guān)系(自習(xí))房室模型以上所述各種藥動力學(xué)公式都是將機體視為一個整體空間,假設(shè)藥物在其中轉(zhuǎn)運迅速，瞬時達(dá)成分布平衡的條件下推導(dǎo)而得的。事實上機體絕非如此簡樸,不僅有血漿細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液－間隔,并且各組織細(xì)胞間還存在著無數(shù)的區(qū)間。房室模型是想象機體由幾個互相連通的房室組成,這個房室不是解剖學(xué)上分隔體液的房室,而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動力學(xué)概念。多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運(少數(shù)單房室或多房室）中央室大體涉及血漿及那些血流量多的器官。周邊室涉及機體其余部分,界線并不明確。時量曲線大體分為分布相及消除相兩個指數(shù)衰減區(qū)段。第四章影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則個體差異隨人而異的藥物反映稱為個體差異。表現(xiàn)為同樣劑量的某一藥物在不同病人不一定都能達(dá)成相等的血藥濃度。相等的血藥濃度不一定都能達(dá)成等同的藥效。產(chǎn)生個體差異的因素：1．藥物劑型2.藥動學(xué)３.藥效學(xué)４.臨床病理藥物方面因素藥物劑型不同劑型的同一藥物因其給藥途徑不同，其吸取速度不同。一般:靜脈注射>吸入>肌內(nèi)注射＞皮下注射>直腸/舌下＞口服>粘膜>貼皮(不同給藥途徑吸取的優(yōu)缺陷已在藥代謝動力學(xué)部分闡述過）藥劑當(dāng)量指不同藥劑所含的相等的藥量。生物當(dāng)量指不同藥劑能達(dá)成相同血藥濃度的劑量比值。近年來生物藥學(xué)隨著藥動學(xué)的發(fā)展，為臨床用藥提供了許多新的劑型：緩釋制劑運用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出,以達(dá)成比較穩(wěn)定而持久的療效?？蒯屩苿┛梢钥刂扑幬锇戳慵墑恿W(xué)恒速釋放,恒速吸取。聯(lián)系用藥及藥物互相作用配伍用藥是指兩種或兩種以上藥物聯(lián)合使用,其目的(除達(dá)成多種治療目的以外）是提高療效,減少(或減少）不良反映。配伍用藥的結(jié)果：相加作用:藥理作用相加協(xié)同作用配伍用藥后療效提高增強作用：藥理作用大于相加拮抗作用配伍用藥后療效減弱配伍禁忌藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的互相作用，而影響療效或毒性反映。多藥合用是比較常見的，往往可以獲得病人和家屬暫時的歡心，認(rèn)為醫(yī)生已盡了最大努力。但一般來說除少數(shù)情況外多藥合用是無益的,有時甚至是有害的。實踐證明，多藥合用，產(chǎn)生療效協(xié)同僅是少數(shù)藥物之間。至于不良反映的拮抗,也只有少數(shù)場合下,才得以實現(xiàn)。多藥合用，由于藥物互相作用,引起的不良反映將會大大增多。因此,一般除非必須,寧少勿濫。2．影響藥動學(xué)的互相作用?（１）吸取藥物間互相作用而影響吸取的如：四環(huán)素與Fe++、、Ca+＋等因絡(luò)合互相影響其吸取?？崭狗幬≥^快。食物對藥物吸取總的來說影響不大，故無特異性禁忌。(2)血漿蛋白結(jié)合雙香豆素抗凝藥易受阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥置換而使其在血中游離型雙香豆素量增長產(chǎn)生出血、低血糖反映?？诜笛撬幨馨⑺酒チ种脫Q而致低血糖反映。（3)肝臟生物轉(zhuǎn)化肝藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥，利福平，苯妥英鈉，煙，酒等能增長在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除藥物轉(zhuǎn)化－使藥效減弱。肝藥酶克制劑：異煙肼，氯霉素,西米替丁(H２阻斷劑克制胃液分泌)等能減慢在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除－使藥效增強。⑷腎排泄運用離子障原理，堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄,減慢堿性藥物自腎排泄。水楊酸鹽競爭性克制甲氨喋啶（抗腫瘤藥）自腎小管排泄而增長后者的毒性(胃腸道粘膜損害,白細(xì)胞下降、血小板下降、脫發(fā),肝腎損害）3.影響藥效學(xué)的互相作用⑴生理性拮抗／協(xié)同服用鎮(zhèn)靜催眠藥（中樞克制)后飲酒或喝濃茶會加重或減輕中樞克制作用。⑵受體水平的協(xié)同/拮抗協(xié)同：β受體阻斷藥與腎上腺素合用也許導(dǎo)致高血壓危象。⑶干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運三環(huán)類抗抑郁藥克制兒茶酚胺再攝取,可增長腎上腺素及擬似藥（酪胺等）的升壓反映，而克制可樂定及甲基多巴。機體方面的因素年齡１.小兒⑴處在生長發(fā)育期：使用激素會影響兒童體質(zhì)，使用中樞克制劑影響智力。⑵肝功能發(fā)育不全:對在肝臟進行轉(zhuǎn)化的藥物敏感。⑶腎功能發(fā)育不全:藥物消除緩慢。⑷血漿蛋白總量較少:藥物血漿蛋白結(jié)合率較低。⑸二歲以上嬰兒血腦屏障不完善,對嗎啡特別敏感易產(chǎn)生呼吸中樞克制。２．老人在醫(yī)學(xué)上一般以65歲以上為老人。老人代謝減退,各器官功能逐漸減退，代償適應(yīng)能力較差。對藥物的耐受性一般也較差，老年人用藥量應(yīng)減為成人劑量的3/４,有些藥應(yīng)根據(jù)其特點，適當(dāng)增減劑量或決定禁用。性別性別對藥物的反映在性質(zhì)上并無差異，但女性多數(shù)比男性對藥物敏感。此外,婦女體重也較男子輕,用藥量應(yīng)酌減，另一方面,婦女又有月經(jīng)、妊娠、授乳的生理特點,應(yīng)予注意。月經(jīng)期:瀉藥或抗凝血藥可引起月通過多，流血不止。孕期:防止藥物引起致畸及流產(chǎn)(奎寧興奮子宮)授乳期：應(yīng)考慮到乳汁對嬰兒的影響。遺傳異常遣傳異常重要表現(xiàn)為對藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常?？齑x型（ＥM）：使藥物快速滅活。慢代謝型（PM）：使藥物緩慢滅活。從而影響血藥濃度及效應(yīng)的強弱久暫。6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺少者對伯氨喹、磺胺藥等藥物易發(fā)生溶血反映。病理情況病理狀態(tài)的不同，可以對藥物產(chǎn)生直接影響。肝臟疾病:肝功能不全，可致肝轉(zhuǎn)化能力減弱,使藥物作用延長。腎臟疾?。耗I功能不全,使腎排泄減慢,而使半衰期延長。神經(jīng)功能克制：如巴比妥類中毒時能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥。驚厥時卻能耐受較大劑量苯巴比妥。阿托品極量（1mｇ/次)在搶救有機磷中毒時的使用（1-2ｍg／次)甚至可用到（5-10mg/次)強心甙僅對心源性水腫患者有利尿作用。解熱鎮(zhèn)痛藥僅發(fā)熱病人有退熱作用。而不能使正常人體溫下降。氯丙嗪誘發(fā)癲癇。心理因素患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。憂郁、悲觀不能配合治療,對某些克制性藥物,反映較嚴(yán)重，如氯丙嗪在憂郁病人也許出現(xiàn)自殺傾向。安慰劑是不具藥理活性的劑型，對于頭痛、心絞痛、神經(jīng)管能癥等能獲得３０％-5０%的療效，就是通過心理因素獲得的。機體對藥物反映的變化致敏反映:是變態(tài)反映?？焖倌褪苄裕核幬镌诙虝r間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。（如麻黃堿升壓,因促進神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，當(dāng)釋放耗竭時即不再有作用)耐受性：連續(xù)用藥后機體對藥物的反映強度遞減，限度較快速耐受性輕也較慢,不致反映消失，增長劑量可保持藥效不減。習(xí)慣性:停藥后病人發(fā)生主觀感覺不適,需要再次連續(xù)使用藥物,停藥不致對機體形成危害。成癮性：一些麻醉藥品，用藥時產(chǎn)生欣快感，停藥后會出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機能紊亂。依賴性:習(xí)慣性及成癮性都有主觀需要連續(xù)用藥故統(tǒng)稱為依賴性。耐受性/抗藥性:指病原體及腫瘤細(xì)胞等對化學(xué)治療藥物敏感性減少。合理用藥原則從理論上講，合理用藥是規(guī)定充足發(fā)揮療效，避免或減少不良反映。重要從藥物的選擇、劑量的選擇、給藥時間間隔的選擇、給藥途徑的選擇和藥物療程或給藥總次數(shù)等方面綜合考慮。第五章?傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng) 指將來自中樞的沖動傳導(dǎo)至效應(yīng)器的神經(jīng)。涉及植物神經(jīng)系統(tǒng)和運動神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)其末梢釋放遞質(zhì)的不同分為:膽堿能神經(jīng)，去甲腎上腺能神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感、副交感)重要支配心肌、平滑肌腺體運動神經(jīng)系統(tǒng) ?重要支配骨骼肌傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)及受體遞質(zhì) 當(dāng)神經(jīng)沖動達(dá)成神經(jīng)末梢時，在突觸部分從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。通過遞質(zhì)作用于次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器的受體發(fā)生效應(yīng),從而完畢神經(jīng)沖動的傳遞過程。作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物重要是在突觸部位影響遞質(zhì)或受體而發(fā)揮作用。神經(jīng)沖動的傳導(dǎo):在同一纖維上是以電變化的形式傳導(dǎo)的，在不同纖維上則以化學(xué)物質(zhì)(即遞質(zhì))來傳導(dǎo)的。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì):1、遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)展遞質(zhì)學(xué)說的發(fā)展可以追溯到100數(shù)年前，據(jù)文獻(xiàn)記載，1877年就有學(xué)者提出如下見解：?興奮的傳導(dǎo)重要有兩種也許,或是在收縮物的邊際分泌一種強有力的興奮物質(zhì)，或是通過電傳導(dǎo)。?自此以后的半個世紀(jì)中,神經(jīng)與神經(jīng)間,神經(jīng)與肌肉間沖動的傳遞,究竟是化學(xué)傳遞還是電傳遞,一直是個爭論的問題，到20世紀(jì)初，有人通過蛙心實驗才證實了神經(jīng)遞質(zhì)的存在,后來證明這種物質(zhì)就是乙酰膽堿。本世紀(jì)四十年代,證明了交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)遞質(zhì)是去甲腎上腺素。至此,傳出神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)傳遞學(xué)說才臻完善。２、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)突觸 一個神經(jīng)元的軸突末端與另一個神經(jīng)元的突起或細(xì)胞體（效應(yīng)器）密切接觸進行傳遞活動的地方。間隙突觸的結(jié)構(gòu)前膜后膜遞質(zhì)神經(jīng)末端興奮時釋放的某種特殊化學(xué)物質(zhì)。傳出神經(jīng)的重要遞質(zhì)涉及：乙酰膽堿、去甲腎上腺素。在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為２０－50nm的囊泡,其內(nèi)具有大量的乙酰膽堿，在終極的突觸后膜有許多皺褶,其中聚集著膽堿酯酶,能迅速水解已釋放的乙酰膽堿。在交感神經(jīng)末梢提成許多細(xì)微的神經(jīng)纖維上面有稀疏串珠狀的膨脹部分.膨體。膨體中具有線粒體和囊泡等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，一個膨體內(nèi)囊泡的數(shù)目約在1０00個左右。囊泡內(nèi)具有高濃度的去甲腎上腺素。3、遞質(zhì)的生物合成與貯存乙酰膽堿的生物合成與代謝。⑴合成場合:神經(jīng)末梢軸漿中原料:膽堿、乙酰輔酶A、膽堿乙?；?。⑵貯存囊泡中⑶釋放胞裂外排(神經(jīng)沖動到末梢,Ca++進入后膜)⑷滅活重要被神經(jīng)突觸部位的膽堿酯酶(ＡchE）水解。⑸攝取血液的膽堿被攝取進入神經(jīng)末梢重新合成Ach。去甲腎上腺素的生物合成代謝⑴合成場合：囊泡外,酪氨酸羥化酶多巴多巴胺囊泡內(nèi),多巴胺去甲腎上腺素⑵貯存貯存于囊泡中免遭囊泡外MA0破壞。⑶釋放膽裂外排。⑷攝取75%-９5%的去甲腎上腺素可被再攝取進入囊泡貯存,是終止其生理效應(yīng)的重要方式。⑸滅活在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，囊泡內(nèi)部分經(jīng)MAＯ在突觸間隙部分經(jīng)COMT破壞攝取1突觸前膜將其攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)而使作用消失,是一種積極轉(zhuǎn)運，被攝入的去腎上腺素可進一步被攝取進入囊泡，貯存起來以供下次的釋放。(攝取―貯存型)攝取2非神經(jīng)組織如心臟、平滑肌等也能攝取去甲腎上腺素,此種攝取之后,即被細(xì)胞內(nèi)的COMT和MA0所破壞。(攝取―代謝型)（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體受體的命名常根據(jù)能與之選擇性地相結(jié)合的遞質(zhì)或藥物而定。膽堿受體能選擇性地與Aｃh結(jié)合的受體。Ｍ受體對以毒蕈堿(Muscariｎe)為代表的擬膽堿藥較為敏感，位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器官，興奮時，心肌(Ｍ2）下降，胃腸平滑肌上升(M3），腺體分泌上升(M3），瞳孔縮小，血液擴張。毒蕈堿是從毒蕈中分離出來的生物堿,它沒有治療用途，重要在實驗室作藥理學(xué)的研究工具，該化學(xué)品難以提純,許多世紀(jì)以前就知道食蕈可致中毒。Ｎ受體位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜和骨骼肌細(xì)胞膜的膽堿受體對煙堿（Nicｏtine)比較敏感。交感、副交感神經(jīng)節(jié)N1－神經(jīng)節(jié)興奮興奮腎上腺髓質(zhì)N1-腎上腺素分泌骨骼肌N2-收縮煙堿：煙草葉中提出的生物堿，能與神經(jīng)節(jié)、骨骼肌上的膽堿受體產(chǎn)生作用。有劇毒，急性中毒死亡之快與氰化物相似,故無臨床價值。近來發(fā)現(xiàn) 外周或中樞膽堿能神經(jīng)元實觸前膜上都存在有M和N受體。? ??M受體興奮 克制Ach的釋放前膜上 ???? ? 反饋性調(diào)節(jié)? Ｎ受體興奮 促進Ach的釋放?腎上腺素受體 能選擇性與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體。 α受體 α１皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管——收縮? ?? ?虹膜輻射肌——瞳孔散大???? ? 腺體——汗腺分泌? ? ?? α2興奮時克制遞質(zhì)的釋放? ? 突觸前膜? ? ? 反饋性調(diào)節(jié)? ? β興奮時促進遞質(zhì)的釋放β受體 β1心臟—興奮時傳導(dǎo)，心率加快，收縮? ??? ?β2支氣管平滑肌—松弛β3脂肪細(xì)胞? ? ?? 骨骼肌、冠狀血管—擴張?β２??脂肪分解、糖元分解大多數(shù)器官都接受兩類神經(jīng)的雙重支配,在同一器官上,這兩種神經(jīng)產(chǎn)生的效應(yīng)是互相拮抗的,但在中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)下,又是統(tǒng)一的，協(xié)調(diào)的。但對于受雙重支配的器官來說，必然有一方面是重要的,另一方面是次要的。心臟、血管——腎上腺素能N占優(yōu)勢胃腸平滑肌、膀胱平滑肌——膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢在兩類神經(jīng)同時興奮或克制時,一般表現(xiàn)為優(yōu)勢支配增強或減弱的結(jié)果。但在心率的變化比較復(fù)雜。由于竇房結(jié)以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,而此時腎上腺素髓質(zhì)又分泌大量的腎上腺素作用于心臟，瞬時心率變化要由綜合作用結(jié)果而定。受體按偶聯(lián)和結(jié)構(gòu)的分類 ???Ｇ?-蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素受體 ?? ?? ?? ?通過激活酶系統(tǒng)引起效應(yīng)? ? ????M膽堿受體?配體門控通道型受體-N膽堿受體－通過改變膜對離子通透性引起效應(yīng)。? 近年由于單克隆抗體和DNA重組等技術(shù)的應(yīng)用,許多受體的一級結(jié)構(gòu)得以闡明。傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類腎上腺髓質(zhì)N１? α植 ? 交感N ????β 平滑肌物 ? ?? ???? ? ? 神?中 ?? ? ?M?汗腺、骨骼經(jīng)副交感N肌、血管?N1? ?M心臟、腺體運動神?樞經(jīng)? ?運動NN2骨骼肌P4４? ．???三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)產(chǎn)生的生化過程受體―效應(yīng)偶聯(lián)?指神經(jīng)遞質(zhì)或激動藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列瀑布式的生化過程，通過一級一級地放大，最終導(dǎo)致效應(yīng)的過程。受體與離子通道的偶聯(lián)Aｃｈ-N受體 導(dǎo)致突觸后膜對Na+，K＋通道性(門控通道受體）? ? ? ????? 植物Ｎ節(jié)興奮(N１) ?? ??突觸后膜去極化? ? ??? ??? 骨骼肌興奮(N２）受體與酶的偶聯(lián)NA-β受體??腺苷酸環(huán)化酶(AC）(G-蛋白偶聯(lián)受體) ATPＣAMＰ磷酸二酯酶? ５’-AＭP?? ?? 使細(xì)胞內(nèi)Ca＋+↑CＡMP依賴性蛋白激酶(A-Ｋinase）產(chǎn)生一系列生化過程引起心臟興奮? ? ??平滑肌松馳? ?血管擴張 Ach-M受體? ?鳥苷酸環(huán)化酶（ＧC)?? ??? ????? 磷酸二酯酶? ??? ??ATP?? CGMP ? 5’－GMP????心臟克制平滑肌收縮???CGMP依賴性蛋白激酶 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能多數(shù)器官都接受交感和副交感兩大類傳出神經(jīng)的雙重支配 ? ? ? ?心臟興奮去甲腎上腺(NＡ）的神經(jīng)興奮 皮膚粘膜，內(nèi)臟血管收縮。BP↑

??? ? ?支氣管，胃腸平滑肌克制? ? ?? 瞳孔擴大膽堿能(Ａch）神經(jīng)興奮節(jié)后纖維興奮時基本表現(xiàn)與上述相反。? ? 節(jié)前纖維興奮時神經(jīng)節(jié)興奮 ???? 腎上腺髓質(zhì)分泌↑人體內(nèi)的生理調(diào)節(jié)是在對立統(tǒng)一規(guī)律下進行的,在同一器官上，膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)的作用大多是互相對抗的,但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，它們的功能既是對立的,又是統(tǒng)一的。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用直接作用于受體類似Aｃh樣作用—擬膽堿藥興奮受體（激動藥）產(chǎn)生 ?? ??類似NA樣作用—擬腎上腺素藥藥物＋受體??? ?? 與Ａch相反的作用——抗膽堿藥阻斷受體（拮抗藥)產(chǎn)生 ? ??? ? 與NA相反的作用——抗腎上腺素藥這類藥物品種很多，又較常用,由于膽堿受體分為M和N兩型，腎上腺素受體也有α和β兩型，因此,選擇性地作用于不同型受體的激動藥和阻斷藥也具有相應(yīng)的分類（P48表５－2)影響遞質(zhì)影響遞質(zhì)的生物合成直接影響遞質(zhì)生物合成的藥物較少，且無臨床應(yīng)用價值,僅為藥理學(xué)的工具藥。例如:密膽堿、三乙基膽堿—克制Acｈ的合成。α-甲基酪氨酸—克制NA的合成?？古两鹕∷帯笮喟停簽槎喟桶返暮铣商峁┰峡捎糜谡痤澛楸砸匝a充中樞介質(zhì)多巴胺的局限性。２.影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化AchＥAcｈ膽堿＋乙酸M受體腺體分泌胃腸平滑肌收縮新斯的明3影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存.氨甲酰膽堿促進Ａcｈ釋放—間接擬膽堿(作用）藥影響釋放麻黃堿促進NA釋放間接可以腎上腺素(作用）藥溴芐胺克制NＡ釋放影響攝取、貯存利血平克制囊泡再攝取NA大劑量時破壞囊泡貯存功能影響合成利血平克制DA向囊泡內(nèi)轉(zhuǎn)運使ＮA合成下降六.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類見P1４8表5-2膽堿受體激動藥M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿本品化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,遇水易分解,作用十分廣泛,在體內(nèi)可被AchE迅速破壞，故作為藥理學(xué)研究的工具藥，無臨床實用價值。有些從植物提出的生物堿也具有擬膽堿作用，如毒蕈堿，毛果蕓香堿和檳榔堿等,它們的結(jié)構(gòu)與Ach差別較大，相似之處在于Ａch具有季胺基因。毛果蕓香堿，檳榔堿則具有叔胺基因。藥理作用1、M樣作用縮短心房不應(yīng)期1.M興奮—收縮力心率減慢，減慢傳導(dǎo)，減弱收縮力2.交感N突觸前膜血管舒張（血壓)M直接興奮M受體支氣管、胃腸平滑肌興奮瞳孔括約收縮(縮瞳)（減少眼壓)睫狀肌收縮（晶狀體變厚，導(dǎo)致近視)腺體分泌上升目前認(rèn)為Ach舒張作用是由于AｃhＭ３NO2、N樣作用（EDRF內(nèi)皮依賴性舒張因子)胃腸、膀胱平滑肌收縮所有神經(jīng)節(jié)(N１)興奮腺體分泌上升直接興奮Ｎ受體(過大劑量Aｃh很多使心肌收縮力上升神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入克制）小血管收縮上升興奮N２骨骼肌興奮氨甲酰膽堿CH3CH３ＮCH２ＣHOCＯＮＨ2ＣＨ３CH3本品化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用均與Ach相似,即能直接激動M、N受體，也可以促進膽堿神經(jīng)末梢釋放Ａch而間接發(fā)揮作用?？捎檬中g(shù)后腹脹氣,尿潴留，副作用多,加以阿托品對它的解毒效果差,故目前重要局部滴眼用于治療青光眼,引起縮瞳以減少眼壓。M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿藥理作用特點：直接興奮Ｍ受體，產(chǎn)生M樣作用腺體分泌上升平滑肌興奮心臟克制對眼的作用⑴縮瞳:瞳孔括約肌上M受體興奮,使其收縮,而縮小瞳孔 (瞳孔擴大肌α受體興奮時,瞳孔放大） ⑵減少眼壓:瞳孔縮小虹