心外科圍手術(shù)期抗凝與凝血

心外科圍手術(shù)期抗凝與凝血第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容換瓣術(shù)后的抗凝CABG術(shù)后的抗凝問題妊娠期的抗凝治療抗凝期間非心臟手術(shù)的處理第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日

Bleeding Thrombosis

BalanceAnti-coagulationCoagulation第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日凝血因子：血漿和組織中直接參與血凝的物質(zhì)。組織因子穩(wěn)定因子血漿凝血活酶成分血漿凝血活酶前質(zhì)第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日凝血酶原凝血酶穩(wěn)定的纖維蛋白ⅩⅢCa2+

ⅫⅫa膠原HKKPK纖維蛋白原纖維蛋白單體凝血酶原激活物接觸激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+

ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+

ⅨⅩⅦTF

ⅦaCa2+

ⅫaⅩaⅨCa2+傳統(tǒng)通路選擇通路內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血示意圖第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日生理性抗凝物質(zhì)1.絲氨酸蛋白酶抑制物：主要為抗凝血酶；2.蛋白質(zhì)C系統(tǒng)：包括proteinC、proteinS等3.組織因子途徑抑制物（TFPI）：外源性凝血途徑特異性抑制物4.肝素（生理情況下血漿中幾乎不含肝素）第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗凝血酶Ⅲ

抗凝血酶Ⅲ滅活60-70%的凝血酶因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸殘基與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合封閉活性中心使之失活。缺乏肝素時(shí)，ATIII抗凝作用弱；與肝素結(jié)合后，抗凝作用增強(qiáng)2000倍第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日常用抗凝血藥物肝素低分子肝素華法林第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日肝素Heparin增強(qiáng)抗凝血酶III的作用分子量大，不通過胎盤，可用于孕婦第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日肝素副作用出血肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）過敏骨質(zhì)疏松第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日肝素副作用肝素反跳（heparinrebound）魚精蛋白的半衰期較肝素短，肝素-魚精蛋白復(fù)合物可以分離。儲(chǔ)留在組織或內(nèi)皮細(xì)胞中的肝素也可以重新釋放入血。導(dǎo)致血液內(nèi)重新出現(xiàn)肝素?？墒褂眯┝眶~精蛋白拮抗。

第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日肝素缺點(diǎn)只能采用靜脈或皮下注射的方法，長期使用非常不方便長期使用，監(jiān)測不方便（APTT、ACT）第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecularweighthaparins)細(xì)胞滅活少，半衰期較長

對血小板功能影響小，HIT發(fā)生率明顯減低破骨細(xì)胞不易被激活，骨質(zhì)丟失較少，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率降低。不必檢測APTT，可門診使用沒有方便的床旁監(jiān)測手段，一旦過量魚精蛋白只能部分中和其抗凝活性第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日

維生素K拮抗劑-華法林華法林屬香豆素類口服抗凝血藥,抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅹ由于需體內(nèi)已合成的凝血酶原和凝血因子相對耗竭后才能發(fā)揮抗凝血作用,故起效較慢。主要用于心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療。也可用于心臟瓣膜病尤其是合并有慢性房顫者,預(yù)防血栓形成和栓塞后治療，血栓性疾病如肺栓塞和靜脈栓塞等抗凝治療。

國產(chǎn)：2.5mg進(jìn)口：3mg第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

瓣膜外科術(shù)后抗凝治療血液與人造瓣膜表面材料的接觸

瓣膜部位非生理血流動(dòng)力學(xué)凝血反應(yīng)人造瓣膜血栓瓣膜功能障礙

血栓脫落形成血栓第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日應(yīng)用圣猶達(dá)藥物性雙葉瓣的患者如果不進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療,主動(dòng)脈瓣置換者栓塞或血栓形成的發(fā)生率為12%/年,二尖瓣置換者栓塞或血栓形成的發(fā)生率為22%/年SteinPD,AlpertJS,BusseyHI,etal.Antithrombotictherapyinpatientswithmechanicalandbiologicalprostheticheartvalves[J].Chest,2001,119(1Suppl):220s-227s.第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日換瓣術(shù)后抗凝治療方案：單一使用華法林，簡單易行肝素與華法林交叉聯(lián)用華法林與抗血小板藥物聯(lián)用美國對ＭＥＤＬＩＮＥ中的和手工檢索的從1966年至2008年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Ｍｅｔａ分析，認(rèn)為在華法林中加入小劑量的阿司匹林降低了系統(tǒng)性血栓栓塞的發(fā)生率和死亡率，同時(shí)也降低了大出血率1，也有文獻(xiàn)報(bào)道華法林加潘生丁100ｍｇ／ｄ能顯著減少栓塞發(fā)生率，同時(shí)不增加出血率。1.ＤａｖｉｄＭａｓｓｅｌ，ＦＲＣＰＣ，ＳｔｅｐｈｅｎＨ．．ＲｉｓｋｓａｎｄＢｅｎｅｆｉｔｓｏｆＡｄｄｉｎｇＡｎｔｉ－ＰｌａｔｅｌｅｔＴｈｅｒａｐｙｔｏＷａｒｆａｒｉｎＡｍｏｎｇＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＰｒｏｓｔｈｅｔｉｃＨｅａｒｔＶａｌｖｅｓ：ＡＭｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００8，３７：５６９第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗凝強(qiáng)度監(jiān)測

１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性）第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日目前歐美一些機(jī)構(gòu)開始使用定量檢測方法：凝血酶原濃度，血漿凝血酶原片段濃度，華法林血藥濃度…價(jià)格比較昂貴，有其它局限性第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日歐美國家開始應(yīng)用便攜式凝血監(jiān)測儀，自我監(jiān)測INR國外大量研究證明便攜式凝血監(jiān)測儀有較高的準(zhǔn)確性、可靠性及安全性,在提高患者監(jiān)測依從性的同時(shí)可有效降低出血栓塞發(fā)生率由于便攜式凝血監(jiān)測儀及試劑價(jià)格較高,目前國內(nèi)在臨床尚未廣泛應(yīng)用,但隨著這一技術(shù)的日益成熟和成本的降低,自我監(jiān)測有著廣闊的應(yīng)用前景第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日ACC/AHA最新指南推薦機(jī)械瓣AVR和生物瓣機(jī)械瓣MVR和對同時(shí)合并有動(dòng)脈粥樣硬化疾病病史的機(jī)械心臟瓣膜的患者,如果沒有高危出血因素(如胃腸道出血史或年齡>80歲等),建議在長期華法林治療基礎(chǔ)上加用低劑量阿司匹林(50~100mg/d)對盡管INR達(dá)標(biāo)仍發(fā)生體循環(huán)栓塞的機(jī)械心臟瓣膜患者,可在華法林的基礎(chǔ)上加用阿司匹林(50~100mg/d)和(或)上調(diào)華法林劑量以達(dá)到更高的目標(biāo)INR第二十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日與抗凝治療有關(guān)的出血副作用是換瓣術(shù)最常見的危及生命的并發(fā)癥，出血是中國人抗凝治療后最常見、最重要的并發(fā)癥。國外報(bào)道出血率每年1.0%~5.0%,致命大出血率達(dá)每年0.5%~1.1%,國內(nèi)達(dá)到每年3.7%~10.4%

國內(nèi)栓塞發(fā)生率為0.3%~1.48%患者年,低于歐美國家文獻(xiàn)報(bào)道的2.0%~3.8%患者年Hylek，Go，ChangY，etal．SingerDE．EffectoftheintensityoforalanticogulationonstrokeseverityandmortalityinatrialfibrillationNEngJMed，2003，349：10-19徐志云，張寶仁，朱家麟，等．國產(chǎn)側(cè)傾碟瓣二尖瓣替換１０年以上隨訪．中華胸心血管外科雜志，2005，0３：１３５第二十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日根據(jù)東方人特點(diǎn)，國內(nèi)多數(shù)報(bào)道指出，機(jī)械瓣術(shù)后抗凝引起的岀血發(fā)生率明顯高于血栓栓塞的發(fā)生率，因而提出了更低強(qiáng)度的抗凝標(biāo)準(zhǔn)第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日北京阜外醫(yī)院推薦我國機(jī)械瓣術(shù)后的抗凝強(qiáng)度

AVRMVR、DVRINR第二十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日生物瓣置換術(shù)后的抗凝通常華法林術(shù)后3個(gè)月，INR2.0左右但左房擴(kuò)大明顯，左房血栓，既往有血栓栓塞史應(yīng)延長至6個(gè)月術(shù)后如存在房顫，主張終生抗凝，INR控制在1.5左右對于老年，有岀血傾向者，可單用阿司匹林抗凝第二十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日國內(nèi)趙強(qiáng)1等通過對220例生物瓣術(shù)后患者服用華法林和阿司匹林抗凝的療效進(jìn)行比較，得出結(jié)論：生物瓣置換術(shù)后，不用華法林抗凝治療，用抗血小板藥物阿司匹林治療并不增加死亡率和抗凝并發(fā)癥發(fā)生率。1.趙強(qiáng)，等．生物瓣替換術(shù)后華法林和阿司匹林抗凝的療效比較.中華胸心血管外科雜志，2006，04：135-138第二十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日

抗凝劑量的調(diào)整

抗凝不足：如INR低于目標(biāo)值，可酌情增加1/4片，如持續(xù)發(fā)生明顯的不足，應(yīng)考慮患者服用期間有無嘔吐，腹瀉以及患者的依從性，患者飲食以及有無同時(shí)服用其他藥物，必要時(shí)可換用不同的批號的藥個(gè)別患者華法林用藥過高，INR仍低于術(shù)后的最低要求，則可以維持華法林加用阿司匹林或者潘生丁第二十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗凝過度：INR稍高，可降低1/4片，再復(fù)查INR>4.0可停用華法林1天,然后減量INR>5.0可停用華發(fā)林2-3天，然后減量INR>8.0或者有岀血征象者可靜脈注射VitK1或者新鮮冰凍血漿輸入第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日動(dòng)脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動(dòng)脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet2007;349:1269-1276.0246810121416*世界8個(gè)發(fā)達(dá)和發(fā)展中地區(qū)第三十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死臨床無癥狀年齡增長不穩(wěn)定性心絞痛第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內(nèi)膜下基底膠原纖維暴露

血小板黏附、激活、聚集反應(yīng)

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

日益增多的證據(jù)表明，血小板在動(dòng)脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動(dòng)脈血栓）過程中起重要作用第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日

損傷

血小板黏附

激活抗凝血酶磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸

ATPCAMP5’AMPTXA2

凝血酶膠原腎上腺素ADPGPⅡb/Ⅲa激活

血小板聚集血栓形成第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日血小板激活通道血小板GPⅡb/Ⅲa激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動(dòng)脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位，其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗血小板藥物血栓素A2抑制劑阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑潘生丁ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗血小板藥物的作用點(diǎn)

損傷

血小板黏附

激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸雙嘧達(dá)莫（2）

噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMP

氯吡格雷TXA2

凝血酶膠原腎上腺素ADPGPⅡb/Ⅲa激活

GPⅡb/Ⅲa抑制劑（阿昔單抗)（4）血小板聚集血栓形成第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日阿司匹林

(Aspirin)

1.阿司匹林是最常用的抗血小板藥物。

2.口服后吸收迅速，大部分在小腸，小部分在胃吸收。

3.主要不良反應(yīng)是對胃粘膜有刺激作用，有消化道潰瘍者禁用。腸溶型已普及。

4.阿司匹林抵抗：5%-10%的患者服用常規(guī)劑量的阿司匹林，不能起到完全的抗血小板作用，患者仍然發(fā)生血栓栓塞事件或不能產(chǎn)生預(yù)期抑制血小板聚集的作用。用法：阿司匹林：50mg~300mgqd.第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日雙嘧達(dá)莫（Dipyridamoll）潘生丁

抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，抑制血小板聚集冠脈竊血：潘生丁試驗(yàn)

用法：25—100mgTid第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)1.嚴(yán)重的副作用是骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少性紫癜。2.目前已被氯吡格雷（波立維）取代。第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

1.吸收(口服):

快速，不受食物或者抗酸藥物影響2.具有不可逆的血小板抑制作用。3.波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;

4.胃腸道反應(yīng)明顯低于阿司匹林用法:75mgqd第四十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗藥

1.阻斷了血小板聚集的最后通路，抗血小板作用強(qiáng)，起效快，不良反應(yīng)少。2.是目前抗血小板藥物研究的新靶點(diǎn)。3.具有代表性的是阿昔單抗，為靜脈制劑，使用相對不方便，口服藥物正在研制中。第四十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)是治療缺血性心臟病最為切實(shí)可行的一種治療方法大隱靜脈移植物仍然占所有移植物的70%以上高達(dá)15%的靜脈移植物在術(shù)后一年內(nèi)發(fā)生閉塞。術(shù)后一年到六年的移植物磨損率是每年1%到2%，六年到十年上升到4%，十年以后堵塞率達(dá)到50%進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化則被認(rèn)為是CABG一年后旁路血管阻塞的主要因素。血小板在這個(gè)過程中，起著非常重要的作用。第四十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日ACC/AHACABG治療指南手術(shù)前停用阿司匹林和氯吡格雷5-7天，改用低分子肝素皮下注射，術(shù)前12小時(shí)停用低分子肝素手術(shù)后盡早抗血小板治療（拔除氣管插管后），臨床上一般在拔除心包縱隔引流管之后CPB術(shù)后可單獨(dú)使用阿司匹林抗凝，Off-pump術(shù)后建議采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗凝阿司匹林建議終生服用，氯吡格雷服用半年至一年。第四十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日研究顯示CABG后患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（100mg/d）和氯吡格雷（75mg/d），風(fēng)險(xiǎn)/獲益比降低，術(shù)后引流量及心包填塞發(fā)生率均無明顯增加，圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率明顯下降1在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個(gè)抗血小板藥物

(如氯吡格雷或一種

GPIIb/IIIa

拮抗劑)帶來額外的更多獲益21.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.第四十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日國內(nèi)趙康麗等將352例CABG患者分兩組，低分子肝素加阿司匹林組，于術(shù)后4-6小時(shí)皮下注射低分子肝素（速碧林）0.4ml，每日2次，療程3-4天，同時(shí)，術(shù)后第1天始口服阿司匹林（益洛平）0.1，每日1次；阿司匹林組，術(shù)后第1天始口服阿司匹林（益洛平）0.1，每日1次。結(jié)論：應(yīng)用低分子肝素不增加術(shù)后出血，CABG術(shù)后低分子肝素聯(lián)合阿司匹林抗凝與單用阿司匹林比較，可減少圍術(shù)期心肌梗死。趙康麗，劉迎龍等.冠狀動(dòng)脈旁路移植圍手術(shù)期抗凝研究.中華胸心血管外科雜志,2005年2月第21卷第1期第四十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日由于CABG高齡者越來越多，同時(shí)合并腦卒中、腎功能不全或慢性阻塞性肺氣腫（支氣管哮喘）及嚴(yán)重消化道疾病者也增多，體外循環(huán)可能加重心、腦、肺和腎等器管的損傷，選擇非停跳CABG呈上升趨勢。但研究表明：在術(shù)后早期靜脈橋通暢率明顯低于動(dòng)脈橋；1年期結(jié)果表明，非停跳CABG靜脈橋通暢率低于體外循環(huán)CABG.因此，非停跳CABG圍術(shù)期抗凝策略應(yīng)比體外循環(huán)組更積極。第四十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日妊娠期間的抗凝治療妊娠可對母體產(chǎn)生兩種危險(xiǎn)：

1.心臟負(fù)荷過重

2.母體血液高凝狀態(tài)第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日妊娠與換瓣抗凝劑對孕婦及胎兒副作用，首選生物瓣1；年輕及妊娠可能加速生物瓣的衰敗過程，患者需要再次手術(shù)，甚至妊娠期急診手術(shù)，所以，越來越多醫(yī)師選擇機(jī)械瓣2；瓣膜選擇需要：權(quán)衡利弊、因人而異妊娠最佳時(shí)機(jī)以換瓣術(shù)后2～3年為宜。1，EdmundsLHJr.AnnThoracSurg,1987,44:430-4452，SbarouniE.BrHeartJ，1994,71:196-201第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日機(jī)械瓣置換術(shù)后孕婦抗凝方案

1.華法林方案：全妊娠期均用華法林頭3月用致畸作用，并可能導(dǎo)致胎兒出血，該方案不安全！第五十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日機(jī)械瓣置換術(shù)后孕婦抗凝方案

2.肝素方案：妊娠期停用華法林，用肝素抗凝每日靜脈注射肝素，嚴(yán)密監(jiān)測ACT、APTT，極不方便；孕婦大出血發(fā)生率達(dá)16%，最終僅67%娩出健康兒；棄用！

第五十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日機(jī)械瓣置換術(shù)后孕婦抗凝方案

華法林與肝素交替方案：妊娠早期（3月前）應(yīng)用肝素后改為華法令分娩前1-2周后改用肝素，產(chǎn)前2-4h停藥分娩后24小時(shí)開始華法令多數(shù)作者推薦，關(guān)鍵是使用華法林，PT水平與妊娠前相似。

第五十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日妊娠期間抗凝存在爭議：華法林服用方便，但可通過胎盤，引起胎兒眼、鼻畸形、視神經(jīng)萎縮、小頭、點(diǎn)彩樣軟骨骨化，稱華法令綜合征。肝素分子量大，不通過胎盤，對胎兒無不良影響，但缺乏有效的監(jiān)測手段，無論是劑量還是間隔時(shí)間均沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很難個(gè)體化用藥，不能保證達(dá)到持續(xù)有效的抗凝水平；有報(bào)道全程肝素抗凝瓣膜血栓栓塞發(fā)生率達(dá)8.64%，而全身血栓發(fā)生率達(dá)12.35%。且使用不方便。第五十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日Vitale等認(rèn)為華法林劑量>5mg/d組vs<=5mg/d組，胎兒的總并發(fā)癥增加4倍Nicola等報(bào)告<=5mg/d組vs>5mg/d組，其健康胎兒的比例為懸殊的84.8（28/33)vs12.0%(3/25)

華法林劑量與妊娠不良結(jié)局相關(guān)性孕早期,華法林劑量>5mg/d抗凝對妊娠結(jié)局的影響較大,小劑量華法林則相對安全第五十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日國內(nèi)李躍華通過對78例，喻杰峰等通