藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)專家講座

藥品代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics

藥品代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥動學(xué)，主要研究藥品體內(nèi)過程及體內(nèi)藥品濃度隨時(shí)間改變規(guī)律。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第1頁藥品體內(nèi)過程藥品體內(nèi)過程是指藥品經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體過程。藥品體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)體內(nèi)藥品濃度隨時(shí)間改變動力學(xué)規(guī)律藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第2頁一、藥品轉(zhuǎn)運(yùn)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥品吸收、分布和排泄本質(zhì)上是藥品分子在體內(nèi)跨過各部位生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)（跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)其它轉(zhuǎn)運(yùn)方式。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第3頁被動轉(zhuǎn)運(yùn)1．被動轉(zhuǎn)運(yùn)指藥品自生物膜濃度高一側(cè)向濃度低另一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包含簡單擴(kuò)散(simplediffusion)和濾過(filtration)。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第4頁藥品經(jīng)過細(xì)胞膜方式藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第5頁簡單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜類脂相而經(jīng)過特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥品解離度(pKa)相關(guān)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第6頁酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可經(jīng)過膜；離子型相反藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第7頁問題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何方法加速腦內(nèi)藥品排至外周,并從尿內(nèi)排出？藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第8頁被動轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)為①不需要載體②不消耗能量（ATP）③無飽和現(xiàn)象④不一樣藥品同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競爭性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥品分子在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)到達(dá)動態(tài)平衡。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第9頁藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要影響原因

藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要受到藥品溶解性和解離性等理化特征影響。溶解性是指藥品含有脂溶性和水溶性。藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)必須先融入生物膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，然后到達(dá)膜另一側(cè)?；瘜W(xué)物質(zhì)含有脂與脂相融，水與脂難融特點(diǎn)，所以脂溶性強(qiáng)藥品輕易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而水溶性強(qiáng)藥品難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第10頁主動轉(zhuǎn)運(yùn)2．主動轉(zhuǎn)運(yùn)指藥品不依賴膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠由生物膜濃度低向濃度高一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，形成藥品在特殊部位高濃度聚積，因而又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)。少數(shù)藥品和生命活動關(guān)鍵離子（如Na+、Ca２+、K+）依賴機(jī)體特有載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量ATP進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運(yùn)形成濃度勢能。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第11頁主動轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)①需要載體，載體對藥品有特異性和選擇性；②需要消耗能量；③受載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥品最大能力限制，因而有飽和現(xiàn)象；④同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不一樣藥品時(shí)，有競爭性抑制現(xiàn)象；⑤當(dāng)膜一側(cè)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)完成后轉(zhuǎn)運(yùn)即停頓。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第12頁其它轉(zhuǎn)運(yùn)方式

3．其它轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥品還可經(jīng)過易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)、胞吞(endocytosis)或胞飲(pinocytosis)、膜孔濾過(filtrationthroughpores)、離子對轉(zhuǎn)運(yùn)(ion-pairtransport)等方式轉(zhuǎn)運(yùn)。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第13頁二、藥品體內(nèi)過程

(一)吸收藥品吸收是指藥品由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)過程。除靜脈給藥直接進(jìn)入血液循環(huán)外，其它血管外給藥路徑都需要吸收。慣用給藥路徑吸收快慢次序依次為：氣霧吸入>腹腔注射>舌下含服>直腸給藥>肌肉注射>皮下注射>口服給藥>皮膚貼劑。臨床上起效最快是靜脈注射，慣用于搶救；最簡便、安全和慣用是口服給藥，慣用于門診病人。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第14頁(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥品解離影響小藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第15頁首過消除(Firstpasseliminaiton)

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第16頁(二)分布(distribution)藥品吸收后隨血液循環(huán)抵達(dá)各組織器官中過程稱為分布。脂溶度局部pH和藥品離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第17頁藥品血漿蛋白結(jié)合率與競爭結(jié)合

血漿蛋白結(jié)合率很高藥品在長久用藥時(shí)可能發(fā)生含有臨床意義藥品相互作用。極少數(shù)血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢和安全范圍窄藥品，如華法林和磺胺或阿司匹林相互作用。兩種藥品競爭共同血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)時(shí),可能引發(fā)游離血藥濃度增加,作用和毒性增強(qiáng)。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第18頁體內(nèi)藥品以游離型(free)和結(jié)合型(binding)兩種形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)或儲存，二者間處于動態(tài)平衡。游離型藥品才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及發(fā)揮藥理活性；結(jié)合型藥品是藥品在體內(nèi)儲存形式并暫時(shí)失去藥理活性。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第19頁藥品分布屏障藥品在體內(nèi)分布不均勻性還表現(xiàn)在一些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥品轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊屏障，如血腦屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)等。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第20頁血腦屏障

在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。(由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞組成)高脂溶性藥品可經(jīng)過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對藥品通透性可增加。治療流行性腦膜炎和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)選取脂溶性高藥品；相反把藥品季胺化,可阻止其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),降低藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第21頁胎盤屏障

胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。

藥品經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥品均能進(jìn)入胎兒。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第22頁(三)生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)代謝部位：主要在肝臟其它如胃腸、肺、皮膚、腎藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第23頁P(yáng)haseI藥品結(jié)合藥品無活性活性或藥品親脂親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥品或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第24頁生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性改變

藥品經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變。大多數(shù)藥品代謝產(chǎn)物藥理活性減弱或無活性，稱為滅活(inactivation)少數(shù)藥品經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后能夠被活化(activation)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第25頁肝藥酶

肝藥酶存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)一組能轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物質(zhì)混合功效酶系統(tǒng)，由許多結(jié)構(gòu)和功效類似細(xì)胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozyme，CYP)組成。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第26頁肝藥酶特征①選擇性低，能催化各種藥品轉(zhuǎn)化；②變異性較大，常因遺傳、年紀(jì)、營養(yǎng)和疾病等機(jī)體狀態(tài)影響而存在顯著個體差異；③酶活性易受外界原因影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第27頁影響藥品生物轉(zhuǎn)化原因

1．藥酶誘導(dǎo)2．藥酶抑制3．遺傳多態(tài)性藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第28頁藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競爭代謝路徑而造成藥品代謝酶被抑制。 藥品代謝酶活性可被誘導(dǎo)或抑制

無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第29頁(四)排泄

排泄藥品及其代謝物經(jīng)機(jī)體排泄或分泌器官排出體外過程稱為藥品排泄。這些器官主要是腎臟，其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第30頁1.腎臟排泄

藥品及代謝物經(jīng)腎臟排泄時(shí)先是經(jīng)腎小球?yàn)V過(glomerularfiltration)或／和腎小管主動分泌(activetubulesecretion)進(jìn)入腎小管腔內(nèi)，此時(shí)，非離子化藥品可再透過生物膜由腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorption)。

腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)基底膜對分子量小于0物質(zhì)可自由濾過，所以，除了血細(xì)胞成份、血漿蛋白及其與之結(jié)合藥品等較大分子物質(zhì)之外，絕大多數(shù)游離型藥品和代謝物都可經(jīng)腎小球?yàn)V過。脂溶性高、極性小、非解離型藥品和代謝產(chǎn)物輕易經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血；藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第31頁影響腎臟排泄原因尿液pH值:

藥品解離度→重吸收藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第32頁

由腎小管主動分泌排泄慣用藥品弱酸性藥品有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥品有阿米洛利、嗎啡、5—羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿平等。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第33頁消除速率類型藥品吸收、分布和轉(zhuǎn)化速率都存在一級速率和零級速率兩種類型。但吸收進(jìn)入體內(nèi)藥品在分布到達(dá)動態(tài)平衡之后，轉(zhuǎn)化消除速率決定血藥濃度高低和效應(yīng)。所以，以下主要以消除速率為例說明其規(guī)律及相關(guān)問題。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第34頁1.一級速率單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度按恒定百分比消除。2.零級速率單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度按恒定量消除。

藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第35頁一級動力學(xué)與零級動力學(xué)關(guān)系極少數(shù)藥品(如苯妥英、水楊酸、乙醇等)在用量大時(shí)，超出機(jī)體消除速率消除最大速率（極限），單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度只能按恒定極限量消除，即零級動力學(xué)消除。伴隨血藥濃度降低，零級動力學(xué)消除可轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)消除。藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第36頁血漿藥品濃度消除二分之一所需時(shí)間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

零級消除動力學(xué):t1/2=0.5C0/k一級消除動力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥品濃度血漿藥品濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第37頁t1/2意義①機(jī)體消除藥品能力與消除藥品快慢程度；②一次用藥后經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥品經(jīng)消除僅剩下給藥量3.12%。同理，每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥5個t1/2后體內(nèi)藥品累積量可到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度水平98.4%