抑制物發(fā)生與處理MKT

關于抑制物發(fā)生與處理MKT第1頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四2血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的IgG抗體。發(fā)生抑制物的患者，應用凝血因子Ⅷ/Ⅸ治療無效抑制物是血友病患者應用凝血因子治療后，發(fā)生免疫反應所引起的較嚴重的醫(yī)學問題，最血友病最嚴重的并發(fā)癥1.Whatareinhibitors?WorldFederationofHemophilia,2009什么是抑制物？第2頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四重型血友病A抑制物發(fā)生率大約有20%-30%的重型血友病A患者會產(chǎn)生抑制物5%-10%的中型或輕型血友病A患者會產(chǎn)生抑制物2013WFH血友病管理指南第3頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四4抑制物按照Bethesda單位(BU)進行測量

，產(chǎn)生抑制物的患者按照其敏感程度分為高滴度和低滴度低滴度:≤5BU(無免疫應答)

高滴度:>5BU(有免疫應答)

抑制物又可分為一過性的(自然消失)和持續(xù)存在的EMEA.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment,February28–March2,2006.EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006,http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/12383506en.pdf,accessedApril27,2009抑制物類型2013WFH血友病管理指南第4頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四什么是抑制物？抑制物發(fā)生的危險因素百因止，抑制物發(fā)生風險低如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物第5頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四！遺傳基因疾病嚴重程度與類型抑制物家族史種族機體排斥異體蛋白抑制物發(fā)生危險因素第6頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四遺傳基因基因因素：基因因素在抑制物形成中起著決定性的作用大片段缺失其發(fā)生抑制物危險性最高可達88%內(nèi)含子22倒位抑制物的發(fā)生率約為20％-40％無意義突變，小缺失/插入突變等家族史、種族因素：HA同胞兄弟抑制物發(fā)生率為78％，明顯高于無關家系患者黑人抑制物的發(fā)生率約為白人的2倍OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22．GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30．第7頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四藥物因素治療方案非遺傳性因素！大量輸注暴露天數(shù)主要與機體如何適應異體蛋白有關抑制物發(fā)生危險因素第8頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四前50個暴露日，抑制物發(fā)生率最高1-20ED患者百分比21-50

ED51-150

ED50%ED-暴露日（暴露日：接受凝血因子治療的天數(shù)之和）>150ED45%4%0.3-3%EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment.Feb28-Mar2,2006高危險期高危險期中等危險期低危險期重度血友病A患者1-150暴露日（ED）累積抑制物發(fā)生風險是20-30%50%的患者發(fā)生抑制物在1-20暴露日（ED）45%的患者發(fā)生抑制物在21-50暴露日（ED）非遺傳因素-暴露天數(shù)2013WFH血友病管理指南第9頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四手術危重出血一次性大量輸注凝血因子濃縮物非遺傳因素-大量輸注在發(fā)達國家，在中型/輕型血友病A患者中年齡中位數(shù)接近30歲，常見于手術時FVIII強烈暴露情況下EckhardtCL,MenkeLA,VanOmmenCH,etal.Intensiveperi-operativeuseoffactorVIIIandtheArg593->Cysmutationareriskfactorsforinhibitordevelopmentinmild/moderatehemophiliaA.JThrombHaemost2009;7:930-37.第10頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.一項回顧性研究分析了574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應用與轉(zhuǎn)換不同凝血因子產(chǎn)品的抑制物發(fā)生率第二代重組凝血因子產(chǎn)品的抑制物發(fā)生風險可能更高非遺傳因素-藥物因素ADVATE第11頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四預防治療可能比按需治療的抑制物發(fā)生風險低按需治療預防治療累積暴露日累積抑制物發(fā)生率GouwSC,etal.Blood2007,109:4648-4654。CrudeRR:0.4

(95%CI0.2-0.8)AdjustedRR:0.5(95%CI0.2-0.9)

50-60%higherriskwithondemandtreatment一項對316例初治重癥甲型血友病患者進行的多中心，前瞻性隊列研究，藥物暴露為50EDs非遺傳因素-治療方案第12頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四什么是抑制物？抑制物發(fā)生的危險因素百因止，抑制物發(fā)生風險低如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物第13頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低百因止，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者參加的研究數(shù)超過1個c患者FVIII暴露日≥50天d一例未經(jīng)確認的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失TarantinoMD,CollinsPW,HayCRMetal.Haemophilia2004;10:428-437.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367..ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283..OldenburgJ,GoudemandJ,ValentinoL,etal.Haemophilia2010;16:866-877.第14頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四百因止獲批后安全性監(jiān)測（PASS）研究：包括存在或不存在抑制物發(fā)生史的PTP患者，以確定ADVATE在常規(guī)臨床實踐中的安全性和有效性。在12個月的預防性和/或按需治療過程中，對不同嚴重程度和病史的血友病甲患者進行監(jiān)察?；颊呦惹爸委?gt;50個暴露日百因止PASS研究中PTP患者，抑制物發(fā)生率低所有FVIII水平≤2%的經(jīng)治患者患者數(shù)=402

無抑制物史且FVIII水平≤2%的經(jīng)治患者患者數(shù)=348

百因止，抑制物發(fā)生率低第15頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四

RODIN研究：

針對血友病患兒抑制物產(chǎn)生決定因素的調(diào)查研究人群回顧性觀察研究574名血友病A患兒（2-12歲）29家中心重度，F(xiàn)VIII<1%初治患者（PUP）非隨機對照試驗每個HTC都能獨立決定

如何治療患兒使用何種抑制物檢測方法研究包括了“抑制物危險因素”

百因止，第三代重組抑制物發(fā)生率低2013新英格蘭雜志SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.第16頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四

百因止，第三代重組抑制物發(fā)生率低SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.回顧性研究：574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應用和轉(zhuǎn)換不同凝血因子產(chǎn)品的抑制物發(fā)生率研究結(jié)論：與第三代重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品相比，第二代重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品的抑制物發(fā)生風險增高（95%CI;1.08-2.37）；百因止第17頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis2011;9:2180–2192此項回顧性薈萃臨床研究對經(jīng)治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區(qū)段缺失重組FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物產(chǎn)生率的差別進行了比較，研究包括29項臨床研究的3012例經(jīng)治患者全長鏈重組因子Ⅷ產(chǎn)品抑制物發(fā)生風險更低百因止，抑制物發(fā)生率更低所有抑制物累積風險比(%)時間風險(ED)第18頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四血源性與重組因子轉(zhuǎn)換后新生抑制物的發(fā)生率無差異ScharrerIandEhrlichHJ.Haemophilia2001;7(4):346–348.一項對5項臨床試驗的匯總分析，共研究了307例曾接受過pdFⅧ的甲型血友病經(jīng)治患者換用rFⅧ后新生抑制物的產(chǎn)生率。臨床研究總病例數(shù)患者新生抑制物數(shù)Schwartz,etal.1990861Aygoren-Pursunetal.1997390Berntorp,1997870Whiteetal.1997690Abshireetal.2000260總和3071百因止，換藥不增加抑制物發(fā)生率第19頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四加拿大：938例加拿大患者丹麥：475例患者荷蘭：82例患者改為使用ADVATE愛爾蘭：121例患者改為使用ADVATE德國：22例兒童改為使用ADVATE德國：118例PTP由pd改為使用rFVIII國際CANAL研究：316例PUP累積暴露天數(shù)累積抑制物發(fā)生率ADVATE數(shù)據(jù)存檔百因止，換藥不增加抑制物發(fā)生率血源性與重組因子轉(zhuǎn)換后新生抑制物的發(fā)生率無差異第20頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四有效性：

大多數(shù)出血（95.9%）在輸注一次或兩次后治療成功?？偟膩碚f，對于所有患者ADVATE治療的有效率評級為“非常好”（82.8%）或“改善”（17.2%）不良事件：

所有患者對ADVATE輸注均耐受良好，無不良事件。抑制物：

54例患者隨訪6個月。只有1例*在180天后出現(xiàn)滴度為4BU抑制物抗體，抑制物發(fā)生率為1.85%。

*25歲，中度血友?。‵VIII:C3%），1歲時診斷，既往無抑制物發(fā)生史，且進入試驗時未檢測到抑制物，曾在多次出血時接受血漿和血源性FVIII治療。百因止中國研究結(jié)果：抑制物發(fā)生率低第21頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四什么是抑制物？抑制物發(fā)生的危險因素百因止，抑制物發(fā)生風險低如何降低抑制物的發(fā)生風險、如何處理抑制物第22頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四如何降低抑制物發(fā)生風險？遺傳因素無法改變VIII基因突變類型,HLA基因型等非遺傳因素可以影響：監(jiān)測抑制物合適時機的預防治療，可能會降低抑制物的發(fā)生風險避免在前20個暴露日進行手術

避免在FⅧ治療日接種疫苗（刺激免疫反應）避免在FⅧ治療期間出現(xiàn)感染（刺激免疫反應）第23頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四最近的meta分析顯示:考慮到抑制物檢測的頻率與研究時間的原因，

血源性與重組兩類凝血因子Ⅷ抑制物發(fā)生率的差異會消失。越是近年的研究，抑制物的檢測越頻繁，報告的抑制物發(fā)生率越高。近年的研究大多是初治患者應用重組因子的研究。Iorioetal.JThrombHaemost2010;8:1256–65.Testingfrequency(month/per)Studyperiod(calendaryear)抑制物的檢測頻率第24頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四25抑制物的檢測頻率兒童患者20個暴露日之前，每五個暴露