內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺酶抑制劑

內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺酶抑制劑第1頁/共70頁抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展第2頁/共70頁

抗菌藥物是臨床上應(yīng)用最多的一類藥物,它在醫(yī)院藥費總額中占到40%左右。因此能否合理應(yīng)用抗菌藥物關(guān)系重大。近年來有為數(shù)眾多的新抗菌藥不斷投入臨床使用，同時感染性疾病的致病菌種類及其耐藥性也不斷發(fā)生改變，這就迫使臨床醫(yī)生不斷更新知識及觀念。第3頁/共70頁抗菌藥物應(yīng)用（抗菌治療）面臨的挑戰(zhàn)感染性疾病仍然威脅人類健康、感染占全部死因的1/3，細(xì)菌耐藥。美國因耐藥造成醫(yī)療費用增加超過40億美元醫(yī)療經(jīng)費壓力增加臨床用藥混亂第4頁/共70頁國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例

抗菌藥物比例(%)

?-內(nèi)酰胺類50.9

頭孢菌素類31.9

青霉素類19.0

喹諾酮類19.6

氨基糖甙類8.4

大環(huán)內(nèi)酯類4.0

其他17.1

第5頁/共70頁

?-內(nèi)酰胺類抗生素的進(jìn)展大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類抗菌藥物后效應(yīng)與投藥間隔的新觀點細(xì)菌耐藥性基本理論第6頁/共70頁一、?-內(nèi)酰胺類抗生素的進(jìn)展

第7頁/共70頁

（一）、?-內(nèi)酰胺酶與?-內(nèi)酰胺酶抑制劑第8頁/共70頁1、?-內(nèi)酰胺類抗生素的分類第9頁/共70頁青霉素類天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)第10頁/共70頁頭孢菌素類

第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢吡肟)第11頁/共70頁非典型?-內(nèi)酰胺類

?-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)單環(huán)類(氨曲南)頭霉素類(如頭孢美唑)碳青霉烯類(如亞胺培南)頭孢烯類(如氟氧頭孢)第12頁/共70頁

細(xì)菌對?-內(nèi)酰胺類抗生素的

主要耐藥機(jī)制

(1)產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶*(2)青霉素結(jié)合蛋白靶位的改變(3)膜通透性下降及生物膜形成(4)主動外運(yùn)泵出第13頁/共70頁細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生抗生素靶位點改變孔蛋白改變、細(xì)胞壁/膜通透性改變第14頁/共70頁細(xì)菌對?-內(nèi)酰胺類抗生素雖有多種耐藥機(jī)制,但80%左右的耐藥是通過產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶來實現(xiàn)的,現(xiàn)已有超過200種?-內(nèi)酰胺酶被發(fā)現(xiàn)。細(xì)菌產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶的能力也越來越強(qiáng),從普通的青霉素酶、廣譜酶到超廣譜酶(ESBLs),以AmpC酶為代表的染色體介導(dǎo)酶以致金屬酶。其中ESBLs與AmpC酶越來越普遍,引起耐藥的問題也越來越嚴(yán)重。第15頁/共70頁-內(nèi)酰胺酶的分類Ambler分類Bush分類質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)主要底物克拉維酸抑制代表酶A2aP青霉素類+革蘭陽性菌中青霉素酶2bP,C青霉素類、頭孢菌素類+TEM-1,2,SHV-1,ROB-12beP青霉素類+TEM3-90一二三代頭孢菌素SHV2-9單環(huán)β-內(nèi)酰胺類K1,PER-1,2

等2brP青霉素類-TEM30-42,SHV-10,TRC-12cP青霉素類+PSE-1,3,4羧芐西林BRO-1,22eC頭孢菌素類+頭孢菌素誘導(dǎo)酶2fC青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類+Sme-1,NMC-A,Imi-1C1C,P頭孢菌素類-革蘭陰性桿菌中AmpC酶D2dP青霉素類、鄰氯西林±OXA1-15未定4C,P青霉素-洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)青霉素酶B3C,P全部β-內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類-IMP-1,CcrA,L-1BushK,etal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:1211注：P＝質(zhì)粒介導(dǎo)，C＝染色體介導(dǎo)第16頁/共70頁克服產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌耐藥的方法（1）提高?-內(nèi)酰胺類抗生素對?-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,使其不被破壞。比如碳青霉烯類抗生素對?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,一般不被?-內(nèi)酰胺酶水解,只有非常少見的金屬酶才能水解掉碳青霉烯類抗生素。（2）將對?-內(nèi)酰胺酶不夠穩(wěn)定的藥物與不同的?-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑。合劑中的?-內(nèi)酰胺酶抑制劑能保護(hù)與其組合的?-內(nèi)酰胺抗生素，使其不被?-內(nèi)酰胺酶水解，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。第17頁/共70頁?-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑的組合原則

不是任意一種?-內(nèi)酰胺類抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應(yīng)符合以下原則:

配伍后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用.

兩藥的藥代動力學(xué)特征應(yīng)非常相似,比如:達(dá)峰時間、排泄途徑、以及在臟器中的濃度與分布等應(yīng)盡量接近。否則就失去了兩藥伍用制成合劑的價值。第18頁/共70頁臨床常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦第19頁/共70頁

這些酶抑制劑本身也屬于非典型?-內(nèi)酰胺類抗生素，但當(dāng)其單獨使用時只有很弱的殺菌作用，但主要應(yīng)用價值在于保護(hù)與其組合的藥物不被?-內(nèi)酰胺酶水解。第20頁/共70頁臨床常用的?-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑阿莫西林/克拉維酸(安奇、強(qiáng)力阿莫仙）替卡西林/克拉維酸（特美?。┌逼S西林/舒巴坦（安坦、舒氨西林）美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深、先普）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、聯(lián)邦他唑仙）第21頁/共70頁應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出：

不是加了酶抑制劑后就能解決所有與?-內(nèi)酰胺酶有關(guān)的耐藥問題。?-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有一些不能被現(xiàn)有的酶抑制劑所抑制。隨著?-內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)用時間增加，細(xì)菌產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶的能力及所產(chǎn)酶水解抗生素的能力也越來越強(qiáng)。第22頁/共70頁臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶

超廣譜-內(nèi)酰胺酶

(ESBLs)

高產(chǎn)頭孢菌素酶

(AmpC

酶)

碳青霉烯類酶

(金屬酶及

2f

組

-內(nèi)酰胺酶)第23頁/共70頁超廣譜?-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

超廣譜?-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)：由廣譜?-內(nèi)酰胺酶衍生而來,能水解包括第一、二、三、四代頭孢菌素在內(nèi)的大多數(shù)?-內(nèi)酰胺抗生素,多數(shù)能被棒酸抑制。促使ESBLs出現(xiàn)的危險因素:第三代頭孢菌素可誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs。一般第三代頭孢菌素應(yīng)用得越早、越普遍的地區(qū)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的比例越高。我國廣州、深圳等城市細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的現(xiàn)象比較嚴(yán)重,故第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。第24頁/共70頁超廣譜?-內(nèi)酰胺酶(續(xù))大多數(shù)ESBLs是質(zhì)粒介導(dǎo)?？稍卺t(yī)院內(nèi)傳播,造成爆發(fā)流行。有學(xué)者建議,醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過30%,就應(yīng)當(dāng)暫停其使用而策略性更換藥物。那些細(xì)菌易產(chǎn)ESBLs:大腸桿菌,克雷伯桿菌屬等腸桿菌科細(xì)菌易產(chǎn)ESBLs.第25頁/共70頁治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇

碳青霉烯類抗生素;?-內(nèi)酰胺類抗生素/?-內(nèi)酰胺酶抑制劑;頭霉素類抗生素(如頭孢西丁,頭孢美唑);非?-內(nèi)酰胺類抗生素(如氨基甙類,喹諾酮類,但也可能通過其他機(jī)制耐藥)。應(yīng)避免使用第一代、第二代、第三代甚至第四代頭孢菌素及氨曲南。第26頁/共70頁AmpC?-內(nèi)酰胺酶絕大多數(shù)為染色體介導(dǎo)AmpC基因幾乎存在于所有的G-桿菌，在大腸桿菌中表達(dá)很低，不足于引起耐藥。但存在于陰溝腸桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、變形桿菌、摩氏摩根菌、綠膿桿菌等細(xì)菌中的AmpC基因可被?-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)而成百上千倍升高，引起極為棘手的耐藥問題高產(chǎn)AmpC的細(xì)菌對大多數(shù)?-內(nèi)酰胺類抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素及大多數(shù)頭孢菌素均表現(xiàn)為耐藥第27頁/共70頁第四代頭孢菌素及碳青霉烯類抗生素對高產(chǎn)AmpC的細(xì)菌具有較好的抗菌活性現(xiàn)臨床應(yīng)用的酶抑制劑不能抑制AmpC酶有作者認(rèn)為當(dāng)分離出腸桿菌屬細(xì)菌時,應(yīng)慎重使用第三代頭孢菌素來治療,不管其體外試驗結(jié)果怎樣。其理由為即使是對第三代頭孢菌素敏感的細(xì)菌,在治療過程中也會篩選出產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌。第28頁/共70頁產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇

?-內(nèi)酰胺酶抑制劑無效。第四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素對其敏感的非?-內(nèi)酰胺類抗生素(如氨基甙類,喹諾酮類,但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥)第29頁/共70頁陰溝腸桿菌，弗勞第枸櫞酸桿菌，沙雷菌屬，普通變形桿菌

1.三代頭孢菌素 耐藥

2.酶抑制劑β-內(nèi)酰胺復(fù)合藥 耐藥

3.單環(huán)類 耐藥

5.頭霉素類 耐藥

6.四代頭孢菌素 敏感

7.碳青霉烯類 敏感

臨床怎樣推測細(xì)菌可能高產(chǎn)

AmpC

酶？第30頁/共70頁?內(nèi)酰胺酶對?-內(nèi)酰胺類抗生素的作用?內(nèi)酰胺酶有關(guān)細(xì)菌 受作用的?-內(nèi)酰胺類不受作用的?-內(nèi)酰胺類 普通?-內(nèi)酰胺酶(如TEM,SHV,OXA等) 多種GNR大多數(shù)青霉素類,第一代頭孢菌素,第二代頭孢（頭孢孟多)第二、三、四代頭孢菌,單環(huán)類,頭霉素類碳青霉烯類ESBLs大腸桿菌.克雷伯桿菌屬等腸桿菌科細(xì)菌1.同上2.第二、三代頭孢菌素,3.單環(huán)類頭霉素類,碳青霉烯類,?-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑AmpC

陰溝腸桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬等1.同上2.頭霉素類碳青霉烯類,頭孢吡肟(四代頭孢)第31頁/共70頁（二）第四代頭孢菌素與新碳青酶烯類藥物第32頁/共70頁在第三代頭孢菌素的母核C-3位引入C-3季胺取代基，就組成了第四代頭孢在保留第三代頭孢菌素相似的對G-菌強(qiáng)大活性的同時,增強(qiáng)了對G+菌抗菌作用,活性與第一代頭孢相似有較強(qiáng)的抗銅綠假單孢菌作用對染色體介導(dǎo)的?-內(nèi)酰胺酶，特別是AmpC酶有效但目前應(yīng)用的第四代頭孢對產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌無效。此外，也不適應(yīng)用于厭氧菌感染。第四代頭孢菌素第33頁/共70頁碳?xì)涿赶╊惪股爻撩着嗄贤?，還有帕尼培南、美洛培南帕尼培南與伊米培南類似，要加入腎脫氫肽酶抑制劑，抗菌譜也大致相同。美洛培南不需要加入酶抑制劑，與伊米培南相比，其抗革蘭氏陰性細(xì)菌活性稍好，對革蘭氏陽性細(xì)菌活性則相似或稍弱。碳青酶烯類藥物第34頁/共70頁二、新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第35頁/共70頁（三）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（薔薇霉素））rosamycin羅沙霉素薔薇霉素類acetylsiramycin乙酰螺旋霉素spiramycin螺旋霉素螺旋霉素類miocamycin醋酸麥迪霉素midecamycin麥迪霉素麥迪霉素類josamycin交沙霉素交沙霉素類rokitamycin羅他霉素kitasamycin吉他霉素白霉素類16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯azithromycin阿奇霉素(鋒達(dá)齊)氮紅霉素類15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯Dirithromycin地紅霉素flurithromycin氟紅霉素roxithromycin羅紅霉素clarithromycin甲基紅霉素Erythromycin紅霉素紅霉素類14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯外文名代表性藥物分類第36頁/共70頁大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特點大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其抗菌范圍主要在于G+球菌、G-球菌、G+桿菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等。除個別新的品種外，一般對G-桿菌無效。以紅霉素為代表的傳統(tǒng)藥物，因其消化道副作用較大，病人順應(yīng)性差，臨床應(yīng)用受到限制。與紅霉素相比，新大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、氟紅霉素等）抗菌譜沒有明顯擴(kuò)大，但藥代動力學(xué)改善（半衰期延長、組織穿透力進(jìn)一步增加、口服吸收好）及副作用減少是明顯進(jìn)步。第37頁/共70頁大環(huán)內(nèi)酯類藥物組織穿透性極強(qiáng)，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至十幾倍，彌補(bǔ)了血藥濃度不高的缺點；細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。因此可應(yīng)用于支原體、衣原體及軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。第38頁/共70頁某些新大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如阿齊霉素對社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭氏陰性致病菌--流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性.與?-內(nèi)酰胺類相比，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對社區(qū)獲得性肺炎越來越常見的衣原體、支原體也有很好的抗菌活性，故具有一定的優(yōu)越性。第39頁/共70頁大環(huán)內(nèi)酯類的其他應(yīng)用領(lǐng)域近年來，大環(huán)內(nèi)酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、非結(jié)核分支桿菌等條件致病菌引起的感染。已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類對細(xì)菌生物膜有抑制與破壞作用。國內(nèi)外的臨床結(jié)果都表明，大環(huán)內(nèi)酯類對彌漫性泛細(xì)支氣管炎有特殊的治療作用（機(jī)制尚未清楚）。第40頁/共70頁生物膜（Biofilm,BF）組成：由細(xì)菌胞外多糖復(fù)合物（主要為藻酸鹽）或/和纖毛共同作用粘附在生物材料或人體組織表面而形成作用：BF阻滯抗菌藥的滲入 BF內(nèi)細(xì)菌對抗菌藥不敏感 BF上的酶破壞抗菌藥主要致病菌：銅綠假單孢菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等易發(fā)生BF有效抗菌藥：紅霉素、阿奇霉素;

環(huán)丙沙星、麥迪霉素?zé)o效。第41頁/共70頁三、喹諾酮類藥物第42頁/共70頁喹諾酮類藥物的長處如口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織濃度高，對軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體有效。臨床應(yīng)用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氧沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧沙星，其中絕大多數(shù)國內(nèi)已能生產(chǎn)。第43頁/共70頁應(yīng)用喹諾酮類藥物應(yīng)注意的問題

喹諾酮類藥物口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強(qiáng)等許多優(yōu)點，但也有以下不足。1.神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如：頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)重時可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。2.因有潛在的致崎作用及影響幼年兒童的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。3.雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。第44頁/共70頁應(yīng)用喹諾酮類藥物應(yīng)注意的問題（續(xù)）4.一些早期開發(fā)的藥物有較嚴(yán)重的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。5.在我國一些細(xì)菌對喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快。比如大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%左右，在近年來多個大醫(yī)院ICU報告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達(dá)70%以上。因細(xì)菌在喹諾酮類藥物間有交叉耐藥性，近年才開始在臨床應(yīng)用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有21.6%大腸桿菌對其耐藥。第45頁/共70頁喹諾酮的新分類方法

傳統(tǒng)的方法將喹諾酮類分為三代,第一代為現(xiàn)臨床已不應(yīng)用的萘啶酸,第二代為應(yīng)用于尿路和胃腸道感染的吡哌酸,第三代則囊括了所有氟喹諾酮類藥物.

此種分類方法明顯過時,且臨床意義不大,已被新分類方法所替代.第46頁/共70頁第一代第二代第三代第四代代表藥物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星環(huán)丙沙星帕株沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星抗菌譜G-桿菌G-桿菌為主G-桿菌G+球菌G-桿菌G+球菌厭氧菌應(yīng)用范圍尿路感染腸道感染

各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染喹諾酮類藥物的新分類方法第47頁/共70頁新分類的特點將原來的第一、二代合稱為一代，將比較早期開發(fā)的氟喹諾酮類總稱為第二代。第三代則在第二代基礎(chǔ)上又增加了抗革蘭氏陽性球菌的活性。第四代在第三代的基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的活性第48頁/共70頁新喹諾酮類藥物的特點

增強(qiáng)抗G+菌活性及抗厭氧菌活性抗菌譜拓寬，新品種大多對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、分支桿菌等特殊病原體具有抗菌活性。一般說新喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增加，對銅綠假單胞菌的活性可能還不如環(huán)丙沙星。降低副作用，提高安全性第49頁/共70頁四、抗菌藥物后效應(yīng)與投藥間隔的新觀點第50頁/共70頁抗菌藥物后效應(yīng)（PAE)PAE指細(xì)菌停止接觸抗生素后仍處于抑制狀態(tài)，至恢復(fù)生長繁殖所需的時間，此種作用隨著細(xì)菌接觸藥物時間的長短和藥物濃度的增高而增強(qiáng)。根據(jù)抗菌素有無PAE及其殺菌作用是否有濃度依賴性，近年來國外學(xué)者提倡將抗菌藥物分為濃度及時間依賴兩大類。第51頁/共70頁時間依賴抗菌藥物其抗菌效果主要取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量。使24小時內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間至少60%大多數(shù)?-內(nèi)酰胺類屬時間依賴第52頁/共70頁濃度依賴的抗菌藥物抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間，增大每次劑量氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬時間依賴其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯、糖肽類、林可霉素及?-內(nèi)酰胺類的碳青霉烯類介于時間于濃度依賴之間第53頁/共70頁時間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分分類特點代表藥物建議投藥方法時間依賴抗菌藥物殺菌作用非濃度依賴、無PAE或很短青霉素類第一、二、三代頭孢及氨曲南等縮短間隔、盡量延長血藥濃度超過MIC時間濃度依賴抗菌藥物殺菌作用濃度依賴、有較好的PAE氨基糖甙類喹諾酮類提高血藥峰濃度、適當(dāng)延長投藥間隔時間介于濃度、時間依賴之間的藥物殺菌作用非濃度依賴、有一定的PAE碳青酶烯類、第四代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素萬古霉素介于兩者之間第54頁/共70頁抗感染藥物的局限性抗生素與細(xì)菌耐藥性是矛盾的兩個方面，在抗生素沒問世的時代，細(xì)菌感染可自愈或通過其他方法治愈?？股仄贩N愈多，抗菌活性愈強(qiáng)，細(xì)菌耐藥性就愈嚴(yán)重，“道高一尺，魔高一丈”是必然結(jié)果。因前者是人工的，后者是自然產(chǎn)生的，正是由于人工因素擾亂了微生態(tài)，才產(chǎn)生了超級耐藥細(xì)菌，比如以萬古霉素為營養(yǎng)物的超級耐藥腸球菌。又如ESBLs在10年前根本不存在，但有理由相信它們最終會象最先發(fā)現(xiàn)的?-內(nèi)酰胺酶一樣普遍。第55頁/共70頁五、細(xì)菌的耐藥性第56頁/共70頁

隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌常會出現(xiàn)耐藥性，且細(xì)菌耐藥性日趨嚴(yán)重，新抗生素在臨床的有效應(yīng)用壽命越來越短，醫(yī)生在選用抗生素時面臨越來越大的壓力。第57頁/共70頁細(xì)菌耐藥性的分類第58頁/共70頁

天然或突變耐藥性(染色體遺傳基因介導(dǎo)的耐藥性）

細(xì)菌可經(jīng)物理.化學(xué)因素而誘發(fā)突變,突變也可為遺傳基因DNA自發(fā)變化的結(jié)果。由突變產(chǎn)生的耐藥性,一般只對一種或兩種相類似的藥物耐藥,且比較穩(wěn)定,其產(chǎn)生和消失(即回復(fù)突變)與藥物接觸無關(guān)。由突變產(chǎn)生的耐藥菌的生長和細(xì)胞分裂變慢,對其他細(xì)菌的競爭力也變?nèi)?。突變造成的耐藥菌在自然界的耐藥菌中僅居次要地位。第59頁/共70頁

獲得耐藥性或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性

質(zhì)粒是一種染色體外的DNA,耐藥質(zhì)粒廣泛存在與G+和G-細(xì)菌中。因此通過耐藥質(zhì)粒傳遞的耐藥現(xiàn)象最為重要,也最多見。其傳播可在不同屬和種的細(xì)菌中進(jìn)行,甚至從G+菌傳至G-菌,因而擴(kuò)大了耐藥菌傳播的宿主范圍。是造成多重耐藥性的重要原因,并易于傳播,造成醫(yī)院內(nèi)或院外感染流行。第60頁/共70頁

在正常情況下,由染色體介導(dǎo)的耐藥性,其耐藥菌往往有一定缺陷,但質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥菌則與敏感菌一樣,迅速生長繁殖,并可在正常人和體弱者中引起感染。無論質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的耐藥性,一般只發(fā)生于少數(shù)細(xì)菌中,難于與占壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭,故其危害性不大;只有當(dāng)敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺死后,耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢菌,并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。因此,細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用,特別是無指針濫用的后果。第61頁/共70頁細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生抗生素靶位點改變孔蛋白改變、細(xì)胞壁/膜通透性改變第62頁/共70頁耐藥性的主要發(fā)生機(jī)制1.滅活酶或純化酶的產(chǎn)生:細(xì)菌通過耐藥因子可產(chǎn)生破壞抗生素或使之失去抗菌作用的酶,使藥物在作用于菌體前即被破壞或失活。是最常見的耐藥機(jī)理.

?-內(nèi)酰胺酶是最常見的。其他的酶還包括氨基糖甙類純化酶,紅霉素酯化酶等。2.作用靶位的改變:細(xì)菌改變抗生素作用靶位,使其不易為抗生素所作用。第63頁/共70頁3.抗生素的滲透障礙:由于細(xì)菌壁障礙或細(xì)胞膜通透性的改變,抗生素?zé)o法進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)而到達(dá)作用靶位而發(fā)揮抗菌效能。由質(zhì)粒介導(dǎo)的細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變使很多抗生素如:四環(huán)素類、磺胺藥和一些氨基糖甙類抗生素難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),因而細(xì)菌獲得了耐