孟德?tīng)栯S機(jī)化在流行病學(xué)中的應(yīng)用

孟德?tīng)栯S機(jī)化在流行病學(xué)中的應(yīng)用第1頁(yè)/共30頁(yè)孟德?tīng)栯S機(jī)化

以及在流行病學(xué)中的應(yīng)用第2頁(yè)/共30頁(yè)一、流行病學(xué)病因研究中的理論問(wèn)題病因問(wèn)題是一切醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)(診斷、治療及預(yù)防)的重要理論基礎(chǔ),因此它在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中始終占有重要地位。流行病學(xué)從群體的角度出發(fā)對(duì)病因問(wèn)題提出了許多獨(dú)到的見(jiàn)解,并對(duì)許多疾病的病因在新的層次上進(jìn)行了闡釋。流行病學(xué)在研究飲食、生活方式或環(huán)境因素與疾病之間的潛在聯(lián)系時(shí)很少能夠得到確定性的結(jié)果。第3頁(yè)/共30頁(yè)病因研究中的理論問(wèn)題群體病因與個(gè)體病因之間的關(guān)系問(wèn)題病因、危險(xiǎn)因素與決定因素之間的關(guān)系問(wèn)題病因的作用模式與疾病預(yù)防的關(guān)系第4頁(yè)/共30頁(yè)第5頁(yè)/共30頁(yè)第6頁(yè)/共30頁(yè)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展小組成員：申振偉蔣正朱茜楊洋李潤(rùn)滋現(xiàn)代信息技術(shù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)第7頁(yè)/共30頁(yè)二、發(fā)展史在孟德?tīng)栆郧?，孩子為什么像父母這樣的遺傳現(xiàn)象沒(méi)有明確的科學(xué)解釋，當(dāng)時(shí)比較流行的融合說(shuō)或者混合說(shuō)孟德?tīng)栕粤⒘Ｗ诱f(shuō)并且預(yù)言，決定父母方性質(zhì)的是某種單位化的粒子狀物質(zhì)。由于當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平的局限孟德?tīng)枦](méi)能完全解釋這里的粒子是什么，我們知道這里的粒子就是遺傳因子?？梢哉f(shuō)孟德?tīng)枮橐院蟮倪z傳因子理論奠定了框架基礎(chǔ)，這一發(fā)現(xiàn)具有歷史性的意義?？上г诿系?tīng)柹?，這一發(fā)現(xiàn)沒(méi)有得到充分的矚目。但是也沒(méi)有完全被埋沒(méi)。1900年荷荷蘭的雨果·德·弗里斯（HugodeVries），德德國(guó)的卡爾·柯靈斯（CarlCorrens）和奧地利的契馬克（ErichvonTschermak）、各自獨(dú)立研究再次發(fā)現(xiàn)了這一定律。經(jīng)過(guò)對(duì)過(guò)去文獻(xiàn)的調(diào)查，最終發(fā)現(xiàn)了孟德?tīng)柕恼撐摹２⑶乙源藢⑦@一定律命名為“孟德?tīng)柖伞?。?頁(yè)/共30頁(yè)圖解第9頁(yè)/共30頁(yè)孟德?tīng)栯S機(jī)化在流行病學(xué)中的發(fā)展應(yīng)用常規(guī)觀察性流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行病因推斷時(shí)，研究結(jié)果常會(huì)受到混雜作用（confounding）的干擾，暴露和結(jié)局的時(shí)間順序也常被混淆（又稱反方向因果關(guān)聯(lián)，reversecausation），使得病因節(jié)食不可信。1986年，Katan首先在其一項(xiàng)遺傳學(xué)研究中描述了這樣的思想：不同基因型決定不同的中間表型，若該表型代表個(gè)體的暴露特征，用基因型和疾病的關(guān)聯(lián)效應(yīng)能夠模擬暴露因素對(duì)疾病的作用，由于等位基因在配子形成時(shí)遵循隨機(jī)分配原則，基因型-疾病的效應(yīng)估計(jì)值不會(huì)被傳統(tǒng)流行病學(xué)研究中的混雜因子和反向因果關(guān)聯(lián)所歪曲。自此，提出了孟德?tīng)栯S機(jī)化的概念。孟德?tīng)栯S機(jī)化是以孟德?tīng)柂?dú)立分配定律為基礎(chǔ)進(jìn)行流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析，論證病因假說(shuō)的一種方法。第10頁(yè)/共30頁(yè)三、理論與方法簡(jiǎn)單因果圖模型—工具變量的簡(jiǎn)單理解（Instrumentvariable）混雜因素往往不可得且隨機(jī)常不能實(shí)現(xiàn)第11頁(yè)/共30頁(yè)工具變量的必備條件1、工具變量與暴露必須具有很強(qiáng)的相關(guān)性；2、工具變量與混雜因素必須獨(dú)立（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法推斷）；3、給定暴露和混雜的情況下工具變量與結(jié)局必須獨(dú)立（即工具變量對(duì)疾病無(wú)直接效應(yīng)有間接效應(yīng)）。第12頁(yè)/共30頁(yè)孟德?tīng)栯S機(jī)化—工具變量的一種特例（基因）1、基本原理2、設(shè)計(jì)框架和資料分析3、孟德?tīng)栯S機(jī)化應(yīng)用的前提條件4、孟德?tīng)栯S機(jī)化的應(yīng)用范圍5、孟德?tīng)栯S機(jī)化的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)第13頁(yè)/共30頁(yè)基本原理

（1）研究證實(shí)，疾病發(fā)生均可追溯到基因水平，即基因型決定決定中間表型差異（②），中間表型可直接作為疾病的暴露因素或間接代表暴露因素。因此研究基因型和疾病的關(guān)聯(lián)（①）可以模擬環(huán)境暴露因素和疾病的關(guān)聯(lián)（3）。（2）研究暴露與疾病的關(guān)聯(lián)會(huì)受到混雜因素的影響，而基因型（孟德?tīng)柗峙涠珊妥杂山M合定律）是隨機(jī)分配的，且出生后是穩(wěn)定的即與疾病的關(guān)聯(lián)不會(huì)受到各種混雜因素的影響。第14頁(yè)/共30頁(yè)設(shè)計(jì)框架和資料分析按照基因型的不同選擇研究對(duì)象并分組，比較組間疾病結(jié)局和中間表型的差異β=cov(I,D)/cov(I,E))①=2*3第15頁(yè)/共30頁(yè)前提條件、應(yīng)用范圍

1、選擇同質(zhì)對(duì)象，符合孟德?tīng)栠z傳定律；2、了解基因—疾病、基因—中間表型的關(guān)系；3、基因型在人群中有一定的變異率，使樣本量不太少；4、盡量排除連鎖不平衡基因多效性等的影響。1、研究行為因素對(duì)健康的影響；2、研究機(jī)體代謝產(chǎn)物和疾病的關(guān)系；3、理解子宮內(nèi)環(huán)境的暴露因素與子代健康的關(guān)系。第16頁(yè)/共30頁(yè)優(yōu)點(diǎn)與不足1、控制混雜因素2、可研究長(zhǎng)期效應(yīng)3、設(shè)計(jì)可與RCT相媲美1、不符合孟德?tīng)栠z傳定律2、多基因遺傳病3、基因型不外顯4、表型的環(huán)境修飾5、遺傳基因的異質(zhì)性加強(qiáng)對(duì)基因功能和代謝通路的認(rèn)識(shí)克服傳統(tǒng)病因?qū)W因果推斷的缺點(diǎn)第17頁(yè)/共30頁(yè)四、例子Associationofplasmauricacidwithischaemicheartdiseaseandbloodpressure:mendelianrandomizationanalysisoftwolargecohorts尿酸，高尿酸血癥缺血性性臟病年齡，性別，吸煙，教育…………..SLC2A9?第18頁(yè)/共30頁(yè)SLC2A9與暴露關(guān)系SLC2A9與尿酸有很強(qiáng)的線性相關(guān)第19頁(yè)/共30頁(yè)SLC2A9與混雜的關(guān)系第20頁(yè)/共30頁(yè)SLC2A9與暴露及結(jié)局的關(guān)系第21頁(yè)/共30頁(yè)隊(duì)列CGPC和CCHS尿酸/高尿酸血癥與缺血性心臟病關(guān)系（觀察性研究）調(diào)整混雜：age,sex,smoking,education,andincome第22頁(yè)/共30頁(yè)結(jié)論：尿酸與缺血性心臟病沒(méi)有因果關(guān)系第23頁(yè)/共30頁(yè)五、軟件實(shí)現(xiàn)rpackageinstrumentalvariablesgoogleAER第24頁(yè)/共30頁(yè)例子（數(shù)據(jù)）Adataframecontaining48observationson7variablesfor2periods.

stateFactorindicatingstate.yearFactorindicatingyear.

cpiConsumerpriceindex.

populationStatepopulation.

packsNumberofpackspercapita.incomeStatepersonalincome(total,nominal).taxAveragestate,federalandaveragelocalexcisetaxesforfiscalyear.priceAveragepriceduringfiscalyear,includingsalestax.

taxsAverageexcisetaxesforfiscalyear,includingsalestax.第25頁(yè)/共30頁(yè)數(shù)據(jù)CigarettesSW$rprice<-with(CigarettesSW,price/cpi)CigarettesSW$rincome<-with(CigarettesSW,income/population/cpi)CigarettesSW$tdiff<-with(CigarettesSW,(taxs-tax)/cpi)c1985<-subset(CigarettesSW,year=="1985")c1995<-subset(CigarettesSW,year=="1995")第26頁(yè)/共30頁(yè)程序##datadata("CigarettesSW")CigarettesSW$rprice<-with(CigarettesSW,price/cpi)CigarettesSW$rincome<-with(CigarettesSW,income/population/cpi)CigarettesSW$tdiff<-with(CigarettesSW,(taxs-tax)/cpi)##modelfm<-ivreg(log(packs)~log(rprice)+log(rincome)|log(rincome)+tdiff+I(tax/cpi),data=CigarettesSW,subset=year=="1995")summary(fm)第27頁(yè)/共30頁(yè)模型所要研究的變量叫內(nèi)生變量,能夠?qū)?nèi)生變量產(chǎn)生影響，但其本身是在模型之外，由其他變量決定的變量（通常視為既定）叫做外生變量。例如在價(jià)格決定的模型中，價(jià)格、需求量、供給量都是內(nèi)生變量，而決定需求的變量如收入、偏好，有或是決定供給的成本等等都是外生變量DetailsRegressorsandinstrumentsforivregaremosteasilyspecifiedinaformulawithtwopartsontheright-handside,e.g.,y~x1+x2|z1+z2+z3,wherex1andx2aretheregressorsandz1,z2,andz3aretheinstruments.Notethatexogenousregressorshavetobeincludedasinstrumentsf