肝的生物化學(xué)市公開(kāi)課金獎(jiǎng)市賽課一等獎(jiǎng)?wù)n件

第十七章

肝生物化學(xué)BiochemistryinLiver第1頁(yè)第1頁(yè)概述肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功效異質(zhì)性(heterogeneity)＊原因不同部位肝細(xì)胞取得氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)含有差異。I帶

(門管周帶periportalzone)III帶

(小葉中心帶centrolobularzone)II帶

(介于I帶與III帶之間)＊以終末微血管為中軸，將肝小葉中肝細(xì)胞分為三條帶：第2頁(yè)第2頁(yè)ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細(xì)胞分帶示意圖箭頭表示血流方向目錄第3頁(yè)第3頁(yè)第4頁(yè)第4頁(yè)第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第5頁(yè)第5頁(yè)一、肝在糖代謝中作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞能量供應(yīng)。糖異生肝糖原合成與分解糖酵解路徑回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝路徑？第6頁(yè)第6頁(yè)不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)怎樣進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)約葡萄糖第7頁(yè)第7頁(yè)二、肝在脂類代謝中作用回顧：肝內(nèi)進(jìn)行脂類代謝主要有哪些？脂肪酸氧化、脂肪酸合成及酯化、酮體生成、膽固醇合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白降解(LDL)作用：在脂類消化、吸取、合成、分解與運(yùn)送均含有主要作用。第8頁(yè)第8頁(yè)肝在脂類代謝各過(guò)程中作用消化吸取分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸取所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸β氧化、膽固醇降解與排泄、LDL降解運(yùn)送合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT第9頁(yè)第9頁(yè)三、肝在蛋白質(zhì)代謝中代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中作用氨基酸脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。第10頁(yè)第10頁(yè)四、肝在維生素代謝中作用脂溶性維生素吸取維生素儲(chǔ)存是VitA、E、K和B12主要儲(chǔ)存場(chǎng)合維生素運(yùn)送視黃醇結(jié)合蛋白合成，VitD結(jié)合蛋白合成維生素轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶構(gòu)成成份第11頁(yè)第11頁(yè)五、肝在激素代謝中作用激素滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性過(guò)程稱為激素滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化第12頁(yè)第12頁(yè)第二節(jié)

肝生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver第13頁(yè)第13頁(yè)一、生物轉(zhuǎn)化概念＊生物轉(zhuǎn)化定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。＊生物轉(zhuǎn)化對(duì)象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)第14頁(yè)第14頁(yè)＊生物轉(zhuǎn)化意義對(duì)體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為主要是可使這些物質(zhì)溶解度增長(zhǎng)，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化主要場(chǎng)合肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功效?！紊镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用第15頁(yè)第15頁(yè)二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要類型概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)通過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*有些物質(zhì)即使通過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與一些極性更強(qiáng)物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最后排出。第16頁(yè)第16頁(yè)（一）氧化反應(yīng)——最多見(jiàn)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1.微粒體依賴P450加單氧酶系：其中最主要是依賴P450加單氧酶。

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))構(gòu)成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第17頁(yè)第17頁(yè)※基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功效氧化酶。第18頁(yè)第18頁(yè)目錄第19頁(yè)第19頁(yè)產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚第20頁(yè)第20頁(yè)多環(huán)芳烴生物轉(zhuǎn)化過(guò)程目錄第21頁(yè)第21頁(yè)2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：線粒體內(nèi)

催化反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第22頁(yè)第22頁(yè)3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。第23頁(yè)第23頁(yè)（二）還原反應(yīng)＊硝基還原酶類(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類（三）水解反應(yīng)＊各種水解酶類第24頁(yè)第24頁(yè)結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)（四）結(jié)合反應(yīng)第25頁(yè)第25頁(yè)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見(jiàn)結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄第26頁(yè)第26頁(yè)*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第27頁(yè)第27頁(yè)雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第28頁(yè)第28頁(yè)3.酰基化反應(yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄第29頁(yè)第29頁(yè)6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第30頁(yè)第30頁(yè)影響原因：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、克制物等意義：指導(dǎo)用藥三、影響生物轉(zhuǎn)化作用原因第31頁(yè)第31頁(yè)第三節(jié)

膽汁與膽汁酸代謝MetabolismofBileandBileAcids第32頁(yè)第32頁(yè)膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機(jī)成份膽汁酸鹽(含量最高)、各種酶類等一、膽汁第33頁(yè)第33頁(yè)膽汁酸(bileacids)概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸總稱，以鈉鹽或鉀鹽形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。（一）膽汁酸分類按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸代謝第34頁(yè)第34頁(yè)游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第35頁(yè)第35頁(yè)結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOH第36頁(yè)第36頁(yè)

按起源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第37頁(yè)第37頁(yè)7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸目錄第38頁(yè)第38頁(yè)7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸目錄第39頁(yè)第39頁(yè)（二）膽汁酸代謝1.初級(jí)膽汁酸生成﹡部位：肝細(xì)胞胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

第40頁(yè)第40頁(yè)膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶過(guò)程第41頁(yè)第41頁(yè)膽汁酸合成調(diào)整乙酰CoA膽固醇膽汁酸HMGCoA還原酶膽固醇7α-羥化酶--糖皮質(zhì)激素生長(zhǎng)激素甲狀腺素+第42頁(yè)第42頁(yè)2.次級(jí)膽汁酸生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過(guò)程初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌水解脫羥第43頁(yè)第43頁(yè)膽汁酸腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸取經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔過(guò)程。吸取率不小于95%。第44頁(yè)第44頁(yè)膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)過(guò)程目錄第45頁(yè)第45頁(yè)膽汁酸腸肝循環(huán)生理意義將有限膽汁酸重復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸生理需要。膽汁酸：合成0.4-0.6g/d代謝池3-5g/d人體天天有6-12次腸肝循環(huán),從腸道吸取膽汁酸總量可達(dá)12-32克。第46頁(yè)第46頁(yè)（三）膽汁酸功效1.增進(jìn)脂類消化與吸取立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面2.克制膽汁中膽固醇析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇正常比值10︰1第47頁(yè)第47頁(yè)疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸立體構(gòu)型第48頁(yè)第48頁(yè)第四節(jié)

膽色素代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第49頁(yè)第49頁(yè)膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素概念第50頁(yè)第50頁(yè)＊膽紅素(bilirubin)起源體內(nèi)鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。※約80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白分解。一、膽紅素生成與轉(zhuǎn)運(yùn)第51頁(yè)第51頁(yè)＊生成過(guò)程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過(guò)程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦含有毒性作用第52頁(yè)第52頁(yè)膽紅素生成過(guò)程目錄第53頁(yè)第53頁(yè)血紅素加氧酶：膽紅素生成關(guān)鍵酶，可受各種刺激（氧化應(yīng)激、缺血、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、炎癥等）誘導(dǎo)，從而增長(zhǎng)CO、膽綠素及膽紅素產(chǎn)生。CO含有主要生理功效：信號(hào)分子，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，cGMP↑增長(zhǎng)血流量、調(diào)整血壓。膽綠素及膽紅素是強(qiáng)抗氧化劑，可清除超氧化物和過(guò)氧化物自由基。膽紅素可誘導(dǎo)血紅素加氧酶，刺激血紅素加氧酶-膽紅素路徑，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧襲擊抵抗力。產(chǎn)物誘導(dǎo)關(guān)鍵酶又一例子。第54頁(yè)第54頁(yè)膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖目錄第55頁(yè)第55頁(yè)＊膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)意義增長(zhǎng)膽紅素在血漿中溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運(yùn)送形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體第56頁(yè)第56頁(yè)二、膽紅素在肝中轉(zhuǎn)變＊攝取膽紅素能夠自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞＊轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合第57頁(yè)第57頁(yè)＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少許單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素第58頁(yè)第58頁(yè)膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯+UDP膽紅素+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸膽紅素生成第59頁(yè)第59頁(yè)膽紅素葡糖醛酸二酯結(jié)構(gòu)目錄第60頁(yè)第60頁(yè)＊排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。第61頁(yè)第61頁(yè)三、膽紅素在腸道中改變和膽色素腸肝循環(huán)結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過(guò)程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素第62頁(yè)第62頁(yè)膽素原與膽素生成反應(yīng)目錄第63頁(yè)第63頁(yè)＊膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)概念腸道中有少許膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸取，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。第64頁(yè)第64頁(yè)膽素原腸肝循環(huán)過(guò)程目錄第65頁(yè)第65頁(yè)四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。