他汀類藥物的安全性及對策

他汀類藥物的安全性及對策第1頁/共39頁他汀類藥物的安全性及對策

第2頁/共39頁三大藥物防治卒中ASASPRACL研究之后，

他汀成為動脈粥樣硬化性卒中防治的基石Antiplatelet抗血小板藥Statins

他汀Antihypertensive降壓藥Stroke.2007;38:1110-1112所有動脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以他汀為基礎(chǔ)的抗血小板藥、他汀、降壓藥的ASA治療方案第3頁/共39頁他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟第4頁/共39頁他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟第5頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施第6頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施泛指應(yīng)用他汀類藥物后發(fā)生的肌肉組織疾病。有3種表現(xiàn)形式：肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴有肌酸激酶（CK）增高；肌炎：有肌肉癥狀，同時伴有CK輕中度增高；橫紋肌溶解：有肌肉癥狀，同時伴有CK顯著增高，（超過正常值上限（ULNupperlimltsofnormal）的10倍以上），其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿，甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。第7頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施目前可得到的所有他汀類藥物（除了辛伐他汀在最大劑量80mg中肌病的風(fēng)險）肌病不良反應(yīng)似乎沒有顯著差別。在隨機對照試驗中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療（即阿托伐他汀10-20mg，氟伐他汀40-80mg，洛伐他汀20-40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀員10mg和辛伐他汀20-40mg），發(fā)生肌病的風(fēng)險非常低（<0.01%），肌病的發(fā)生率與安慰劑相似。第8頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解

(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%第9頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施1.膽固醇缺乏論2.輔酶Q10缺乏3.介導(dǎo)細胞凋亡4.硒蛋白減少第10頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施1.高齡（尤其大于80歲）患者，女性多見；2.體型瘦小、虛弱者；3.多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全，尤其糖尿病腎?。?.多種藥物合用（貝特類、煙酸、環(huán)孢霉素、紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素）；5.特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動；6.不當(dāng)飲食習(xí)慣（如酗酒）；7.治療劑量相關(guān)；8.特殊人群：如甲減、曾有CK升高史、有肌肉癥狀家族史。第11頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施約25%的患者有全身性肌痛，局部肌痛則主要位于大腿、小腿（或兩者兼有）；肌痛呈間斷性無力、僵硬、痙攣或緊束感，可伴有肌腱或關(guān)節(jié)疼痛；可伴有或不伴有CK增高；出現(xiàn)橫紋肌溶解可有Bun、Cr水平急驟升高。第12頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施1.無癥狀CK增高臨床常見，可在接受他汀藥物治療前檢測CK基礎(chǔ)值；2.若患者在接受他汀治療后出現(xiàn)可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK值并同治療前基礎(chǔ)值相比較，同時尋找可能引起肌肉癥狀的其他原因，如測量促甲狀腺激素水平。3.一旦治療中出現(xiàn)不能耐受的肌肉觸痛、壓痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上(或大于10000IU/L)時，應(yīng)立即停用他汀治療；第13頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施4.當(dāng)患者有肌肉癥狀，伴血漿CK水平不升高或輕中度升高（CK升至3-10倍ULN）時，建議每周監(jiān)測患者血漿CK水平及臨床隨訪，直至排除了藥物作用或癥狀惡化至須立即停藥的狀態(tài)；5.CK升高的無癥狀患者，若他汀治療前、治療中或治療后CK有輕到中度升高（3-10倍ULN），應(yīng)嚴(yán)密觀察，密切監(jiān)測CK變化，他汀治療仍可繼續(xù)；第14頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施6.若無癥狀患者CK高于10倍ULN，盡管NLA（美國國家脂質(zhì)協(xié)會）不以CK值高低或是否發(fā)生橫紋肌溶解為停藥標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該停藥。停藥后隨訪，直至CK恢復(fù)正常，再選用一種他汀，從小劑量開始治療。第15頁/共39頁

肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機制4.危險因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對措施1.改用他汀種類2.減少藥物劑量3.間斷給藥4.聯(lián)用其他藥物5.補充輔酶Q10第16頁/共39頁他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟第17頁/共39頁

肝臟損害1.定義：在應(yīng)用他汀類藥物后連續(xù)2次檢測ALT和AST升高3倍以上；絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高而沒有任何癥狀。2.發(fā)生時間：多發(fā)生于最初用藥的4個月內(nèi)；3.影響因素：

飲酒體重增長服藥前肝功能異常他汀類藥物使用劑量。第18頁/共39頁

肝臟損害4.發(fā)生率：各家報道發(fā)生的幾率約0.5%-2%。最新資料顯示，接受初劑量和中等劑量他汀類藥物治療，肝酶升高超過3倍正常上限發(fā)生率在1%以下，但使用高劑量(80mg/d)時發(fā)生率則達2%一3%。轉(zhuǎn)氨酶的升高多為一過性，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥治療，70%患者的轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。持續(xù)性升高者不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的僅為0.7%。他汀類藥引起肝衰竭非常罕見，未見因肝衰竭而死亡的病例報道。第19頁/共39頁

肝臟損害5.應(yīng)對措施：如果病人以前沒有肝炎等肝臟疾病的病史，同時沒有癥狀，轉(zhuǎn)氨酶的升高幅度在3倍正常高值以下（120U）。這時，不應(yīng)該停用他汀類藥物，正確的做法是密切觀察。如果轉(zhuǎn)氨酶水平一直在120U以下，那么就繼續(xù)服藥，不用管它。第20頁/共39頁

肝臟損害5.應(yīng)對措施：

如果轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，超過三倍正常高值，可以減量或者停藥，因為他汀的肝臟損害是和劑量相關(guān)的，劑量越大，發(fā)生幾率就越大，減量可以減少風(fēng)險。同時服用護肝藥物，待轉(zhuǎn)氨酶正常后，可以考慮換用其他一種他汀藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，此時再次服用這種他汀或者換用其他他汀經(jīng)常不會再次升高。第21頁/共39頁

肝臟損害5.應(yīng)對措施：臨床回顧發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者，之前一般都有活動的肝臟疾病，例如乙型肝炎活動期，或者長期酗酒導(dǎo)致的酒精性肝病等。對于正常人群，使用常規(guī)劑量是非常安全的。同時有研究發(fā)現(xiàn)，他汀對乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高的預(yù)后并沒有影響,只要不是處于活動期，是安全的。第22頁/共39頁他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟第23頁/共39頁

腎臟損害1.一般不將急性腎功能衰竭列入他汀相關(guān)的不良事件。2.他汀類藥物能夠安全地應(yīng)用于慢性腎臟疾病的患者。藥代動力學(xué)的研究表明慢性腎臟疾病患者血液中，他汀類藥物的濃度有可能上升，因此需要考慮調(diào)整劑量。3.他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎小管壞死密切相關(guān)。4.慢性腎臟疾病尤其伴有明顯的蛋白尿時，會引起血脂的異常，后者又可加速腎臟疾病的進展。他汀類藥物可保護腎病患者的腎小球濾過率，減少蛋白尿，可能具有延緩腎功能受損進程的療效。第24頁/共39頁

其他方面第25頁/共39頁1.胃腸道他汀類胃腸道反應(yīng)常表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等。據(jù)報道在接受氟伐他汀用量不超過40mg／d的情況下，最常見的不良反應(yīng)為腹痛。第26頁/共39頁2.周圍神經(jīng)發(fā)生率他汀類藥物使用2年以上的患者，周圍神經(jīng)損害發(fā)病率明顯升高。國外醫(yī)學(xué)家報道了阿伐他汀導(dǎo)致周圍神經(jīng)損害的臨床病例，停藥后周圍神經(jīng)病變明顯好轉(zhuǎn)。丹麥科學(xué)家報道，服用他汀類藥物的人群比一般人發(fā)生周圍神經(jīng)損害的幾率高2.5倍。第27頁/共39頁2.周圍神經(jīng)發(fā)病機制（可能）1.他汀類藥物阻斷膽固醇的合成，影響細胞膜的穩(wěn)定性。2.他汀類藥物亦通過抑制泛醌（輔酶Q）的合成，從而干擾了細胞的能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細胞微管微絲的合成減少，軸漿運輸障礙，進而繼發(fā)軸索變性或神經(jīng)細胞凋亡；3.他汀類藥物誘發(fā)神經(jīng)細胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增高，CPP-3可以促進細胞凋亡。4.對于他汀類藥物引起的急性神經(jīng)病變，其臨床癥狀類似吉蘭-巴雷綜合征，可能是硒蛋白激發(fā)的超敏反應(yīng)引起神經(jīng)近端的脫髓鞘改變，繼發(fā)神經(jīng)遠端的軸索變性。第28頁/共39頁2.周圍神經(jīng)臨床表現(xiàn)

他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為肌無力、肢體的感覺異常、肌萎縮以及肌束震顫。病情嚴(yán)重者可以影響日常生活能力。查體可發(fā)現(xiàn)肌力的降低、痛溫覺、觸覺及深淺反射減退或消失。發(fā)病時間

從使用他汀類藥物開始24h至6年不等。肌電圖

表現(xiàn)為失神經(jīng)支配、纖顫電位和正銳波；神經(jīng)傳導(dǎo)示復(fù)合肌肉動作電位（CMAPs）的減低或消失、可伴有傳導(dǎo)速度的輕度異常。第29頁/共39頁2.周圍神經(jīng)診斷由于他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病缺乏臨床特異性，在診斷時需考慮以下幾點：（1）正在服用他汀類藥物；（2）出現(xiàn)了無力、感覺異常、自主神經(jīng)功能紊亂或類似吉蘭-巴雷綜合征的表現(xiàn)；（3）神經(jīng)電生理檢查符合周圍神經(jīng)病變，主要累及軸索（軸索變性），并可波及脊髓前角或后根神經(jīng)節(jié)；（4）排除糖尿病、結(jié)締組織疾病和酒精及其他藥物中毒等繼發(fā)的周圍神經(jīng)??；（5）停用藥物后可恢復(fù)。第30頁/共39頁3.中樞神經(jīng)頭痛、失眠、視神經(jīng)障礙他汀類藥物可通過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，高度提示了睡眠障礙的癥狀與降脂治療有關(guān)。不同類型他汀類藥物透過血腦屏障的能力不同，對睡眠質(zhì)量影響的程度也不同。據(jù)報道辛伐他汀很大程度上會引起睡眠障礙，以辛伐他汀報道居多。服用他汀類藥物患者偶見視物模糊，但報道極少，且關(guān)于他汀類藥物視神經(jīng)系統(tǒng)毒性尚未有確切證據(jù)。第31頁/共39頁4.腦出血不同人群中曾報道膽固醇水平和出血性腦卒中間相反的相互關(guān)系，有些隊列研究發(fā)現(xiàn)用他汀類治療出血性腦卒中發(fā)生率略微增加。這項研究的析因分析顯示這個風(fēng)險的增加主要觀察到在有出血性腦卒中史老年男性，與基線或LDL-C治療水平及出血性腦卒中的風(fēng)險間無相關(guān)性。最近一項大樣本研究顯示，急性缺血性腦卒中存活的老年患者，沒有證據(jù)證明他汀類藥物選擇性地增加腦出血的危險。其它主要的他汀藥物試驗提示，在無腦血管病患者中降低膽固醇，沒有顯示出血性腦卒中風(fēng)險的增加。第32頁/共39頁4.腦出血建議

以前出血性腦卒中患者中用他汀類藥物前，將謹慎評估風(fēng)險和獲益，給予強化他汀治療前確保血壓充分控制以避免任何出血性腦卒中的風(fēng)險增加。第33頁/共39頁5.腫瘤他汀類藥物是否可能引發(fā)腫瘤的問題，目前看法不一。國外許多大型研究機構(gòu)證實隨著年齡增加，普伐他汀與癌癥發(fā)病危險的相關(guān)性顯著增加。但也有相反的觀點認為，他汀類藥物對多種腫瘤細胞有抑制增殖，誘導(dǎo)分化或凋亡，抑制血管發(fā)生、降低侵襲轉(zhuǎn)移等作用。指出他汀類藥物對多種腫瘤細胞有明顯的抑制作用，可以考慮應(yīng)用于抗腫瘤的治療|。第34頁/共39頁5.腫瘤Lutski等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與總體癌癥風(fēng)險下降尤其造血系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險下降相關(guān)。該隊列研究結(jié)果表明，校正各種混雜因素后，持續(xù)他汀類藥物治療與所有部位和特異部位癌癥風(fēng)險之間呈負相關(guān)。與非持續(xù)使用者比較，持續(xù)使用他汀類藥物時間越長的患者癌癥風(fēng)險越低。此結(jié)果與一些小規(guī)模的研究結(jié)果類似，即使用他汀類藥物者癌癥風(fēng)險更低。具體部位腫瘤分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與自血病和淋巴瘤(大部分為非霍奇金淋巴瘤)的長期風(fēng)險顯著降低相關(guān)。第35頁/共39頁5.腫瘤Dale等篩選了8934篇文獻，最后有27篇文獻符合Meta標(biāo)準(zhǔn)，包含26個研究86936例參加者，有6662例癌