坎貝爾前列腺癌的內(nèi)分泌治療

關(guān)于坎貝爾前列腺癌的內(nèi)分泌治療第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三一．背景前列腺癌的內(nèi)分泌治療——晚期前列腺癌的一線治療方法；適用于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當(dāng)于TNM分期的T3、N0~1和M1期；Huggins，1947年首次推論剝奪雄激素可以治療前列腺癌；第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二．內(nèi)分泌治療的機(jī)制前列腺癌的發(fā)病機(jī)制至今不完全明確，尤其是細(xì)胞因子，生長因子的作用更是不清楚；86~98％的前列腺癌是為激素依賴性的腫瘤，主要與雄性激素－睪酮的刺激有關(guān)；95%的睪酮由睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生，前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸；

5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。

第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三ADT降低雄激素水平第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三ADT對(duì)雄激素受體的影響雄激素受體不僅與雄激素結(jié)合，還可與其他配體結(jié)合；白細(xì)胞介素-6、蛋白激酶-A可激活雄激素受體；雄激素缺乏時(shí)，這些受體介導(dǎo)的通路激活，導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展。第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三三、雄激素阻斷機(jī)制第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三三．雄激素的阻斷途徑去除雄激素來源：睪丸切除；抗雄激素藥物：

類固醇類：醋酸環(huán)丙孕酮；阻斷雄激素受體，抑制LH；心血管疾病并發(fā)癥；已停用。

非類固醇類：氟他胺；阻斷雄激素受體，阻斷睪酮反饋；LH和睪酮升高，無明顯低性腺功能低下癥狀。還包括比卡魯胺、尼魯米特第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三抑制雄激素合成（腎上腺來源）：抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮；相當(dāng)于腎上腺全切術(shù)；需氫化可的松補(bǔ)充治療；抑制LHRH：LHRH類似物：大量導(dǎo)致垂體前葉受體脫敏，無法受到刺激釋放LH；早期一過性睪酮升高；LHRH拮抗劑：阻斷受體，睪酮立即下降。第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三2．LHRH擬似物（LHRHa）

戈舍瑞林（諾雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用機(jī)制正常生理情況下，LHRH以間隔約90分鐘的脈沖形式從男性的下丘腦釋放，與垂體細(xì)胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH

再刺激睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮（T）。第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三諾雷德是可持續(xù)釋放的LHRHa植入劑，與天然的LHRH作用類似，但其效力比天然的LHRH強(qiáng)100倍。因此，單獨(dú)使用諾雷德注射的早期，大部分的LHRH受體被諾雷德占領(lǐng)，再出現(xiàn)血漿中LH濃度暫時(shí)性增高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過性增高。隨著諾雷德與LHRH受體的持續(xù)作用，垂體表面的LHRH受體消失（受體的下調(diào)作用），從而抑制垂體分泌LH，也抑制了睪丸分泌睪酮。第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三目前常用的LHRHa還有二種亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻劑二種：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制劑，每日滴6次，每次1滴。

第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三不良反應(yīng)開始使用LHRHa時(shí)，LH受到刺激，睪酮在

2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。故開始使用LHRHa前及過程中應(yīng)給予抗雄性激素制劑。潮熱、性欲降低ED。第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三階段小結(jié)第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三四、雄激素阻斷后的反應(yīng)ADT后1個(gè)月內(nèi)PSA水平下降超過80%的前列腺癌患者，其無疾病進(jìn)展期較長；雄激素難治性前列腺癌患者無一例外仍然需要ADT。第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三五、ADT后的常見并發(fā)癥骨質(zhì)疏松癥；潮熱；性功能障礙；認(rèn)知功能減退；男性乳房發(fā)育；貧血。第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三六、聯(lián)合治療聯(lián)合前列腺癌根治術(shù)：

新輔助ADT+前列腺癌根治術(shù)：不能降低生化復(fù)發(fā)率第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三聯(lián)合放射治療ADT聯(lián)合外放射治療可改善總體生存、腫瘤特異性生存和延長無疾病進(jìn)展時(shí)間第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三雄激素全阻斷（MAB-MaximalAndrogenBlockade）在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT），而雙氫睪酮是刺激正常的以及癌性前列腺細(xì)胞生長和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。MAB是指同時(shí)去除睪丸和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢(shì)治療（如：外科去勢(shì)或藥物去勢(shì)）的同時(shí)，給予抗雄激素治療，以達(dá)到理想的前列腺癌治療效果。第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三

警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）的出現(xiàn)

經(jīng)MAB治療后，病人臨床癥狀及各項(xiàng)生化指標(biāo)均可好轉(zhuǎn)，但一段時(shí)間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進(jìn)展，停止MAB后，約40%的病人臨床癥狀及各項(xiàng)生化指標(biāo)又可獲得緩解（1年以上），這種現(xiàn)象即為抗雄性激素撤退綜合征。第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三其原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細(xì)胞得以增殖，此時(shí)的抗雄性激素相反起到刺激腫瘤細(xì)胞生長的作用。因此，一旦MAB治療無法抑制前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)展時(shí)，應(yīng)立即停止抗雄性激素藥物（尤其是氟他米特）。第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三采用間斷性內(nèi)分泌治療（Intermittentandrogendeprivation）使用MAB治療達(dá)到臨床癥狀緩解，PSA、睪酮等降至正常水平以下時(shí)，完全停止內(nèi)分泌治療。嚴(yán)密觀察，若血漿睪酮水平上升，PSA值成倍數(shù)增長，則再次使用MAB治療。第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三階段小結(jié)第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三ADT治療開始的時(shí)機(jī)第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三激素治療前景第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三激素非依賴性前列腺癌的治療什么是雄激素非依賴性細(xì)胞？現(xiàn)有以下幾種解釋：①睪丸切除，只減少了前列腺內(nèi)60%的雄激素，40%來自腎上腺雄激素，癌細(xì)胞在低濃度雄激素環(huán)境下逐漸適應(yīng)這種環(huán)境，變?yōu)閷?duì)雄激素不敏感。②前列腺癌原來就存在對(duì)雄激素不敏感的克隆細(xì)胞。③前列腺基底細(xì)胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2或突變型P53，這些基因均具有抗凋亡的功能。④雄激素受體（AR）發(fā)生突變，突變后受體對(duì)雄激素不敏感。⑤雄激素受體表達(dá)消失。第29頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三一．二線內(nèi)分泌治療

酮康唑（P450依賴抑制劑）糖皮質(zhì)激素磷酸雌二醇氮芥5α-還原酶抑制劑第30頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三二．化學(xué)藥物治療磷酸雌二醇氮芥。阿霉素+酮康唑。阿霉素+乙稀雌酚