糖尿病治療藥物概述

糖尿病治療藥物概述第一頁，共六十八頁，2022年，8月28日糖尿病治療藥物概述第二頁，共六十八頁，2022年，8月28日內(nèi)容糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療2第三頁，共六十八頁，2022年，8月28日二甲雙胍激活A(yù)MPK：改善胰島素抵抗BaileyCJ.NatRevEndocrinol.2012;8(8):449-50.二甲雙胍胰島素信號(hào)的增強(qiáng)作用？胰島素受體MAPK級(jí)聯(lián)能量平衡的直接改變和/或間接改變二甲雙胍的抗癌作用？GLUT-4移位蛋白質(zhì)的合成、生長(zhǎng)和增殖能量?jī)?chǔ)存和消耗基因的轉(zhuǎn)錄

↑

葡萄糖

攝取

糖原合成

脂質(zhì)合成↑↓↑

糖異生↓胰島素GLU/2015/SR02/V1ValiduntilFeb.2016第四頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第五頁，共六十八頁，2022年，8月28日一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥2010版《中國2型糖尿病防治指南》雙胍類作用機(jī)制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低體重不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見）種類二甲雙胍苯乙雙胍第六頁，共六十八頁，2022年，8月28日二甲雙胍的作用機(jī)制糖異生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機(jī)理包括：減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗第七頁，共六十八頁，2022年，8月28日雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)生于老年人、缺氧、心肺/肝/腎功能不全的患者服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第八頁，共六十八頁，2022年，8月28日雙胍類藥物使用注意事項(xiàng)2010版《中國2型糖尿病防治指南》

禁忌癥

-腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過率<60ml·min-1）

-肝功能不全

-嚴(yán)重感染

-缺氧

-接受大手術(shù)的患者作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍第九頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第十頁，共六十八頁，2022年，8月28日磺脲類促泌劑β細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性SRK+作用機(jī)理包括：刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加體內(nèi)胰島素水平第十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日磺脲類藥物的通用名及商品名格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧為控釋片）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬蘇平）第十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.第十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日磺脲類藥物失效

原發(fā)性失效：

約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物

治療時(shí)，血糖不能控制

繼發(fā)性失效：有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失楊文英等.中華內(nèi)分泌代謝雜志2004;20(4):附錄.第十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日作用機(jī)制刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重中國2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲類作用特點(diǎn)第十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日格列奈類瑞格列奈（諾和龍?；孚來迪?）那格列奈（唐力?）第十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日格列奈類作用機(jī)制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關(guān)閉K+-ATP通道起作用不同之處為：與β細(xì)胞結(jié)合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞第十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日格列奈類作用特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南（2010年)作用特點(diǎn)：吸收快、起效快和作用時(shí)間短需在餐前即刻服用低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）作用機(jī)制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加其他作用體重增加第十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第二十頁，共六十八頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖（拜糖蘋?、卡博平?）伏格列波糖（倍欣?）米格列醇第二十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---中國2型糖尿病防治指南2010討論稿

抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖第二十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010討論稿葉任高主編.內(nèi)科學(xué).第6版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2004.804.能降低HbA1C0.5%-0.8%適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖若出現(xiàn)低血糖，必須使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜糾正不增加體重不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：腹部不適、脹氣、腹瀉個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸第二十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的禁忌證朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.2000.200.明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙第二十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第二十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類

羅格列酮（文迪雅?）吡格列酮（艾可拓?、艾汀?）第二十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類的作用機(jī)制潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.高選擇性激活PPARγ增加肌肉對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性第二十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-152007-2010針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)：

潛在的不良缺血性心血管事件結(jié)果：羅格列酮面臨撤市

第二十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日Actos(吡格列酮)事件及EMA建議基于一項(xiàng)在法國做的回顧性研究：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加2011年6月法國宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物德國宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會(huì)繼續(xù)關(guān)注含其藥物安全性第二十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第三十頁，共六十八頁，2022年，8月28日釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性活性GLP-1

和GIP腸促胰島激素DPP-抑制劑第三十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素的治療DPP4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑基于Exendin-4的骨架人GLP-1類似物第三十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日什么是GLP-1?一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)腸促胰素家族成員之一

腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽GIP是另一種腸促胰素LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg第三十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌促進(jìn)飽脹感降低食欲GLP-1調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制第三十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日口服葡萄糖負(fù)荷（50g）

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時(shí)間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時(shí)間(分)腸促胰素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52.健康志愿者(n=8)腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要第三十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日T2DM患者存在GLP-1分泌及作用受損Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–23

Naucketal.Diabetologia1986;29:46–521)GLP-1分泌減少05101520060120180240

********p<0.052型糖尿病vs.健康人群時(shí)間

(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受損血漿

GLP-1

(pM)進(jìn)餐口服葡萄糖負(fù)荷靜脈輸注葡萄糖2)GLP-1效應(yīng)減退血漿胰島素

(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20**********080604020時(shí)間

(分)010260120180時(shí)間

(分)010260120180第三十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日GLP-1受體激動(dòng)劑Liraglutide利拉魯肽（諾和力?）Exenatide艾塞那肽（百泌達(dá)?）第三十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94第三十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日抗體滴度升高的患者的比例

利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍243%8.6%利拉魯肽與人GLP-1高度同源97%

氨基酸序列與人同源

53%

氨基酸序列與人同源Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽第三十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素的治療DPP4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑基于Exendin-4的骨架人GLP-1類似物第四十頁，共六十八頁，2022年，8月28日新型降糖藥物：DPP—IV抑制劑DPP—IV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1無活性產(chǎn)物DPP—IV抑制劑目前常見：–捷諾維?（磷酸西格列?。┄C佳維樂?（維格列汀)–安立澤?（沙格列汀）第四十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日GLP-1受體激動(dòng)劑vsDPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑GLP-1水平藥理水平的GLP-1不受內(nèi)源性分泌的限制生理水平范圍內(nèi)的GLP-1水平升高受內(nèi)源性分泌的限制對(duì)胰島素及胰高糖素的效果-進(jìn)食相關(guān)的胰島素釋放1ˉ胰高糖素釋放1-進(jìn)食相關(guān)的胰島素釋放1ˉ胰高糖素釋放1胃腸道效應(yīng)ˉ食物攝取1ˉ胃排空1沒有明顯的胃腸道效應(yīng)1耐受性一過性胃腸道反應(yīng)1低血糖發(fā)生率低2

低血糖發(fā)生率低1使用方法皮下注射口服1.Kendalletal.EurJInternMed2009;20:S329–322.Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.1):S30–40第四十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日內(nèi)容糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療2第四十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床為紀(jì)念他們?yōu)樘悄虿≈委熥龀龅慕艹鲐暙I(xiàn)將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日第四十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日糖尿病胰島素治療胰島素的分類

胰島素的臨床應(yīng)用第四十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長(zhǎng)效胰島素第四十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日目前市場(chǎng)上的胰島素公司胰島素種類諾和諾德公司人胰島素諾和靈?R、N、30R、50R胰島素類似物諾和銳?、諾和銳?

30諾和平?禮來公司人胰島素優(yōu)泌林?

R、N、70/30胰島素類似物優(yōu)泌樂?、優(yōu)泌樂?25/75、優(yōu)泌樂?50通化東寶人胰島素甘舒霖?R、N、30R賽諾菲-安萬特胰島素類似物來得時(shí)?甘李公司胰島素類似物長(zhǎng)秀霖?、速秀霖?拜爾-安徽生科人胰島素（生物仿制品)重和林R、N、M70/30第四十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日胰島素分類按物種分類動(dòng)物胰島素基因重組人胰島素胰島素類似物按作用時(shí)間分類速效胰島素類似物短效胰島素中效胰島素長(zhǎng)效胰島素（包括長(zhǎng)效胰島素類似物）預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物）第四十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日按作用特點(diǎn)分類速效胰島素類似物如：諾和銳?、優(yōu)泌樂?短效人胰島素如：諾和靈?R、優(yōu)泌林?R長(zhǎng)效胰島素類似物如：諾和平?、來得時(shí)?中效人胰島素如：諾和靈?N、優(yōu)泌林?N預(yù)混胰島素類似物如：諾和銳?30、優(yōu)泌樂?25預(yù)混人胰島素如：諾和靈?30R、諾和靈?50R

優(yōu)泌林?70/30餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素第四十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日胰島素發(fā)展史上的兩次飛躍動(dòng)物胰島素因免疫原性導(dǎo)致胰島素抗體產(chǎn)生，注射局部硬結(jié)，“胰島素過敏反應(yīng)”和胰島素介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)等副作用人胰島素解決免疫原性問題，但需提前給藥，作用高峰延遲，不能完全模擬生理性胰島素分泌胰島素類似物解決模擬生理胰島素分泌模式的問題第五十頁，共六十八頁，2022年，8月28日不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS第五十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日動(dòng)物胰島素的副作用

免疫反應(yīng)胰島素耐藥血糖不穩(wěn)定注射部位皮下脂肪萎縮或增生胰島素過敏反應(yīng)水腫（水鈉潴留）第五十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日人胰島素動(dòng)物胰島素

解決免疫原性問題人胰島素：胰島素治療史上的第一次飛躍第五十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日諾和靈?系列諾和靈?R諾和靈?N諾和靈?30R諾和靈?50R第五十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日人胰島素制劑的不足作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）第五十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日中效人胰島素的缺陷為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖第五十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖第五十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌…但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是…存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑第五十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日人胰島素胰島素類似物

解決模擬生理的問題胰島素類似物：胰島素治療史上的第二次飛躍第五十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日臨床常見胰島素類似物的種類速效胰島素類似物諾和銳?（門冬胰島素）優(yōu)泌樂?（賴脯胰島素）長(zhǎng)效胰島素類似物諾和平?（地特胰島素）來得時(shí)?（甘精胰島素）預(yù)混胰島素類似物諾和銳?30,諾和銳?50優(yōu)泌樂?25/75,優(yōu)泌樂?50/50第六十頁，共六十八頁，2022年，8月28日諾和諾德胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳?）門冬胰島素30（諾和銳?30）地特胰島素（諾和平?）第六十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeu