心力衰竭藥物治療的現(xiàn)狀

關(guān)于心力衰竭藥物治療的現(xiàn)狀1第1頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2主要內(nèi)容一、藥物治療心衰對(duì)策的變化二、傳統(tǒng)藥物治療心衰的應(yīng)用現(xiàn)狀（一）洋地黃（四）鈣拮抗劑（二）利尿劑(五)血管擴(kuò)張劑（三）ACEI(六)其他三、藥物治療心衰應(yīng)用的新觀點(diǎn)（一）β-阻滯劑的應(yīng)用（二）醛固酮拮抗劑的應(yīng)用（三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用（四）胺碘酮的應(yīng)用四、將來(lái)治療心衰的發(fā)展第2頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3一、心衰藥物治療對(duì)策的變化第一階段（1948-1968）：洋地黃和利尿劑強(qiáng)心甙增強(qiáng)心肌收縮力；減慢心房纖顫時(shí)的房室傳導(dǎo)。利尿劑降低前負(fù)荷第二階段（1968-1978）：血管擴(kuò)張藥

α受體阻滯劑降低前、后負(fù)荷硝酸鹽類藥物降低前負(fù)荷動(dòng)脈擴(kuò)張藥降低后負(fù)荷鈣通道阻斷劑降低后負(fù)荷第3頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4第三階段（1978-1988）：正性肌力刺激

β腎上腺能興奮劑增加心肌收縮力和松弛鈣敏感性藥物增加心肌收縮力磷酸二酯酶抑制劑增強(qiáng)心肌收縮力和松弛第四階段（1988-）：保護(hù)衰竭心臟轉(zhuǎn)換酶抑制劑降低前負(fù)荷和后負(fù)荷減低正性肌力刺激

β阻斷劑減低正性肌力作用第五階段（？）：糾正心肌異常？？改變異常基因產(chǎn)物合成一、心衰藥物治療對(duì)策的變化第4頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀（一）洋地黃洋地黃的應(yīng)用發(fā)展可分為三個(gè)不同的認(rèn)識(shí)階段：

1.飽和療法階段：

2.維持療法階段：

3.洋地黃對(duì)死亡率影響的認(rèn)識(shí)：

DIG研究第5頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四6二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀DIG研究:NEnglJMed1997TheDigitalisInvestigationGroupStudy(DIG)。本研究共觀察6800例心衰病人（EF≤45），服用Digoxin，隨訪28～58個(gè)月，1997年結(jié)束，結(jié)果如下：

1.治療心衰的老藥有了臨床試驗(yàn)，得到了客觀的結(jié)論，目前仍是治療急慢性心衰的基礎(chǔ)療法之一。第6頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四7二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀2.地戈辛主要用于HF+Af的患者，HF+竇律者也可應(yīng)用。對(duì)HF患者死亡率的影響是中性的。3.可降低HF患者的惡化率。4.對(duì)心肌收縮力正常者，應(yīng)用洋地黃也是安全的。5.洋地黃毒性低。6.不增加室性心律失常的發(fā)生率。第7頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四8目前洋地黃應(yīng)用現(xiàn)狀1、洋地黃已被證實(shí)可解除癥狀，任何時(shí)間需要解除心力衰竭癥狀的左室收縮功能障礙，均可應(yīng)用。單純無(wú)癥狀1級(jí)心功能者無(wú)指征。

2、宜在ACEI/β-B基礎(chǔ)上加用。

3、心力衰竭合并快速房顫時(shí)，應(yīng)給地高辛+β-B，前者控制靜息時(shí)心率，后者控制運(yùn)動(dòng)時(shí)心率。第8頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四94、已用地高辛而未用ACEI或β-B控制癥狀前，不宜撤去地高辛。

5、大多數(shù)心力衰竭者可耐受地高辛，長(zhǎng)期應(yīng)用是否中毒尚無(wú)證據(jù)。濫測(cè)地高辛濃度指導(dǎo)劑量缺乏實(shí)用性證據(jù)，并且濃度與效果無(wú)關(guān)。

6、劑量：起始和維持劑量為0?25㎎/d，更高劑量很少應(yīng)用，極快房顫心室率可短期加用。老年或腎功降低者，劑量減半或隔日半片。目前洋地黃應(yīng)用現(xiàn)狀第9頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四10二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀（二）利尿劑在心衰的不同階段，有不同程度的水、鈉潴留，所以應(yīng)用利尿劑可減輕水腫，改善心功能，尤其高血壓+心衰患者，利尿劑更是首選。第10頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四11二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀應(yīng)用利尿劑的現(xiàn)狀：

1.可改善心衰者的癥狀，所有有癥狀的心衰，即使無(wú)水腫，也應(yīng)使用利尿劑。

2.利尿劑應(yīng)與穩(wěn)定心力衰竭病情的藥物合用：利尿劑+ACEIACEI+地高辛利尿劑+β-B利尿劑+ACEI+β-B3.利尿劑對(duì)心衰患者死亡率的影響不明顯。

4.僅適用于水、鈉潴留的心衰患者，一旦水、鈉潴留消除即應(yīng)停用，不必長(zhǎng)期應(yīng)用。第11頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四12二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀5.保鉀利尿劑+排鉀利尿劑并用：螺內(nèi)酯+HCT（或速尿）氨苯蝶定+HCT（或速尿）

6、利尿劑療效不佳時(shí)，應(yīng)該：

1）兩種利尿劑合用

2）改用靜脈制劑

3）短期加增加腎血流量的藥物：多巴胺或多巴酚酊胺

4）停用非甾體類抗炎類藥物第12頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四137、副作用：

1）電介質(zhì)丟失

2）利尿劑可刺激神經(jīng)體液因素（RAS、交感神經(jīng)）活性，有可能促使心衰惡化。

3）低血壓

4）發(fā)生或加重氮質(zhì)血癥

5）可使心鈉素水平降低，致外周血管收縮。第13頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四14二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀（三）ACEI

心衰時(shí)，腎血流量↓，→腎素、血管緊張素水平↑，RAAS被激活→致水、鈉潴留，→加重水腫、外周血管阻力↑→心衰加重。第14頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四15二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀應(yīng)用ACEI的現(xiàn)狀：

1.所有心衰（收縮性與舒張性）均應(yīng)使用ACEI，尤其收縮性心力衰竭。即使無(wú)癥狀的左心室收縮性心衰，EF﹤45%，也應(yīng)給予ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受。2．ACEI一般用于慢性心力衰竭，不能用于搶救急性心力衰竭。3.ACEI應(yīng)是無(wú)限期終生用藥。第15頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四164.ACEI與其它藥物的合用：

1）ACEI+利尿劑：用ACEI之前，應(yīng)首先使用利尿劑，排除體內(nèi)潴留的水、鈉，這可增強(qiáng)對(duì)ACEI的敏感性。如無(wú)液體潴溜也可單獨(dú)應(yīng)用。一般不必補(bǔ)充鉀鹽。

2）ACEI+β-B3）ACEI+地高辛

4）ACEI+β-B+地高辛第16頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四17二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀5、應(yīng)用ACEI，可降低心衰患者的死亡率。6、ACEI的用量：臨床試驗(yàn)中推薦的ACEI劑量較大，宜從小劑量開(kāi)始，逐漸增至最大耐受量或靶劑量，一旦達(dá)到最大耐受量后，即可長(zhǎng)期維持應(yīng)用。ACEI的耐受性約90%，而不應(yīng)按癥狀的改善來(lái)調(diào)整劑量。起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。起始治療后1-2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀，以后定期復(fù)查。第17頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四18

7、ACEI禁忌癥或須慎用的情況絕對(duì)禁用的情況：對(duì)ACEI曾有致命性副作用的患者，如曾有血管神經(jīng)性水腫、無(wú)尿性腎衰竭或妊娠婦女，絕對(duì)禁用ACEI。慎用的情況：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；血肌酐水平顯著升高（﹥3㎎/dl）；高血鉀癥（﹥5.5mmol/L）；低血壓（收縮壓﹤80㎜Hg）。低血壓患者需先經(jīng)其它處理，待血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。第18頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四19

8、ACEI的副作用與AⅡ抑制有關(guān)的副作用：⑴低血壓：很常見(jiàn)，常見(jiàn)于用藥頭數(shù)天或加量時(shí)。通常無(wú)癥狀，但如出現(xiàn)腎功能惡化，視覺(jué)模糊或昏厥時(shí)就應(yīng)注意。心衰患者伴RAS高度激活者易于出現(xiàn)低血壓，臨床上可從顯著的低鈉血癥（﹤130mmol/L）來(lái)確定這類病人。當(dāng)出現(xiàn)低血壓時(shí)，首先停用其他的擴(kuò)血管劑。如病人無(wú)明顯液體潴留，可將利尿劑減量或增加食鹽攝入。

第19頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四20⑵腎功能惡化：腎灌注顯著減少腎小球?yàn)V過(guò)高度依賴AⅡ的出球小動(dòng)脈收縮作用的病人；如NYHAⅣ級(jí)或低鈉血癥患者；最易發(fā)生腎功能惡化。重度心衰者應(yīng)用ACEI后約15-30%出現(xiàn)肌酐顯著升高（﹥0.5㎎/dl

）;而輕、中度心衰患者的發(fā)生率約5-15%。減少利尿劑的用量通常可使腎功能改善。

⑶鉀潴留：心衰患者應(yīng)用ACEI時(shí)可產(chǎn)生高鉀血癥，嚴(yán)重時(shí)可引起心臟傳導(dǎo)障礙。高鉀血癥一般見(jiàn)于腎功能惡化的患者或同時(shí)口服鉀鹽或保鉀利尿劑者，特別是有糖尿病的患者。第20頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四21與激肽積聚有關(guān)的副作用：⑴咳嗽：ACEI引起的咳嗽約為5-15%；亞洲人的發(fā)生率可能更高，這也是ACEI停藥的最常見(jiàn)的原因。一般在用藥后頭數(shù)月內(nèi)發(fā)生，停藥后1-2周消失。再次用藥則數(shù)日內(nèi)即復(fù)發(fā)。如咳嗽持續(xù)且困擾病人，則只能停用ACEI，可代之以AⅡ受體拮抗劑。⑵血管神經(jīng)性水腫：約﹤1%患者應(yīng)用ACEI后發(fā)生血管神經(jīng)性水腫。但由于可能是致命的，因此如臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫后，病人應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ACEI。第21頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四22

總之，ACEI目前已確定是治療慢性收縮性心力衰竭的基石。所謂標(biāo)準(zhǔn)治療就是ACEI單用或加用利尿劑；NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)患者加用β-B。地高辛可合用亦可不用。目前已有的證據(jù)表明，ACEI治療慢性收縮性心力衰竭是一類藥物的效應(yīng)，各種ACEI對(duì)心衰患者的癥狀、臨床狀況、死亡率或疾病進(jìn)展均無(wú)差別。各種ACEI藥理學(xué)的差別如組織選擇性、ACE結(jié)合部位、短或長(zhǎng)效等，對(duì)臨床影響不大。因此在臨床實(shí)踐中，各種ACEI均可應(yīng)用。第22頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四23臨床試驗(yàn)：1.SOLVD：StudyOfLeftVentricularDysfunction

病人：2569例慢性心衰者藥物：Enalapril2.5～5.0mg/d

隨訪：22～55個(gè)月結(jié)論：Enalapril+傳統(tǒng)藥物能降低病死率及住院率。第23頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四24臨床試驗(yàn)：2.V-HeFTII:VasodilatorHeartFailureTrialII

病人：804例慢性心衰者藥物：Enalapril10mg/d

隨訪：0.5～5.7年結(jié)論：改善生活質(zhì)量，對(duì)心衰有益。第24頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四25二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀（四）鈣拮抗劑從理論上講，Ca++拮抗劑可用于慢性心衰的治療（因可擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，又能抗心肌缺血）。從臨床試驗(yàn)結(jié)果看，并不支持心衰病人應(yīng)用Ca++拮抗劑。第25頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四26二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀1.對(duì)收縮性心衰未證實(shí)有益，甚或有害，故不主張應(yīng)用。2.長(zhǎng)效鈣拮抗劑對(duì)心衰的作用，有待進(jìn)一步研究。PRAISE試驗(yàn)為中性的。3.對(duì)舒張性心衰可應(yīng)用。4．心力衰竭合并下列情況者：（1）勞累性心絞痛：鈣拮抗劑可作為輔助用藥；（2）高血壓：當(dāng)利尿劑、ACEI無(wú)效時(shí)，鈣拮抗劑可選用。5．早期心肌梗塞合并心力衰竭。第26頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四27臨床試驗(yàn)：PRAISE試驗(yàn)：ProspectiveRandomizedAmlodipineSurvivalEvaluationtrial.

病人：1153例嚴(yán)重心衰者藥物：Amlodipine5～10mg/d

隨訪：6-33個(gè)月。結(jié)果：中性的，對(duì)死亡無(wú)影響。第27頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四28臨床試驗(yàn)：

PRAISE-II:

試驗(yàn)正在進(jìn)行中，仍應(yīng)用Amlodipine，觀察該藥對(duì)非缺血性心臟病心衰者死亡率的影響。第28頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四29二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀（五）血管擴(kuò)張劑1、對(duì)CHF是有益的。因可降低心臟前后負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。2、在洋地黃、利尿劑的基礎(chǔ)上應(yīng)用。3、下列血管擴(kuò)張劑用于CHF已被淘汰，因降壓明顯，反射性致心動(dòng)過(guò)速。哌唑嗪、肼苯達(dá)嗪、酚妥拉明。4、下列血管擴(kuò)張劑仍用于CHF。硝普鈉、硝酸脂類、某些α-阻斷劑（如壓寧定）。第29頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四30二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀（六）其他治療心衰的藥物1、PDE抑制劑：為正性肌力藥物，使心輸出量↑。代表藥物：氨力儂、米力儂。（1）PROMISE研究：長(zhǎng)期口服米力儂可使CHF的死亡率↑28%。故對(duì)該類藥物持否定態(tài)度。（2）只用于頑固性心衰的短期治療。第30頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四31二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀2、兒茶酚胺類藥物：為正性肌力藥物。代表藥物：多巴胺、多巴酚丁胺。（1）可使心肌耗氧量↑、心率失?！⑿乃夯?。（2）多巴酚丁胺：已很少在心衰中應(yīng)用。（3）多巴胺：只小劑量在嚴(yán)重心衰+低血壓時(shí)應(yīng)用。第31頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四32二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀3、生長(zhǎng)激素14IU/W

該藥使蛋白合成↑→使特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病者左室厚度顯著↑→使心室容積↓→使心室機(jī)械效率↑→改善心功能、改善癥狀、改善生活質(zhì)量。目前應(yīng)用病例少，經(jīng)驗(yàn)少。第32頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四33二、治療心衰傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀4、外科療法（1）心肌動(dòng)力成形術(shù)：游離背闊肌包被心臟+

起搏器刺激。可暫使心搏量↑。（2）左室縮容術(shù)：切除部分心肌、縮小心腔，改善心功能。用于心室腔高度擴(kuò)大的心衰患者。（3）同種心臟移植術(shù)：應(yīng)用病例較少。（4）人工心臟：正處于研究階段。第33頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四34三、藥物治療心衰的現(xiàn)代觀念

目前抗心衰治療主要集中在：抑制交感神經(jīng)活性、阻斷血管緊張素的作用及拮抗醛固酮等。因此，藥物治療心衰的新觀點(diǎn)主要包括四個(gè)方面：（一）β-受體阻滯劑的應(yīng)用（二）醛固酮拮抗劑的應(yīng)用（三）ATII受體拮抗劑的應(yīng)用（四）胺碘酮的應(yīng)用第34頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四35（一）β-受體阻滯劑的應(yīng)用：

臨床研究表明：溶栓劑應(yīng)用，可改善EF值2～4%；

ACEI的應(yīng)用，可改善EF值5～8%；

β-阻滯劑的應(yīng)用，可改善EF值8%以上主要見(jiàn)于擴(kuò)張型心肌病心衰患者。第35頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四361、β-阻滯劑治療心衰的機(jī)理

心衰時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的變化：心衰時(shí)均有心肌受損情況，為適應(yīng)這種情況，自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生如下功能的變化:即交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)。（1）通過(guò)壓力感受器等的作用，使正常的迷走神經(jīng)優(yōu)勢(shì)減弱，從而交感神經(jīng)興奮性升高。（2）心衰時(shí)RAAS被激活，這即使醛固酮分泌增加，也使交感神經(jīng)興奮性升高。第36頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四371、β-阻滯劑治療心衰的機(jī)理

心衰時(shí)交感神經(jīng)興奮性升高的后果：交感神經(jīng)興奮性高，分泌去甲腎上腺素及腎素增加，其作用有兩個(gè)方面的結(jié)果。（i）近期效應(yīng)：可獲有益的效果。因交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，使去甲腎上腺素水平上升，從而使心肌收縮及心排血量增加，可減輕肺瘀血，減輕呼吸困難。第37頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四381、β-阻滯劑治療心衰的機(jī)理

（ii）長(zhǎng)期效應(yīng)：可出現(xiàn)不良后果。因?yàn)椋孩偃ゼ啄I上腺素（NE）分泌增加→心臟后負(fù)荷↑→心肌肥厚與擴(kuò)張；②NE↑→刺激心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、促使氧化→心肌細(xì)胞凋亡③NE↑→心肌需O2量↑（因心率↑、心縮力↑）→肥厚的心肌缺O(jiān)2及能量供應(yīng)更缺乏→心肌細(xì)胞死亡;第38頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四391、β-阻滯劑治療心衰的機(jī)理

④NE↑→刺激纖維細(xì)胞增生→心肌纖維化；⑤促發(fā)血管壁肥厚；⑥促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展；⑦促血小板聚集；⑧促發(fā)心肌梗塞。（3）另外，交感神經(jīng)興奮性↑，易致心律失常，可促發(fā)猝死。第39頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四40小結(jié)：1.心衰時(shí)由于交感神經(jīng)興奮性↑，給予正性肌力藥物，雖可改善癥狀，但可增加死亡率。2.心衰時(shí)給予血管擴(kuò)張劑，雖可改善癥狀，但對(duì)存活無(wú)益或很少有益。3.心衰時(shí)給予ACEI雖可延緩心肌的第40頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四41小結(jié)：

病理性生長(zhǎng)過(guò)程，也能改善癥狀及提高生存率，但服用ACEI后血漿中NE水平呈進(jìn)行性↑趨勢(shì)。可見(jiàn)，要想除去心衰時(shí)有害的神經(jīng)體液因素（RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)、血管加壓素、細(xì)胞因子、內(nèi)皮素），就應(yīng)該使用β-阻滯劑。第41頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四422、β-阻滯劑的分類：（1）第一代特點(diǎn)：非心臟選擇性β-阻滯劑，使β1、β2受體均活。無(wú)附加作用（指阻斷β受體以外的作用）。不宜用于心衰的治療。代表藥物：無(wú)內(nèi)在擬交感活性藥：普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、索他洛爾。有內(nèi)在擬交感活性藥：吲哚洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾。第42頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四432、β-阻滯劑的分類（2）第二代特點(diǎn)：心臟選擇性β1-阻滯劑。多無(wú)附加作用。可試用于心衰的治療。代表藥物：無(wú)內(nèi)在擬交感活性藥：阿替洛爾、美多洛爾、艾司洛爾（有弱內(nèi)在擬交感活性）。有內(nèi)在擬交感活性藥：醋丁洛爾。第43頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四442、β-阻滯劑的分類（3）第三代特點(diǎn)：

●心臟非選擇性β-阻滯劑：主要阻斷β1受體，一定程度地阻斷β2受體，有的還阻斷α受體。

●有附加作用。

●用于心衰的治療。

●均無(wú)或僅有弱內(nèi)在擬交感活性作用。

第44頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四452、β-阻滯劑的分類代表藥物：卡維洛爾：阻斷β1-受體+兼阻斷β2受體兼阻斷α1

受體。擴(kuò)張血管、抗氧化、抗自由基、Ca+2拮抗劑、抑制SMC增殖。拉貝洛爾：阻斷β-受體+兼阻斷α1受體。布興洛爾：阻斷β-受體+兼阻斷β2受體。抗心律失常。比索洛爾：阻斷阻斷β1受體+兼阻斷β2受體?？剐穆墒С５?5頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四463、β-阻滯劑在心衰治療中的應(yīng)用（1）病因方面：主要用于擴(kuò)張型心肌病心衰,其次為缺血性心肌病心衰、高血壓性心臟病心衰。對(duì)于慢性瓣膜性心臟病心衰或先天性心臟病心衰的資料尚無(wú)報(bào)道。（2）心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再應(yīng)用β-阻滯劑，即在充分保護(hù)藥物第46頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四473、β-阻滯劑在心衰治療中的應(yīng)用

（ACEI、利尿劑、洋地黃）治療基礎(chǔ)上，加用β-阻滯劑。（3）治療開(kāi)始必須從小劑量開(kāi)始。（4）遞增劑量時(shí)速度應(yīng)逐漸減慢：開(kāi)始時(shí)可一周遞增一次劑量，以后隨劑量的增大或遇有不利因素時(shí)，可隔四周遞增一次劑量。（5）嚴(yán)密觀察心衰者癥狀、體征的變化，必要時(shí)可暫緩遞增劑量或減量β-阻滯劑。第47頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四483、β-阻滯劑在心衰治療中的應(yīng)用（6）清醒患者，心率≮50次/分時(shí)，即可應(yīng)用β-阻滯劑。（7）心衰患者血壓偏低時(shí)，不必加用過(guò)多的利尿劑及血管擴(kuò)張劑，以免影響β-阻滯劑的應(yīng)用，可加大ACEI的用量。（8）心衰+心律失常時(shí)：不宜過(guò)早應(yīng)用抗心律失常藥物（這是有害的），可首選β-阻滯劑（或胺碘酮），這可降低死亡率或猝死率。第48頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四493、β-阻滯劑在心衰治療中的應(yīng)用

但β-阻滯劑與胺碘酮不可同步增量，可胺碘酮用至維持量后，再調(diào)整β-阻滯劑的用量。(9)選用脂溶性的比水溶性β-阻滯劑可能為好。國(guó)外動(dòng)物試驗(yàn)：脂溶性β-阻滯劑（心得安、美多洛爾、卡維洛爾等）可降低AMI的死亡率，這可能與阻斷交感神經(jīng)活性有關(guān)。兼有親脂性及親水性β-阻滯劑（比索洛爾）也可取。第49頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四50（10）應(yīng)用心臟非選擇性β-B較心臟選擇性β-B為好。（11）應(yīng)用無(wú)內(nèi)在擬交感活性的β-B較有內(nèi)在擬交感活性的β-B為好。（12）應(yīng)選用有附加作用的β-B為好。所以，治療心力衰竭，應(yīng)選用第三代的β-B較為為理想。

第50頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四514、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)（1）較早期的臨床試驗(yàn)（17項(xiàng)資料）：觀察例數(shù)不多，觀察時(shí)間不長(zhǎng)。初步結(jié)果認(rèn)為，

β-阻滯劑治療組的死亡率及病情惡化率均有較明顯的下降。第51頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四524、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)（2）MDC試驗(yàn)：MetoprololinDilatedCardiomyopathy.

病人：383例擴(kuò)張型心肌病心衰患者，NYHAII－III

級(jí)EF≤40%

隨訪：12～18個(gè)月藥物：Metoprolol100～150mg/d

結(jié)果：降低臨床惡化率、改善癥狀和心功能、降低危險(xiǎn)性34%、有良好的耐受性。第52頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四534、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)（3）CIBIS:CardiacInsufficiencyBisoprololStudy.病人：641例心衰者，NYHAIII-IV級(jí)，EF≤40%隨訪：1.90±0.1年藥物：Bisoprolol1.25～5mg/d結(jié)果：擴(kuò)張型心肌病亞組病人，其死亡率明顯<安慰劑組。第53頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四544、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)（4）CIBIS-II

病人：2647例心衰者，NYHAIII-IV級(jí)，EF≤35%

隨訪：平均1.3年給藥：Bisoprolol1.25～10mg/d

結(jié)果：降低死亡率，總死亡率為11.8VS17.5%,心血管死亡率9VS12%,降低住院率，有良好的耐受性。第54頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四554、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)（5）MOCHA：MulticenterOralCarvedilolHeartfailureAssesment.

病人：345例心衰者，EF≤35%

隨訪：6個(gè)月藥物：Carvedilol6.25mgX2/d,12.5mgX2/d,25mgX2/d

結(jié)果：降低病死率，降低住院率，改善左室功能且呈量效關(guān)系；有良好的耐受性。第55頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四56（6）目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)①BEST:Beta-blockerEvaluationSurvivalTrial

目的：評(píng)價(jià)β-阻滯劑（Bucindolol）對(duì)心衰病人存活率的試驗(yàn)。病人：2800例心衰者，EF≤35%

隨訪：≥18個(gè)月藥物：Bucindolol3-20mg/d

結(jié)果：尚未完成第56頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四57（6）目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)②MERIT-HF：MetoprololCR/XLRandomizedInterventionTrialinHeartFailure目的：評(píng)價(jià)Metoprolol對(duì)心衰病人死亡率的影響病人：3200例心衰者，NYHAII-III級(jí)，EF≤40%藥物：Metoprolol200mg/d結(jié)果：尚未完成，預(yù)期2000年完成。第57頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四58（6）目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)③COMET：CarvedilolorMetoprolol目的：對(duì)比Carvedilol及Metoprolol對(duì)心衰的作用病人：3073例心衰者，NYHAII-III級(jí)，EF≤35%藥物：Carvedilol/Metorolol隨訪：平均36個(gè)月結(jié)果：尚未完成第58頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四59（6）目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)④COPER-NICUS:CarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalTrial目的：Carvedilol前瞻性隨機(jī)累積存活試驗(yàn)病人：2500例心衰者，NYHAIIIb-IV級(jí)，EF≤25%隨訪：平均36個(gè)月藥物：Carvedilol/Placebo結(jié)果：尚未完成第59頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四60（二）醛固酮拮抗劑的應(yīng)用1.心衰時(shí)應(yīng)用醛固酮拮抗劑的機(jī)理（1）心衰時(shí)可致繼發(fā)性醛固酮增加①心衰時(shí)，心輸出量↓，通過(guò)壓力感受器反射性使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，使NE分泌↑，后者可激活RAAS，從而使醛固酮↑。②心衰時(shí)由于過(guò)分限鹽，致稀釋性低血鈉；可激活RAAS，而使醛固酮↑。第60頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四61（二）醛固酮拮抗劑的應(yīng)用

③由于應(yīng)用保鉀利尿劑或已有腎功↓，致高血鉀?？杉せ頡AAS，而使醛固酮↑。④由于應(yīng)用利尿劑，過(guò)分限水，致低血容量?？杉せ頡AAS，而使醛固酮↑。⑤心衰時(shí)，由于血容量及腎灌注壓均↓，使醛固酮清除率↓，而致醛固酮↑。隨心衰的惡化，RAAS活性↑，從而血中醛固酮水平更↑。第61頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四62（2）血中醛固酮↑對(duì)心臟的危害①增加心臟壓力負(fù)荷。

因心衰時(shí)激活RAAS致全身小動(dòng)脈收縮，血壓↑。

②增加心臟容量負(fù)荷。因醛固酮可促腎小管Na+重吸收，故使血容量↑；另外，RAAS可拮抗心納素，也使Na+，H2O潴留，也使血容量↑。

第62頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四63③可使心肌重建，心肌纖維化。

因心衰激活RAAS，使心肌實(shí)質(zhì)細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞均可增加，從而使心肌肥厚及心肌纖維化，這可使心臟收縮功能及舒張功能均↓，從而使心衰加重。

④醛固酮可影響心肌內(nèi)K+平衡，使排K+增加。第63頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四64（2）血中醛固酮↑對(duì)心臟的危害

⑤鎂丟失。

ALD增加尿鎂的排泄，而獨(dú)立地引起鎂丟失。

AⅡ則對(duì)血鎂水平的影響極微。

ACEI使血鎂水平僅升高2%。而螺旋內(nèi)酯則可升高13%。心衰時(shí)，由于應(yīng)用排鎂利尿劑使鎂的丟失更為突出，而ALD的排鎂作用更使之加劇。低鎂的有害作用是很重要的，可引起冠脈收縮和心律失常。變異性心絞痛患者還可使冠脈痙攣的發(fā)作增加。低鎂血癥的心衰患者，室性早搏增加，靜脈或口服補(bǔ)鎂后，室性心率失常即減少。

第64頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四65⑥交感激活。近年來(lái)的證據(jù)表明，ALD加強(qiáng)兒茶酚胺（CA）的作用。

其確切的機(jī)制還不清楚，可能是阻斷心肌對(duì)CA的攝取，細(xì)胞外CA增加可誘發(fā)心率失常和心肌缺血；然而，當(dāng)細(xì)胞外CA被心肌細(xì)胞攝取后，則CA很快被代謝、滅活。因而ALD可加劇CA的致心率失常和促心肌缺血的作用。第65頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四66⑦副交感/壓力反射抑制。只是在最近，才發(fā)現(xiàn)ALD有降低副交感神經(jīng)活性的作用。

人體研究表明，在同等的壓力刺激下，ALD使反射心動(dòng)過(guò)緩的反應(yīng)減半。心衰患者，螺旋內(nèi)酯在6-10AM之間降低心率最顯著，盡管同時(shí)伴有血壓降低。愈來(lái)愈多的證據(jù)表明，副交感神經(jīng)性與心血管疾病的存活率有關(guān)。心率變異中的副交感成分獨(dú)立的與心血管疾病預(yù)后有關(guān)。在任何特定的射血分?jǐn)?shù)，HRV中副交感成分減少可使死亡率增加2-3倍。

第66頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四67

因此，有學(xué)者提出，刺激副交感神經(jīng)可作為一種新的干預(yù)手段。

⑧誘發(fā)心肌缺血。ALD增加交感神經(jīng)活性而增加心率、心肌耗氧和冠脈張力，導(dǎo)致心肌缺血。ALD引起鎂丟失可致冠脈收縮。此外，ALD引起左室肥厚，使冠脈儲(chǔ)備力降低。第67頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四68⑨誘發(fā)室律失常。ALD引起低鎂、交感活性增加、副交感活性降低、心肌纖維化和心肌缺血的綜合機(jī)制可誘發(fā)室律失常。

Arora、Somari應(yīng)用狗冠狀動(dòng)脈結(jié)扎模型，輸注腎上腺素或ALD，觀察室律失常的情況。結(jié)果：ALD的致心律失常效應(yīng)較腎上腺素更為明顯而持久，且呈劑量依賴性。且室律失常迅速發(fā)生，提示不大可能是繼發(fā)于低鎂和/或低鉀。此外，ALD水平有日夜變化，6-10Am最高，與猝死時(shí)間一致，螺旋內(nèi)酯可明顯降低心衰患者6-10Am的心率，但對(duì)其他時(shí)間的心率則有輕微作用。

第68頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四69

由上可見(jiàn)，ALD（醛固酮）的有害作用包括短期和長(zhǎng)期作用，短期作用主要是自主神經(jīng)平衡失調(diào)：即不僅使交感活性增加，還抑制副交感活性。長(zhǎng)期作用主要是促進(jìn)心肌纖維化和心肌重構(gòu)。ACEI可急性降低ALD水平，但長(zhǎng)期應(yīng)用作用很弱；ACEI能降低靜息ALD水平，但不能降低運(yùn)動(dòng)后的ALD水平升高。所以，血中醛固酮上升是影響心衰預(yù)后的重要因素，而且β-阻滯劑的應(yīng)用也不能解除醛固酮水平上升，故心衰中應(yīng)用抗醛固酮制劑是不可忽視的。第69頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四702.抗醛固酮制劑-安體舒通的應(yīng)用（1）也是在應(yīng)用ACEI、排K+利尿劑及洋地黃的基礎(chǔ)上，來(lái)應(yīng)用安體舒通。（2）應(yīng)以最小有效劑量服用為宜。25mg/d

（國(guó)外)，20mg/d（國(guó)內(nèi)）。

RALES:RandomizedAldactoneEvaluationStudy.

病人：200例心衰患者第70頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四712.抗醛固酮制劑-安體舒通的應(yīng)用

藥物：Aldactone

隨訪：12周結(jié)果：25mg/d為宜。（3）地戈辛+安體舒通，效果優(yōu)于單用安體舒通（4）安體舒通在心衰治療中的獲益，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它的利尿作用，一年后死亡率下降24%，死亡危險(xiǎn)性下降30%以上。第71頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四72（三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用1.心衰時(shí)應(yīng)用ATII受體阻斷劑的機(jī)理

ATII對(duì)心衰病人的危害在心衰病人中RAS

活性↑，使ATII形成↑，ATII對(duì)心臟可產(chǎn)生下列不良影響。在細(xì)胞水平：①促血管重塑：因ATII促血管SMC增生，故使血管重塑。第72頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四73（三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用②促心室重塑：因ATII促心肌細(xì)胞生長(zhǎng)與增生，促膠原纖維合成，故使心室重構(gòu)。在器官水平：①促血管收縮：因ATII刺激動(dòng)脈SMC收縮，使外周血管阻力↑，此作用為NE的10-40倍。②增強(qiáng)心肌收縮力，促使心肌肥厚。③可興奮交感神經(jīng)，釋放NE，從而產(chǎn)生一系列心血管損害。第73頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四74（三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用④可興奮大腦口渴中樞，釋放精氨酸加壓素。⑤對(duì)腎臟的作用：抑制腎臟腎素釋放，刺激腎小球血管收縮，出球小動(dòng)脈收縮>入球小動(dòng)脈收縮。⑥對(duì)腎上腺的作用：促腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，增加腎小管對(duì)鈉的重吸收。第74頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四75（三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用⑦還使釋放前列環(huán)素↑。⑧還抑制壓力感覺(jué)器的敏感性。

ATII的作用是多方面的，但主要是致血管阻力↑，使血容量↑，促細(xì)胞生長(zhǎng)與增生。2.對(duì)RAS作用的干預(yù)因心衰時(shí)RAS活性↑，對(duì)心血管有害，故應(yīng)干預(yù)RAS的作用。在藥理上阻滯RAS的作用，有四個(gè)部位。第75頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四76（三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用（1）腎素抑制劑（β-阻滯劑）：阻滯血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I。（2）ACEI：阻滯血管緊張素I轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素

II（ATII），但它不能完全阻滯ATII的形成，因尚有非ACE（胃促胰酶CAGE、組織蛋白酶G等）途徑也能產(chǎn)生ATII。第76頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四77(三）ATII受體阻斷劑的應(yīng)用

有研究認(rèn)為，在心血管中產(chǎn)生ATII的重要酶是胃促胰酶，尤其在心臟中只有10%的ATII是由ACE途徑產(chǎn)生的，而80%的ATII由胃促胰酶所產(chǎn)生的。（3）ATII受體拮抗劑：阻滯由ATII亞型AT1受體所介導(dǎo)的ATII功能。（4）AT2受體拮劑：阻滯由ATII受體亞型AT2受體所介導(dǎo)的ATII功能。第77頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四78

3、ATII受體亞型及功能有下列四種亞型:（1）AT1受體：這是目前了解最多的一種，主要分布在人的心血管、腎、腦、肺及腎上腺皮質(zhì)。ATII受體的主要生理功能即是通過(guò)

AT1受體來(lái)介導(dǎo)的。

AT1受體的功能：第78頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四793、ATII受體亞型及功能①使血管收縮，外周血管阻力↑。②使心肌收縮力↑，使心肌肥厚。③促醛固酮釋放↑，使水、鈉潴留。④促血管加壓素釋放↑。⑤促血管SMC合成。⑥增強(qiáng)CNS的效應(yīng)：如壓力反射、交感神經(jīng)活性等。第79頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四803、ATII受體亞型及功能（2）AT2受體：主要分布在人胚胎組織中，在人腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮及卵巢中也有分布。

AT2受體功能：①與AT1受體功能恰好相反。②調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)，促進(jìn)分化。③可能有擴(kuò)血管作用。（3）AT3受體：目前了解甚少，只在單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中被證實(shí)。（4）AT4受體：尚未被克隆。第80頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四814、ATII受體拮抗劑

目前只有AT1受體亞型拮抗劑（AT1RA），是在受體水平阻斷任何途徑產(chǎn)生的ATII，且副作用少。有下列三大類（統(tǒng)稱Sartan類）：（1）二苯四咪唑類AT1RA：以Losartan為代表。第81頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四824、ATII受體拮抗劑

此外尚有Candesartan、Irbesartan、ICI、D8731、FK239、SC52458（2）非二苯四咪唑類AT1RA：以Eprosartan為代表。此外尚有BIBR-2771。（3）非雜環(huán)類AT1RA：以Valsartan（代文）為代表。第82頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四835、AT1RA藥理特點(diǎn)：（1）AT1RA的主要作用：擴(kuò)血管、降低血壓，減輕心臟前后負(fù)荷，減低心肌細(xì)胞收縮，不影響心率。（2）各種AT1RA的臨床藥理作用相似，阻滯AT1受體亞型的特異性相同。（3）不同的AT1RA，拮抗AT1受體亞型的強(qiáng)度不同，選擇性作用AT1與AT2受體亞型的比值不同。

第83頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四845、AT1RA藥理特點(diǎn)：

據(jù)檢測(cè)，選擇性阻滯AT1與AT2受體亞型的強(qiáng)度比值，各種Sartan都在10000倍以上，但以Valsartan最強(qiáng)。另外，對(duì)AT1受體亞型的選擇性，Valsartan也高于Losartan。由上可見(jiàn)，Valsartan的作用>Losartan。第84頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四855、AT1RA藥理特點(diǎn)（4）各種AT1RA的化學(xué)活性物，也不盡相同，有的是母體，有的是代謝產(chǎn)物。例如

Losartan的母體及代謝產(chǎn)物E-3174均有活性，且E-3174對(duì)AT1受體亞型的親和力強(qiáng)于母體10倍，作用強(qiáng)度也大15-20倍，其清除半衰期也比母體明顯延長(zhǎng)。第85頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四866、AT1RA在心衰中的應(yīng)用

因已有研究證實(shí)，阻斷RAS在心衰的治療中具有重要意義，故有人試用AT1RA來(lái)治療心衰。經(jīng)臨床觀察認(rèn)為，Losartan25～50mg/d最好，用藥后12周，心衰者的肺毛壓、血壓及血管阻力均顯著↓（1995，Crozler）。第86頁(yè)，共96頁(yè)，2023年，2月20日，星期四876、