分子遺傳學第二章人類染色體與染色體病

（優(yōu)選）分子遺(Yi)傳學第二章人類染色體與染色體病第一頁，共九十六頁。2人(Ren)類生命的開始人類生命的最初是從叫作受精卵的一個細胞開始的。受精卵不斷重復著分裂，分化為臉、手腳、心臟和血管等等，最終分裂至細胞數(shù)達到60兆左右時呈現(xiàn)出人類的樣子。第二頁，共九十六頁。3遺傳信息(Xi)的載體—染色體單單一個細胞怎樣能順利分裂成為人類的樣子呢，而且我們每個人的頭發(fā)顏色以及瞳孔顏色等等都是怎樣遺傳的呢？決定這些的就是遺傳信息。遺傳信息（gene）存在于人類細胞的染色體(chromosome)中。第三頁，共九十六頁。4人類染色體究竟是什(Shi)么呢？承載生物體內(nèi)所有遺傳物質(zhì)的構造稱為染色體(chromosome)，能夠被特定染劑染上顏色。平時細胞核內(nèi)的染色體延長成絲狀，分散于細胞核內(nèi)，染色亦深淺不一，稱為染色質(zhì)(chromatin)。但在細胞分裂的過程中，染色質(zhì)不斷地濃縮卷曲成粗細一致、染色均勻、但長短不一的緊密物體，是為染色體。人類染色體第四頁，共九十六頁。5染色(Se)體的結構與功能

染色體與染色質(zhì)人類細胞在分裂的不同時期,染色體可呈現(xiàn)不同的狀態(tài)。

在細胞分裂間期，染色體都是伸展狀態(tài)，稱為染色質(zhì)（chromatin），它是核內(nèi)能被堿性染料染色的核蛋白物質(zhì)。

當細胞進入有絲分裂，染色質(zhì)纖維盤繞，折疊形成狀態(tài)不同又各具特色的染色體（chromosome）。第五頁，共九十六頁。6染色體的結(Jie)構與功能

常染色質(zhì)

位置：常位于核央。著色：堿性染料著色淺。功能：疏松伸展，螺旋化程度底，能活躍地進行轉(zhuǎn)錄復制。第六頁，共九十六頁。7異(Yi)染色質(zhì)

位置：常位于核邊緣。著色：堿性染料著色深。功能：高度折疊濃縮，螺旋化程度高，不能活躍地進行轉(zhuǎn)錄復制。第七頁，共九十六頁。8常染色質(zhì)(Zhi)和異染色質(zhì)(Zhi)

間期細胞核染色質(zhì)狀態(tài)染色活性常染色質(zhì)松散染色淺具有轉(zhuǎn)錄活性異染色質(zhì)凝縮染色深轉(zhuǎn)錄活性低或不轉(zhuǎn)錄，是遺傳惰性區(qū)，通常含有不表達的基因，復制晚于其它染色質(zhì)區(qū)第八頁，共九十六頁。9

人類染色體的形態(tài)、類型(Xing)和數(shù)目

在人類細胞中，共有46條染色體，它們成對存在，組成23對同源染色體，稱為二倍體（diploid），2n=46。第九頁，共九十六頁。10染色體的結構形態(tài)在有絲分裂(Lie)中期最為清晰染色單體次級縊痕短臂（p）長臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)端粒(異染色質(zhì)區(qū))隨體柄(次級縊痕)著絲粒(初級縊痕)第十頁，共九十六頁。11著絲(Si)粒、短臂和長臂端粒第十一頁，共九十六頁。12人類染色體根據(jù)著絲粒(Li)的位置，可分為三類：中著絲粒染色體（metacentricchromosome）亞中著絲粒染色體（submetacentricchromosome）近端絲粒染色體（acrocentricchromosome）中央著絲粒(M)染色體

亞中著絲粒(SM)染色體近端著絲粒(ST)染色體第十二頁，共九十六頁。13

人類染色體(Ti)的分子結構DNA（脫氧核糖核酸）其主要化學組成蛋白質(zhì)組蛋白—堿性蛋白，帶正電荷（H1、H2A、H2B、H3、H4）非組蛋白—酸性蛋白，帶負電荷少量RNADNA和組蛋白的含量接近1：1，比值相對穩(wěn)定。第十三頁，共九十六頁。14

人類染(Ran)色體的包裝第十四頁，共九十六頁。15第十五頁，共九十六頁。16從(Cong)染色質(zhì)到染色體的四級結構模型第十六頁，共九十六頁。17從DNA到染色體的長(Chang)度壓縮過程第十七頁，共九十六頁。18

人類染色體的(De)識別核型是指將一個體細胞中的全套染色體，根據(jù)其相對恒定的形態(tài)特征，依次分組排列所形成的圖像。正常女性核型正常男性核型第十八頁，共九十六頁。19（一）非(Fei)顯帶染色體核型非顯帶核型：染色體呈均一的顏色，不同染色體的區(qū)別就是相對長度和著絲粒的相對位置，長短和著絲粒位置相似的染色體難以辨別，染色體微小結構的畸變無法探測。

人類染色體的正常核型Denver（丹佛）體制：1960年，在美國Denver召開了第一屆國際細胞遺傳學會議，討論并確定正常人有絲分裂染色體的標準命名體制。第十九頁，共九十六頁。20丹佛體制（Denversystem）根據(jù)染色(Se)體的形態(tài)、大小和著絲粒的位置將染色(Se)體分為七組：

A組：1～3，最大

B組：4、5次大

C組：6～12+X中

D組：13～15中

E組：16～18，小F組：19、20，次小

G組：21、22+Y，最小第二十頁，共九十六頁。21人類染色體編組(Zu)和各組(Zu)染色體的基本特征（Denver體制）第二十一頁，共九十六頁。22非顯(Xian)帶染色體核型第二十二頁，共九十六頁。23第二十三頁，共九十六頁。24（二）染色體顯(Xian)帶技術和帶命名的國際體制1971年，法國巴黎會議確定了國際上通用的四種染色體顯帶技術：喹吖因熒光法(Qbanding)胰酶吉姆薩法(G

banding)逆相吉姆薩法(Rbanding)著絲粒區(qū)異染色質(zhì)法(Cbanding)染色體顯帶：經(jīng)不同的方法處理染色體，經(jīng)染色后使染色體在縱軸上顯示明、暗或著色深、淺相間的橫紋即顯帶（Banding）。帶型（bandingpattern）：這種帶對每一條染色體來說都是獨特的，可以區(qū)分和確認每一條染色體。第二十四頁，共九十六頁。25喹吖因熒(Ying)光法（Qbanding）第二十五頁，共九十六頁。26G-banding：標本經(jīng)胰蛋白酶處理后，應用Giemsa染色，鏡檢、分析，顯示深染和(He)淺染相間的帶紋。優(yōu)點：長期保存、光學顯微鏡下觀察，是目前進行染色體分析的常規(guī)帶型。第二十六頁，共九十六頁。2746,XY46,XXG-banding核型(Xing)分析常規(guī)G-banding使每個單倍體都可以顯示350～550條帶，每條帶大約代表5×106～10×106bp的DNA。第二十七頁，共九十六頁。28逆相吉姆薩法（Rbanding）：標本經(jīng)鹽溶液處理后，應用Giemsa染色，顯帶與G顯帶相反，利于觀(Guan)察染色體末端結構變化。第二十八頁，共九十六頁。29其它顯帶技術：T-顯帶：末端顯帶C-顯帶：著絲粒顯帶NOR：特異顯示近端著絲粒染色(Se)體的核仁組織區(qū)高分辨顯帶：對染色體的分析達到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認那些更為微小的染色體結構改變。顯示550～850條帶，甚至2000條帶以上。第二十九頁，共九十六頁。30T-bandsNOR第三十頁，共九十六頁。31在顯帶染色體標本上，每條染色體都由一系列連續(xù)的帶紋構成，沒有非帶區(qū)。（1）界標（land-mark）界標是每條染色體上穩(wěn)定的、有顯著形態(tài)學特征的部位。包括染色體兩臂的末端、著絲粒和某些明顯的深染帶或(Huo)淺染帶。（2）區(qū)兩個相鄰界標之間的染色體區(qū)域。

（3）帶分布于染色體的整個區(qū)域，明暗相間、深淺交替。（4）亞帶在帶的甚礎上，再分出若干細小的帶紋叫亞帶。高分辨顯帶技術使對染色體的分析達到了亞帶水平。2.顯帶染色體命名的國際體制第三十一頁，共九十六頁。32描述一特定帶時，需(Xu)要寫明四項內(nèi)容：①染色體序號②臂的符號③區(qū)號④該帶的序號這些內(nèi)容按順序書寫，不用間隔，不加標點。如2p23表示第2號染色體，短臂，2區(qū)，3帶。

第三十二頁，共九十六頁。33第三十三頁，共九十六頁。34

人類染色體的(De)多態(tài)性

在對正常人群進行染色體檢查時，?？梢娙旧w的恒定微小變異，包括結構、帶紋寬窄和著色強度的差異，這類變異是按孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯的表型效應，稱為染色體的多態(tài)性（chromosomalpolymorphism）。第三十四頁，共九十六頁。35

染色體(Ti)的多態(tài)性的一般特征

按孟德爾方式遺傳

在染色體上，某些特定區(qū)域容易表現(xiàn)出多態(tài)性，這些區(qū)域往往是含有高度重復DNA序列的結構異染色質(zhì)所在的部位，如著絲粒附近、隨體區(qū)、副縊痕和Y染色體長臂遠段等處。

通常那些不具有明顯表型效應或病理學意義的染色體變異才稱為染色體的多態(tài)性，否則稱為染色體變異。第三十五頁，共九十六頁。36

常見染(Ran)色體多態(tài)性的類型長度、隨體、副縊痕等。

研究染色體多態(tài)性的意義

鑒定所研究的染色體或細胞的來源

染色體的多態(tài)性可作為連鎖標記進行基因定位工作法醫(yī)中可用以親權鑒定第三十六頁，共九十六頁。37第三十七頁，共九十六頁。38第三十八頁，共九十六頁。39第三十九頁，共九十六頁。40

細(Xi)胞分裂中染色體的行為有絲分裂減數(shù)分裂2n2n2n4n4nnnnn第四十頁，共九十六頁。41有絲分裂（mitosis）時，姐妹染色單體之間也可能(Neng)出現(xiàn)染色體片段交叉互換的情況（sisterchromatidexchanges,SCEs），但由于這兩條染色單體是相同的，這種交換通常沒有臨床意義。

染色體的交換與重組第四十一頁，共九十六頁。42減數(shù)分裂（meiosis）時，互換常發(fā)生在第一次分裂時，發(fā)生在交叉的同源染色體之間，然后隨著分裂過程的進展進入(Ru)不同的配子。含有交換片段的染色體稱為重組染色體ecombinant），因來源不同而與原來的染色體有所區(qū)別。第四十二頁，共九十六頁。43

染色體(Ti)的功能染色體具有很重要的生物功能，它是遺傳物質(zhì)的主要載體。在個體發(fā)育有絲分裂過程中，染色體可以保持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。在生殖過程減數(shù)分裂中，染色體可以通過獨立分配和重組有效的混合遺傳物質(zhì)。在細胞間期，染色質(zhì)的結構對基因的表達具有重要的調(diào)控作用。第四十三頁，共九十六頁。44染色體(Ti)畸變ChromosomalVariation一、染色體數(shù)目變異二、染色體結構變異三、人類的染色體疾病染色體畸變主要是指在光學顯微鏡下可以觀察到的染色體數(shù)目或結構的異常。第四十四頁，共九十六頁。45染(Ran)色體數(shù)目變異狄·弗里斯（1901）發(fā)現(xiàn)普通月見草（OenotheraLamarckiana，2n=14）中存在一些組織和器官巨大化的變異型，認為是基因突變產(chǎn)生的新種，并將之命名為巨型月見草（O.gigas）。以后的研究發(fā)現(xiàn)這些類型并不是由于基因突變產(chǎn)生，而是由于染色體數(shù)目變異造成（2n=28）。

細胞內(nèi)整個染色體組或整條染色體數(shù)量上增減稱為染色體數(shù)目異常（chromosomenumericalabnor-mality）。第四十五頁，共九十六頁。46多倍體（euploid)）：增(Zeng)多或減少的數(shù)目是染色體基數(shù)的倍數(shù)，或以染色體組為單位增(Zeng)減的變異方式。一倍體(monoploid,x) 2n=x二倍體(diploid,2x) 2n=2x，n=x三倍體(tripoid,3x) 2n=3x四倍體(tetraploid,4x) 2n=4x，n=2x┆非整倍體（aneuploid)）：增減的染色體不是染色體基數(shù)，或不是以染色體組為單位增減的變異方式。嵌合體（mosaic）：由兩種或多種不同核型的細胞系所組成的個體。染色體數(shù)目變異的分類

第四十六頁，共九十六頁。47多倍體產(chǎn)生的機理：①雙雄(Xiong)受精NNN3N②雙雌受精NNN3N第四十七頁，共九十六頁。48③核內(nèi)復(Fu)制精（卵）原細胞有絲分裂2N2N2N2N生殖細胞4N2N2N第四十八頁，共九十六頁。49非整倍體產(chǎn)(Chan)生的機理：①減數(shù)分裂染色體不分離減數(shù)分裂Ⅰ（同源染色體分離）減數(shù)分裂Ⅱ（姐妹染色單體分離）精子（卵子）精（卵）原細胞生殖細胞形成過程（示減數(shù)分裂）第四十九頁，共九十六頁。50卵原細胞（46,XX）47,XXX45,X減Ⅰ同源染(Ran)色體不分離圖示兩條X染色體卵子精子47,XXX45,X個體第五十頁，共九十六頁。51卵原細胞（46,XX）減Ⅰ同源染色體丟失46,XX46,XX45,X45,X圖(Tu)示兩條X染色體卵子精子個體②減數(shù)分裂染色體丟失第五十一頁，共九十六頁。52嵌合體產(chǎn)生的機理：①受精(Jing)卵卵裂染色體不分離例：第二次卵裂中X染色體不分離47,XXX45,X45,X/46,XX/47,XXX合子（46,XX）（圖示兩條X染色體）第一次有絲分裂第二次有絲分裂后期染色體不分離46,XX46,XX第五十二頁，共九十六頁。53例：第二次卵裂中(Zhong)X染色體丟失46,XX45,X46,XX合子（46,XX）（圖示兩條X染色體）第一次有絲分裂46,XX45,X/46,XXX染色體丟失②受精卵卵裂染色體丟失第五十三頁，共九十六頁。541/1000男性47,XYYXYY綜合征1/1000女性47,XXXX三體1/2500女性45,XTurner綜合征1/1000男性47,XXYKlinefelter綜合征1/300047,XY,+18或47,XX,+1818三體1/70047,XY,+21或47,XX,+2121三體活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率核型染色體異常表(Biao)常見染色體數(shù)目異常第五十四頁，共九十六頁。55

染色體結構異(Yi)常染色體的結構異常是染色體的斷裂和錯誤重接造成的。

染色體的斷裂并非隨機分布，在配子中出現(xiàn)自發(fā)易位的幾率是1‰。實質(zhì)上是染色體上的遺傳物質(zhì)的增減或位置改變。第五十五頁，共九十六頁。56結構變異的形成：斷裂(Lie)—重接使染色體產(chǎn)生斷裂的因素：自然：溫度劇變、營養(yǎng)生理條件異常、遺傳因素等；人為：物理射線與化學藥劑處理等。染色體斷裂的結果：正確重接：重新愈合，恢復原狀；錯誤重接：產(chǎn)生結構變異；保持斷頭：產(chǎn)生結構變異。結構變異的基本類型：缺失、重復、倒位、易位。第五十六頁，共九十六頁。57易位（translocation）是指染色體間片段位置的互換，通常情況下不會造成DNA的增加或丟失，在臨床上也沒有什麼異常表現(xiàn)，稱為平衡易位（balancedtranslocation）。在形成配子的過程中，交換片段的兩條染色體可能會分配到不同的配子中，造成子代細(Xi)胞出現(xiàn)缺失或重復，這樣平衡就被打破，所產(chǎn)生的后代也就會有異常的臨床表現(xiàn)。第五十七頁，共九十六頁。58倒位（inversion）是指兩個斷裂點(Dian)之間染色體片段倒轉(zhuǎn)后反向填補于原來空缺的現(xiàn)象，根據(jù)片段是否跨越著絲粒又分為臂間倒位和臂內(nèi)倒位。通常倒位攜帶者沒有臨床癥狀，但會使下一代出現(xiàn)染色體不平衡的危險度升高。第五十八頁，共九十六頁。59缺失（deletion）常發(fā)生在兩個斷裂點之間，斷點重接后中間部分的DNA丟失。由于光學顯(Xian)微鏡下可見的最小缺失也有約4000kbDNA，涉及很多基因，因此常染色體的缺失常常造成死亡或多發(fā)畸形。第五十九頁，共九十六頁。60等臂染色體第六十頁，共九十六頁。61重復（duplication）所造成的(De)損害通常比缺失輕微。實際上，在分子水平上的(De)微小重復在進化過程中對于推動基因多樣化起到了重要作用。第六十一頁，共九十六頁。62由于內(nèi)部或外界的原因，染色體的數(shù)目或結構發(fā)生畸變，由此所引起的疾病稱為染色體病或染色體異常綜合征（chromosomesyndrome），包括(Kuo)常染色體病、性染色體病、染色體異常攜帶者。1、什么是染色體?。╟hromosomedisease）人類的染色體疾病第六十二頁，共九十六頁。63常染色體?。╝utosomaldisease）：由常染色體數(shù)(Shu)目或結構異常引起的疾病。性染色體?。╯exchromosomedisease）：性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結構異常所引起的疾病。染色體異常的攜帶者：指染色體結構異常，但染色體物質(zhì)的總量基本上仍為二倍體的表型正常的個體。2、分類第六十三頁，共九十六頁。643、染色體病的幾個特(Te)點

通常表現(xiàn)為多發(fā)畸形，生長、智力、生殖器官發(fā)育

遲緩，異常皮紋等；多數(shù)散發(fā)，畸變的染色體來自于雙親生殖細胞；部分結構異常患者的染色體由雙親遺傳而來，雙親

之一為平衡結構重排攜帶者；染色體患者可通過產(chǎn)前診斷確定。第六十四頁，共九十六頁。65眼(Yan)距內(nèi)眥距：A外眥距：B以正常人A/B比值平均值為參考，大于此比值稱為眼距寬，反之則稱為眼距窄。4、染色體病描述術語第六十五頁，共九十六頁。66眼(Yan)裂上斜下斜第六十六頁，共九十六頁。67耳(Er)位高低第六十七頁，共九十六頁。68指(Zhi)紋箕形紋斗形紋弓形紋第六十八頁，共九十六頁。69通貫(Guan)手手掌褶紋第六十九頁，共九十六頁。70∠atd度(Du)數(shù)第七十頁，共九十六頁。71類型近似％非整倍體

45,X20

常染色體單體＜1

常染色體三體（總計）5216三體1618三體321三體522三體5

其它三體23三倍體16四倍體6結構重排4自發(fā)流產(chǎn)胎兒(Er)染色體異常發(fā)生率第七十一頁，共九十六頁。72【1】發(fā)(Fa)病率一、Down’ssyndrome

先天愚型、21三體綜合征發(fā)病率：1/650～1/1000再發(fā)風險：1/100隨著母親年齡的增大而增高第七十二頁，共九十六頁。73特殊面容眼裂小眼距寬兩眼裂外側(Ce)上斜鼻梁低平張口伸舌流涎【2】臨床表現(xiàn)第七十三頁，共九十六頁。74體格發(fā)育遲緩身材矮小骨齡落后坐、立、行均遲

出(Chu)牙遲緩第七十四頁，共九十六頁。75智能低下，IQ低肌張力低，四肢關節(jié)柔軟，易彎曲(Qu)短而寬的手，第五指短而內(nèi)彎、單一褶紋（通貫手）第七十五頁，共九十六頁。76通(Tong)貫手：正常人2%患者50%第七十六頁，共九十六頁。77草鞋足：第1、2趾(Zhi)間距寬第七十七頁，共九十六頁。78atd角>58。正(Zheng)常人<41。第七十八頁，共九十六頁。79多發(fā)畸形：先心、臍疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病(Bing)發(fā)生率高.第七十九頁，共九十六頁。80也稱三體型，單(Dan)純型占95%47,XX(XY),+21游離型【3】遺傳分型第八十頁，共九十六頁。81易(Yi)位型約占：（2.5~5%）常見核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)46,XX(XY),-21,+t(14q21q)第八十一頁，共九十六頁。82

嵌(Qian)合型

約占：2～4%核型：46,XX（XY）/47,XX（XY）,+21臨床表現(xiàn)：差異較大，隨正常細胞所占百分比而異第八十二頁，共九十六頁。8321號染色體上與DS表型(Xing)相關的基因

與智力發(fā)育遲緩相關的基因：DSCAM

、ADNP、DSCR1基因與先天性心臟缺陷有關的基因:COL6A1/2基因、

KCNE-2基因與白血病有關的基因：AML1基因

與肌張力低下有關的基因：MNBH/DYRK1基因第八十三頁，共九十六頁。84【4】診斷、治療及預(Yu)防診斷臨床特征檢查染色體檢查酶檢查血液學檢查

治療并