鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日calciumchannelblocker

——通過干擾Ca2+通道活性，阻滯膜外Ca2+從細(xì)胞外經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物

第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日一、鈣離子的生理意義

參與心博動、血液凝固、神經(jīng)細(xì)胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細(xì)胞運(yùn)動等.第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日鈣通道的類型

鈣通道—是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔

受體操縱(ROC)

高電壓激活Ca2+通道：

L，N，P，Q及R型

電壓依賴(VDC)

低電壓激活Ca2+通道：T型

第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)是由α1、α2、β、γ和δ等5個亞基所組成L型鈣通道的α1單位有三種不同的鈣通道阻滯藥

1.二氫吡啶類：硝苯地平

2.苯烷胺類：維拉帕米

3.硫氮卓類第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日圖1.鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等5個亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日

α1亞單位：是主要的功能單位

α1有4個重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個跨膜α螺旋片段，分別稱為S1、S2、S3、S4、S5、S6

硝苯地平的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅲ域S6及其外側(cè)維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.鈣通道有三種狀態(tài)：

開放態(tài)（O）、失活態(tài)(I)、靜息態(tài)(R)2.鈣通道阻滯藥與開放態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化

3.與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向開放態(tài)轉(zhuǎn)化

第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日[Ca2+]i＝

Ca’.n..p

說明通道開放概率越高，鈣通道阻滯藥與通道結(jié)合力越強(qiáng)

[Ca2+]i代表全細(xì)胞Ca2+內(nèi)流量

n代表細(xì)胞膜的通道數(shù)。P為Ca2+通道的開放概率,Ca’為單一通道的內(nèi)流量第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日鈣拮抗藥分類一）選擇性鈣拮抗劑

1.苯烷胺類：維拉帕米2.二氫吡啶類：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平3.地爾硫卓類：地爾硫卓(Diltiazem)二）非選擇性鈣拮抗劑

1.二苯哌嗪類：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明3.其他哌克昔林第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日鈣拮抗藥的藥理作用阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓1.

對心肌的作用

(1)負(fù)性肌力作用—

抑制興奮收縮偶聯(lián)

(2)負(fù)性頻率

(3)負(fù)性傳導(dǎo)

—傳導(dǎo)↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心動過速第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日(4)保護(hù)心肌缺血、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚負(fù)性肌力、頻率：→心肌耗02↓

血管擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→耗02↓

減少細(xì)胞內(nèi)鈣量（細(xì)胞內(nèi)Ca2+積蓄→鈣超負(fù)荷→引起細(xì)胞壞死）→避免細(xì)胞壞死第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日2.對血管的舒張作用

Ca2+內(nèi)流－細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的輕鏈磷酸化（MLCP）→平滑肌收縮Ca2+內(nèi)流↓→小A舒張擴(kuò)冠脈血管→冠脈流量↑、側(cè)枝循環(huán)↑擴(kuò)腦血管增加腦血流量第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日三種鈣拮抗藥對心血管作用的比較硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力-------冠脈流量+++++++擴(kuò)張冠脈血管++++++心率0，++--心收縮力0，+0，-0，-房室結(jié)傳導(dǎo)0--房室結(jié)ERP0--第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.對其他平滑?。褐夤芷交∷神Y—平喘4.其他：抗AS：減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+、抑制Pt聚集、擴(kuò)血管、抑制血管壁肥厚增殖抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂體前葉等第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日體內(nèi)過程口服均可吸收，首關(guān)消除明顯，蛋白結(jié)合率高，代謝較多

通過CYP3A4代謝維拉帕米是肝CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者排泄減慢，用量應(yīng)酌減。第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用(TherapeuticUses)

１.防治心絞痛(anginapectoris)

變異型心絞痛：有良好效果，為首選勞力型：擴(kuò)冠、心率↓、BP↓、心力↓第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日

2.室上性心律失常：維拉帕米、Diltiazem用于室上性心動過速?減慢4相期自動除極化速率－自律性降低?延長房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)↓→取消折返，可使由折返引發(fā)的室上性心動過速80%以上轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律?房顫—iv.使心室率↓

第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.高血壓硝苯地平：外周阻力↓30-40％維拉帕米、Diltiazem：可用于輕、中度高血壓,使心、腦、腎血流量↑、對老年人療效好！第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日4.心肌梗死減少鈣超負(fù)荷—改善心肌缺血—縮小梗塞范圍鈣超負(fù)荷原因：

1.ATP合成與代謝障礙

2.肌漿網(wǎng)上的鈣泵功能障礙

3.胞膜的鈣泵功能障礙第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日

5.肥厚性心肌病逆轉(zhuǎn)左室肥厚—使左室充盈改善、冠脈儲備↑、左室收縮功能改善、室性心律失常發(fā)生率↓75％以上

6.充血性心力衰竭充血性心力衰竭合并高血壓及(或)心絞痛時用第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日7.動脈粥樣硬化

能減慢動脈粥樣硬化的發(fā)展8.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量↑,可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)一般反應(yīng)頭痛、心悸、便秘等藥物間的相互作用第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日常用鈣拮抗藥

維拉帕米Verapamil（苯烷胺類）藥理作用

負(fù)性頻率負(fù)性肌力P-R間期↑——

負(fù)性傳導(dǎo)4.擴(kuò)張外周血管、冠狀動脈第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日應(yīng)用１.室上性心動過速２.心絞痛耗O2↓、流量↑３.高血壓、肥厚性心肌病不良反應(yīng)

便秘等胃腸道反應(yīng)、房室阻滯、心收縮力↓

禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征

相似藥有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日Diltiazem

（地爾硫卓類）藥理作用１.負(fù)性肌力

2.負(fù)性頻率：較強(qiáng)

3.擴(kuò)張冠脈和側(cè)枝循環(huán)↑、冠脈流量↑

4.擴(kuò)張外周血管

5.改善心肌代謝，保護(hù)線粒體功能第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日應(yīng)用： １.變異型、勞力型心絞痛有效 ２.陣發(fā)性室上性心動過速 ３.抗高血壓、肥厚性心肌病不良反應(yīng):

房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日硝苯地平nifedipine（二氫吡啶類類）

藥理作用

1.擴(kuò)冠脈作用強(qiáng),增加缺血區(qū)血流

2.擴(kuò)外周血管作用強(qiáng)：?。翑U(kuò)張→BP↓

肺血管阻力↓肺楔壓↓→治肺Ａ高壓癥第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.對心臟的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室傳導(dǎo)↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日應(yīng)用

1.抗高血壓

2.肺Ａ高壓癥

3.外周血管痙攣