慢性乙型肝炎的診斷與治療

關(guān)于慢性乙型肝炎的診斷與治療第1頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四

乙型肝炎HBVDNA病毒，主要經(jīng)血液傳播，在我國以母嬰傳播和醫(yī)源性傳播為主。胎兒和嬰幼兒時期的感染極易轉(zhuǎn)為慢性并持續(xù)終生。疾病進展后期常發(fā)展為肝硬化和肝癌。乙型肝炎是目前我國慢性肝病的主要病因，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要病因。第2頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四慢性乙型肝炎的診斷進展第3頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四慢性乙型肝炎的病毒學(xué)診斷兩對半HBsAg：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志；抗-HBs：乙肝痊愈，產(chǎn)生保護性抗體；HBeAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗-HBe：乙肝病毒復(fù)制低下；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染；HBVDNA：是乙肝病毒存在和復(fù)制的直接證據(jù)第4頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四HBsAg＋HBeAg＋抗-HBc

俗稱“大三陽”，提示病毒復(fù)制活躍，病毒數(shù)量多，傳染性強。這種組合90％以上呈HBVDNA強陽性。第5頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四HBsAg＋抗-HBe＋抗-HBc

俗稱“小三陽”。多數(shù)情況下提示病毒復(fù)制低下，病毒數(shù)量少，傳染性低。但認(rèn)為“小三陽”沒有傳染性是錯誤的。在出現(xiàn)了病毒前C區(qū)基因變異的情況下，“小三陽”時仍然可能有較高的病毒復(fù)制，應(yīng)予注意。如“小三陽”伴有HBVDNA強陽性，一般認(rèn)為是發(fā)生了前C區(qū)突變。第6頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四單純抗-HBc陽性

單純抗-HBc陽性不診斷現(xiàn)癥乙肝病毒感染，一般首先考慮隱性乙肝病毒感染痊愈者。如持續(xù)抗-HBc高滴度伴肝功能損害，可化驗HBVDNA(PCR)以排除是否存在現(xiàn)癥乙肝病毒感染。必要時行肝活檢檢測肝組織內(nèi)的病毒。第7頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四單純抗-HBs陽性僅見于乙肝疫苗注射后，提示疫苗免疫成功，已產(chǎn)生對乙肝的保護力。當(dāng)抗-HBs滴度超過10mIU時有較好的保護力。第8頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四抗-HBs＋抗-HBc

乙肝病毒感染的恢復(fù)期和痊愈期，提示對乙肝病毒產(chǎn)生了永久的免疫力。第9頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四HBVDNA的復(fù)制

乙型肝炎病毒屬逆轉(zhuǎn)錄病毒，同HIV一樣，在其復(fù)制過程中有逆轉(zhuǎn)錄步驟。即先將有缺口的DNA正鏈修補完整，再以該鏈為模板，在其自身的DNA聚合酶的作用下合成RNA鏈，最后以RNA為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成病毒的DNA。第10頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四乙型肝炎病毒指標(biāo)檢測的臨床意義HBVDNA的臨床意義很重要，它的存在和量的多少直接反映了病毒復(fù)制水平的高低和病毒數(shù)量的多少，它是乙肝治療過程中必須觀察的重要指標(biāo)之一?，F(xiàn)在多以定量方法檢測HBVDNA水平。第11頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四復(fù)制藥物機體免疫系統(tǒng)變異病毒

在機體免疫系統(tǒng)和藥物的雙重壓力之下，病毒發(fā)生了各種各樣的基因變異。乙肝病毒的變異第12頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四病毒基因前C區(qū)突變：HBeAg不能產(chǎn)生C區(qū)前C區(qū)信號肽HBcAgHBeAg乙肝病毒前C區(qū)突變第13頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四C區(qū)前C區(qū)信號肽HBeAg1896G-A,形成終止密碼子HBcAgHBeAg不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)抗-HBe。HBcAg的產(chǎn)生不受影響，病毒繼續(xù)復(fù)制。乙肝病毒前C區(qū)突變第14頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四前C區(qū)突變的診斷與臨床意義1.臨床診斷：（1）HBeAg陰性，抗-HBe陽性；（2）HBVDNA強陽性（定量高滴度）；2.病毒基因的序列分析；我國乙肝患者中前C區(qū)突變的比例不高，大約20~30%。發(fā)生前C區(qū)突變后，常出現(xiàn)病情的加重，并加大治療的難度，使療程延長。第15頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四S基因的變異S基因的變異常常導(dǎo)致HBsAg不能被常規(guī)方法測出。這時血清學(xué)檢查HBsAg陰性，抗-HBs陽性。抗-HBc陽性。HBVDNA檢測可能為陽性或陰性。高靈敏度的PCR方法檢測DNA多為陽性。肝活檢進行免疫組化檢測肝細(xì)胞內(nèi)的HBcAg和HBsAg，常有助于診斷。第16頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四病毒性肝炎的發(fā)病機制乙型肝炎

乙肝病毒的存在和復(fù)制并不直接造成肝細(xì)胞的破壞。當(dāng)乙肝病毒入侵肝臟后，進入肝細(xì)胞進行復(fù)制，同時病毒的某些抗原成分在肝細(xì)胞膜的表面表達，表達的抗原成分激活宿主的免疫系統(tǒng)，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。第17頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四病毒性肝炎的發(fā)病機制

免疫系統(tǒng)識別表達的抗原成分，并對之進行攻擊。由于受感染的肝細(xì)胞膜表面有病毒的抗原表達，所以也受到免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性壞死。乙型肝炎第18頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四乙型肝炎病毒性肝炎的發(fā)病機制

肝細(xì)胞的損傷程度與病毒滴度的高低無平行關(guān)系，而與免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān)。免疫功能(指對乙肝的特異性免疫功能)低下時表現(xiàn)為免疫耐受，肝臟可以完全沒有損傷。當(dāng)免疫系統(tǒng)被激活后，則肝細(xì)胞的損傷程度與病毒滴度有一定關(guān)系。第19頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四病毒性肝炎的發(fā)病機制乙型肝炎

在慢性乙型肝炎時，患者的免疫系統(tǒng)在攻擊病毒時，造成了受感染的肝細(xì)胞同時被破壞，轉(zhuǎn)氨酶從肝細(xì)胞內(nèi)釋放導(dǎo)致血清中轉(zhuǎn)氨酶活性升高。所以ALT的升高既是肝臟損傷的標(biāo)志，也是免疫系統(tǒng)功能激活，正在攻擊病毒的標(biāo)志。第20頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四乙型肝炎病毒性肝炎的發(fā)病機制

所以免疫系統(tǒng)攻擊病毒具有兩面性，既攻擊了病毒導(dǎo)致病毒滴度不同程度的下降，同時又導(dǎo)致了肝細(xì)胞的變性和壞死并伴有肝纖維化的發(fā)生。第21頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四慢型乙型肝炎的治療進展第22頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四第23頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)1.抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，促進肝細(xì)胞的修復(fù)；2.減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生；3.預(yù)防肝癌的發(fā)生。第24頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四慢性乙型肝炎的治療原則1.乙肝病毒無癥狀攜帶者暫不治療；2.乙型肝炎的靜止期(肝功能正常)時暫不治療；3.凡肝功能不正常者(轉(zhuǎn)氨酶升高)或其他檢查發(fā)現(xiàn)肝損害較重，肝病進展較快者必須治療；第25頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四治療的主要觀察指標(biāo)有三：1.肝功能復(fù)常；2.病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)；3.肝臟組織學(xué)改善。慢性乙型肝炎的治療原則第26頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四治療慢性乙型肝炎的藥物保肝藥：大部分是中草藥，也有些西藥。對于改善肝病癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶，減輕黃疸有一定作用；抗病毒藥：主要是西藥，種類很少，有較強的抗病毒效果，但不能根除病毒，停藥后容易反跳。第27頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四免疫調(diào)節(jié)藥：如胸腺肽等。作為輔助用藥，可增強抗病毒藥物的療效。抗肝纖維化藥物：種類很少，療效不確切，是將來研究的方向。治療慢性乙型肝炎的藥物第28頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四慢性乙肝的抗病毒治療一.干擾素；二.核苷類似物；干擾素和抗病毒核苷類似物是目前公認(rèn)的抗病毒療效最強的藥物。其它藥物如苦參素、胸腺肽、中草藥等也有一定的抗病毒作用，但有效率低，重復(fù)性差。第29頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四a-干擾素Interferon-a定義：干擾素是在干擾素誘生因子作用下由細(xì)胞所產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子。它是一組蛋白質(zhì)，具有很強的生物學(xué)活性。干擾素于1957年被發(fā)現(xiàn)，是機體產(chǎn)生的最主要的抗病毒物質(zhì)。第30頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素基礎(chǔ)知識干擾素的分類：根據(jù)干擾素的來源和結(jié)構(gòu)，可分為4種：即a,b,g,w。a,b和w干擾素由單一肽鏈組成，也稱為型干擾素。g干擾素為雙肽鏈結(jié)構(gòu)，稱為II型干擾素。第31頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四a干擾素：幾乎所有的細(xì)胞都可以產(chǎn)生a-干擾素，但以白細(xì)胞為主。a-干擾素有二十幾個亞型，如a-1b,a-2a,a-2b等等。是抗病毒活性最強的干擾素。目前我國臨床使用的主要是這種干擾素。干擾素基礎(chǔ)知識第32頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的主要生物學(xué)作用抗病毒；免疫調(diào)節(jié)；抗增殖；第33頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的主要生物學(xué)作用抗病毒作用：干擾素具有直接和間接抗病毒作用。其直接抗病毒機制是干擾素細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種具有抗病毒活性的效應(yīng)蛋白，最典型的效應(yīng)蛋白就是2`-5`寡腺苷酸合成酶(2`-5`AS)。該酶可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種RNA酶，后者可直接裂解病毒的RNA。第34頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的主要生物學(xué)作用間接抗病毒活性表現(xiàn)為通過增強免疫系統(tǒng)的功能，間接抑制和殺傷病毒。間接抗病毒活性發(fā)揮作用較慢。第35頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的主要生物學(xué)作用免疫調(diào)節(jié)：主要表現(xiàn)為增強作用，如增強K細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷活性，促進淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子等。但有時也可表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)，例如g干擾素就可以用來治療自身免疫性疾病。第36頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的主要生物學(xué)作用抗增殖：干擾素具有很強的抗腫瘤活性，但對于一些正常生理狀況下增生旺盛的細(xì)胞如骨髓細(xì)胞等也有抑制作用。長期應(yīng)用干擾素后可出現(xiàn)類似化療的副作用，如白細(xì)胞和血小板的下降，脫發(fā)等。但一般較輕，且多為暫時性。第37頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的應(yīng)用慢性乙型肝炎治療目的：

1.抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)；

2.減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生；

3.預(yù)防肝癌；治療對象：中度以上的慢性乙肝病人；肝病進展快；一般保肝治療效果不好，病毒復(fù)制活躍；有肝硬化、肝癌家族史者；第38頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四37%17%33%12%干擾素治療效果評價HBVDNA陰轉(zhuǎn)率HBeAg陰轉(zhuǎn)率第39頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素治療效果評價18%7.8%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率HBsAg陰轉(zhuǎn)率(白種人)第40頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素治療效果評價干擾素對HBeAg陰性慢性乙肝病人的療效：治療結(jié)束時的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為38~90%隨訪12個月時的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為10~47%遠(yuǎn)期持續(xù)療效約為15~25%有持續(xù)療效的病人中，HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達15~30%(白種人)，黃種人極少見到有HBsAg

陰轉(zhuǎn)者。第41頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素治療效果評價

干擾素治療慢性乙肝的最大優(yōu)點在于其良好的遠(yuǎn)期效果。大量的文獻表明，干擾素治療后可以明顯改善患者的預(yù)后，減少肝硬化和肝癌的發(fā)病率；臺灣的一項研究表明，經(jīng)干擾素治療后，肝癌的發(fā)生率在治療組和對照組分別為1.5%和12%，兩組有顯著性差異。對干擾素治療有應(yīng)答的病人遠(yuǎn)期存活率和HBsAg清除率更高，發(fā)展為失代償肝病者較少。第42頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素用法a-干擾素，3MIU~6MIU(最大劑量可達10MIU)/次隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，2~4周后改為隔日一次或每周三次。療程：6~12個月。延長療程可以增加療效。干擾素的副作用多數(shù)可以逐漸耐受，包括發(fā)熱，白細(xì)胞和血小板降低等。停藥后多數(shù)副作用迅速消失。長期遺留的和嚴(yán)重的副作用極少見。第43頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四干擾素的副作用發(fā)熱；最常見，在一定范圍內(nèi)與劑量相關(guān)。流感樣癥狀：乏力、納差、全身肌肉關(guān)節(jié)痛；骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板降低；脫發(fā)；精神抑郁幾乎所有的副作用都是暫時的，停藥后迅速恢復(fù)。加用一些中草藥可減輕干擾素的不良反應(yīng)。也可服用各種解熱鎮(zhèn)痛藥來緩解癥狀。第44頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)

聚乙二醇干擾素(pegylatedinterferon)俗稱長效干擾素。它是在普通干擾素分子外面加上一條聚乙二醇鏈而制備的新型干擾素。其主要特點是在體內(nèi)的代謝速率明顯減緩，可在一周內(nèi)維持相對穩(wěn)定的血濃度，這樣就避免了普通干擾素快速代謝所造成的血濃度“峰-谷”變化，從而對病毒形成持續(xù)性抑制，有助于病毒的清除。第45頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四聚乙二醇干擾素目前正在進行臨床研究的聚乙二醇干擾素有兩種：1.Pegasys：由羅氏公司(ROCHE)生產(chǎn)。其聚乙二醇分子為分枝狀，分子量為40KD;干擾素為已經(jīng)上市的羅擾素，亞型為a-2a。這種干擾素的血藥濃度可維持168小時之久。2.PegIntron：由美國先靈公司生產(chǎn)。其聚乙二醇為直鏈，分子量為12KD;其干擾素的亞型為a-2b。其半衰期短于Pegasys。第46頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四聚乙二醇干擾素的臨床應(yīng)用1.聚乙二醇干擾素的II期臨床試驗：已經(jīng)結(jié)束，證明其安全性良好。最佳劑量為每次180ug。2.III期臨床試驗正在進行，包括HBeAg陽性和陰性的兩種慢性乙肝病人，并以拉米夫定作為對照藥物。預(yù)期會有較理想的結(jié)果。第47頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治療慢性乙型肝炎第48頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定

其化學(xué)名稱為2`3`-雙脫氧-3`硫代胞嘧啶，活性形式為其三磷酸形式，在DNA合成時可摻入DNA鏈引起鏈終止，從而抑制DNA的合成。拉米夫定對HBVDNA聚合酶有較強的抑制作用，用藥后HBVDNA可迅速下降或轉(zhuǎn)陰。拉米夫定對免疫系統(tǒng)幾無影響。第49頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定2’,3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體HBV復(fù)制的強大抑制劑無細(xì)胞毒性在細(xì)胞內(nèi)的t1/2

為17–19小時

，每日一次服用種族、HIV合并感染及絕大多數(shù)其他藥物對其藥代動力學(xué)無影響在腎功能不全以及兒童患者中需作劑量調(diào)整SOOHNNONH2第50頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四研究周數(shù)改變的中位數(shù)01020304050SchiffDienstagLaiDienstagSchiffLaiSchalm拉米夫定-100-80-60-40-20010安慰劑拉米夫定迅速抑制血清HBVDNA水平第51頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治療慢性乙肝

拉米夫定的用藥指征：

1）HBVDNA陽性(>105/ml);2）ALT升高>2倍正常值，如大于5倍以上效果更好。拉米夫定的主要療效：

1）HBVDNA轉(zhuǎn)陰或滴度明顯下降；

2）ALT復(fù)常或明顯下降；

3）HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換；

4）肝組織學(xué)改善；拉米夫定的療程應(yīng)>1年；第52頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率：1年時平均16~18%，而對照組為4~6%；組織學(xué)評分改善>2分：1年時平均49~55%，對照組為23~25%；延長治療時間后，有效率逐漸增加。第53頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率與治療前ALT關(guān)系2%9%21%47%第54頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四17%27%33%47%拉米夫定用藥時間與HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換的關(guān)系第55頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙肝

拉米夫定對于HBeAg陰性的慢性乙肝有效。一項54例病人的報道表明，拉米夫定治療24周時，63％的病例出現(xiàn)了病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，而對照組僅為6％。治療一年時，HBVDNA檢測用bDNA方法65％轉(zhuǎn)陰，PCR方法39％轉(zhuǎn)陰。60％的病人獲得組織學(xué)改善，另一項報道有70％病人獲組織學(xué)改善，但停藥后多數(shù)病人復(fù)發(fā)，因此對這類病人的療程要超過2年。第56頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定療效的持久性

拉米夫定的主要缺點之一是停藥后的復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為HBVDNA轉(zhuǎn)陽，HBeAg轉(zhuǎn)陽，ALT升高。提高拉米夫定療效的持久性，關(guān)鍵在于停藥的時機。一般認(rèn)為，治療后出現(xiàn)HBeAg/抗-Hbe血清轉(zhuǎn)換的病人其療效多數(shù)比較持久。停藥標(biāo)準(zhǔn)：

1）ALT復(fù)常；2）HBVDNA轉(zhuǎn)陰；

3）HBeAg血清轉(zhuǎn)換；滿足以上3個標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)6個月以上可考慮停藥。第57頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定誘導(dǎo)的YMDD變異核苷酸負(fù)鏈單鏈DNAHBV-多聚酶（野生型）高親合力MDYDY=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸第58頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四拉米夫定負(fù)鏈單鏈DNA抑制MDYD拉米夫定和野生株HBV核苷酸HBV-多聚酶（野生型）高親合力Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸第59頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四核苷酸抑制減弱親合力降低VDYD拉米夫定和野生株HBVY=酪氨酸V=纈氨酸I=異亮氨酸D=天冬氨酸負(fù)鏈單鏈DNAHBV-多聚酶（變異型）拉米夫定I第60頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四在細(xì)胞培養(yǎng)中YMDD變異株的復(fù)制水平低于野生株。

發(fā)生YMDD突變后，拉米夫定與HBVDNA聚合酶的親和力下降，HBVDNA可重新出現(xiàn)復(fù)制，有時伴有ALT的升高。少部分病人可能出現(xiàn)病情的加重。

發(fā)生YMDD變異后，病毒多表現(xiàn)為低水平復(fù)制，多數(shù)患者病情尚穩(wěn)定，繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定仍有部分患者可獲得改善。如病情明顯加重，則可能需要停用拉米夫定并加強護肝治療。第61頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四隨著拉米夫定用藥時間的延長，YMDD變異率逐年增加14%38%49%66%第62頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四

阿德福韋是一種新型的單磷酸腺苷類的核苷類似物，AdefovirDipivoxil(ADV)是阿德福韋的口服前體藥物，目前臨床應(yīng)用的主要是ADV。體內(nèi)和體外試驗均證明ADV對乙肝病毒的DNA聚合酶有強大的抑制作用，可引起HBVDNA的鏈終止。

ADV的二磷酸形式在很低濃度就可以明顯抑制HBVDNA的聚合酶。臨床試驗表明，ADV對乙肝病毒野生型、前C區(qū)變異株及YMDD變異株均有良好的效果。

阿德福韋(Adefovir)第63頁，共68頁，2023年，2月20日，星期四

另一項研究表明，口服ADV48周后，97％的病人出現(xiàn)HBVDNA的迅速下降(2×log10/月)，其中53％的病人HBVDNA不能測出，繼續(xù)用藥時無1例反跳。少數(shù)未完成療程而停藥者有短暫的或持續(xù)