2022年醫(yī)學專題-依達拉奉減輕腦水腫和出血

對缺血性腦血管病

神經(jīng)保護治療(zhìliáo)的認識第一頁，共一百零六頁。腦的血液(xuèyè)供應(yīng)頸內(nèi)動脈和椎-基底(jīdǐ)動脈系統(tǒng)第二頁，共一百零六頁。腦內(nèi)靜脈(jìngmài)系統(tǒng)第三頁，共一百零六頁。第四頁，共一百零六頁。

神經(jīng)元保護劑系指能抑制(yìzhì)或阻止神經(jīng)元損傷的所有制劑。

缺血性神經(jīng)元保護劑缺血所致的神經(jīng)元損傷，和神經(jīng)元死亡過程中影響各種環(huán)節(jié)的各種制劑，均稱為缺血性神經(jīng)元保護劑。由其它原因所致神經(jīng)元損傷的預(yù)防、抑制制劑亦稱神經(jīng)元保護劑。第五頁，共一百零六頁。神經(jīng)(shénjīng)保護治療指在缺血瀑布啟動前超早期針對自由基損傷、細胞內(nèi)鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性作用、代謝性細胞酸中毒和磷脂代謝障礙等環(huán)節(jié)通過藥物或其他手段進行聯(lián)合治療，以阻斷缺血后細胞壞死，打斷損傷機制的惡性循環(huán)，保護神經(jīng)組織免受更嚴重的損傷，延長細胞生存能力，允許有腦修復(fù)的機會，或減輕損傷以提供后期修復(fù)的較好環(huán)境，促進后期神經(jīng)元功能恢復(fù)，達到治療目的。也可用于高?；颊叩念A(yù)防，其在分子水平上起作用，主要針對可逆性損傷的部分，原則上必須盡早(jìnzǎo)用藥，不同的神經(jīng)保護劑可能存在不同的治療時間窗。第六頁，共一百零六頁。神經(jīng)保護(bǎohù)治療臨床神經(jīng)病學治療的一個變革性概念。強調(diào)“早期”與“保護”兩方面的意義。雖然在溶栓治療方面已進行了許多研究，但由于治療時間窗過短而受限，僅較少患者能接受該療法。近年來更多學者把希望寄托在不同機制(jīzhì)神經(jīng)能保護劑的應(yīng)用及開發(fā)上。第七頁，共一百零六頁。一、神經(jīng)(shénjīng)保護治療的機制臨床早期應(yīng)用腦保護劑如改善神經(jīng)細胞能量代謝的藥物、自由基清除劑和鈣離子拮抗劑等有一定的療效(liáoxiào)，但由于血流未恢復(fù),神經(jīng)細胞所需的能量供應(yīng)不能保證，營養(yǎng)代謝難以維持，其病理損害繼續(xù)進展。而單純?nèi)芩m可恢復(fù)血流，但病理生理的惡性循環(huán)仍在進行。因此，溶栓和神經(jīng)保護聯(lián)合應(yīng)用成為臨床治療研究的重點。單純?nèi)芩ê驮缙谑褂媚X保護劑各有側(cè)重點，如將兩者有機地結(jié)合起來，可更好地提高療效。第八頁，共一百零六頁。缺血半暗帶

是神經(jīng)保護(bǎohù)的主要目標急性(jíxìng)缺血性腦血管病的治療不僅在盡可能恢復(fù)缺血區(qū)灌注方面——溶栓復(fù)流，而且還集中在保護神經(jīng)元，不受缺血引起的細胞毒性的損害方面。神經(jīng)保護劑的干預(yù)可阻斷缺血瀑布，保護缺血損傷仍存活的神經(jīng)元，阻斷細胞壞死不同環(huán)節(jié)，延長腦細胞耐受缺血時間和延長治療時間窗，逆轉(zhuǎn)半暗區(qū)，減少梗死容積。但只有和溶栓療法聯(lián)合才能根本上改善缺血而使腦組織復(fù)原。第九頁，共一百零六頁。

腦缺血病理生理過程(guòchéng)的兩個時相第一時相：突觸傳遞衰竭。腦血流閾值(yùzhí)為(18±2)ml／(100g·min)，腦血流有效攜氧量閾值(yùzhí)為1131xmol／(100g·min)。腦自發(fā)電活動和誘發(fā)電位消失，腦血氧供應(yīng)水平較低，腦損害為可逆性。第二時相：膜泵衰竭。腦血流閾值為(10±2)ml／(100g·min)，腦血流有效攜氧量閾值為50umoL／(100g·min)。腦細胞水腫、壞死，腦損害為不可逆性。第十頁，共一百零六頁。神經(jīng)元損害(sǔnhài)的分子瀑布

(cascade)腦組織全靠血流供應(yīng)的氧和葡萄糖代謝提供能量。腦缺血、缺氧(quēyǎnɡ)造成能量代謝障礙，胞外K+濃度高，神經(jīng)元持續(xù)去極化，引起興奮性神經(jīng)末梢突觸前N-型鈣離子通道開放，使谷氨酸等興奮性神經(jīng)介質(zhì)大量釋放，這是一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應(yīng)的始動環(huán)節(jié)，前者持續(xù)過度刺激突觸后膜的興奮性氨基酸受體，導(dǎo)致受體偶聯(lián)的Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流；胞內(nèi)Ca2+超載，激活各種降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸內(nèi)切酶等)，使神經(jīng)元的磷脂膜、細胞骨架蛋白、核酸等重要結(jié)構(gòu)解體；磷脂膜降解，產(chǎn)生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF、TXA2)和白三烯(LTs)，強烈收縮腦血管，促進白細胞和血小板黏附，損傷內(nèi)皮細胞，增加膜通透性，血腦屏障開放。第十一頁，共一百零六頁。腦缺血后通過氨基酸代謝途徑和白細胞途徑產(chǎn)生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基連鎖反應(yīng)，脂質(zhì)膜損傷，通透性增加，各種細胞器解體，加重細胞毒性腦水腫；攻擊血管內(nèi)皮細胞膜，加重血管源性腦水腫。腦水腫(shuǐzhǒng)壓迫周圍微循環(huán)，使血流淤積，微血栓形成，更減少腦灌流，加重缺血，形成缺血、水腫(shuǐzhǒng)、顱高壓惡性循環(huán)，危及患者生命。第十二頁，共一百零六頁。一般(yībān)認為興奮氨基酸細胞毒、鈣過量內(nèi)流、自由基反應(yīng)是造成缺血性腦損害的中心環(huán)節(jié);神經(jīng)細胞膜去極化并釋放興奮性氨基酸是導(dǎo)致腦細胞損害和死亡的病理生理瀑布反應(yīng)中的關(guān)鍵事件;神經(jīng)保護治療就是通過干預(yù)(gānyù)這一瀑布反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)來挽救腦細胞。第十三頁，共一百零六頁。腦缺血半暗帶(ischemicpenumbra)神經(jīng)保護治療的主要目標及時機腦缺血性病變的超早期(1-6h)病變區(qū)腦組織常無明顯改變，可見部分血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和星形膠質(zhì)細胞腫脹(zhǒngzhàng)，線粒體腫脹(zhǒngzhàng)空化。病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶(ischemicpenumbra)組成。第十四頁，共一百零六頁。中心壞死區(qū)由于嚴重的完全性缺血致腦細胞死亡；缺血半暗帶內(nèi)因仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)，損傷(sǔnshāng)仍為可逆的，腦代謝障礙可得以恢復(fù)，神經(jīng)細胞仍可存活并恢復(fù)功能。第十五頁，共一百零六頁。缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周圍、功能受損、但結(jié)構(gòu)完整、仍有挽救可能的缺血腦組織。半暗帶是一個(yīɡè)動態(tài)過程，隨著時間的推移，梗死區(qū)逐漸向外擴展，半暗帶向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失。第十六頁，共一百零六頁。半暗帶的存在受到時間的限制，如發(fā)病早期測量，則半暗帶體積大；如較遲測量，則體積較小或缺如。它多存在于發(fā)病后的幾小時內(nèi)，但也可長達16h，甚至48h。它是一個代謝不穩(wěn)定區(qū)，如不經(jīng)治療在一定時間內(nèi)會進一步惡化，缺血半暗帶中的代謝極不平衡，如組織代謝的需要遠遠超過了組織灌注所提供的水平，損傷機制就會開始起作用。這一瀑布(pùbù)效應(yīng)在腦缺血后幾小時內(nèi)發(fā)生，這就是急性中風的治療時間窗。半暗帶的存在與否及其大小，與治療時間窗的選擇有密切關(guān)系。第十七頁，共一百零六頁。腦組織的PET研究顯示，及時恢復(fù)血流和減輕腦組織損傷到不可逆梗死的發(fā)展過程，可能挽救缺血組織，改善(gǎishàn)預(yù)后。保護這些神經(jīng)元是急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。缺血半暗帶和再灌注損傷的提出，更新了急性腦梗死的臨床治療觀念，即超早期治療的關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，采取腦保護措施減輕再灌注損傷。腦缺血的超早期治療時間窗定為6h之內(nèi)。第十八頁，共一百零六頁。二、常用的神經(jīng)保護劑

及可能(kěnéng)的治療時間窗不同機制的神經(jīng)保護劑應(yīng)在不同治療(zhìliáo)時間窗盡早給予，才能充分發(fā)揮序貫性作用，以提高臨床療效。各種神經(jīng)保護劑處于不同臨床研究階段，其確切療效有待進一步證實。這里就多數(shù)學者認可的神經(jīng)保護劑做一介紹。第十九頁，共一百零六頁。1．鈣通道阻滯劑由于鈣的細胞內(nèi)流而形成的鈣超載是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在實驗中抑制細胞外鈣離子內(nèi)流有明顯的治療作用，因而被應(yīng)用于臨床。對腦血管有選擇性作用的鈣拮抗劑有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通過阻滯血管平滑肌的電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子跨膜向細胞內(nèi)流動和釋放，使鈣離子濃度保持一定水平，從而達到擴張小血管、改善微循環(huán)的目的。在缺血性卒中發(fā)病后6—12h內(nèi)使用，10-21d為一個療程，但臨床實驗的效果并不理想。上述藥物對缺血腦細胞的受體操縱(cāozòng)鈣通道開放導(dǎo)致的病態(tài)鈣內(nèi)流無明顯的阻滯作用。第二十頁，共一百零六頁。2．抗氧化劑、自由基清除劑缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。糖皮質(zhì)激素具有抗自由基的作用，可防止和減輕自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護質(zhì)膜和亞細胞結(jié)構(gòu)的完整性，使毛細血管通透性降低，線粒體和溶酶體等結(jié)構(gòu)的功能改善，能量恢復(fù)。早期應(yīng)用有抑制損傷炎性反應(yīng)和減輕腦水腫的作用。新一代抗氧化劑21-氨基(ānjī)類固醇則具有更強的抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生的作用，其可通過血腦屏障而無糖皮質(zhì)激素的嚴重不良反應(yīng)，是有希望的神經(jīng)元保護劑。第二十一頁，共一百零六頁。超氧化物(chāoyǎnɡhuàwù)歧化酶(SOD)是最有效的自由基清除劑，它能降低腦缺血再灌流損傷的腦水腫和死亡率，但其體內(nèi)半衰期短，有抗原性。黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌吟醇也是較常用的阻滯氧自由基生成(shēnɡchénɡ)的藥物。維生素C有助于減少自由基的生成(shēnɡchénɡ)。維生素E對氧自由基產(chǎn)生的自由基有促進裂解和清除的作用，能減輕腦缺血中的脂質(zhì)過氧和游離脂及酶釋放。甘露醇主要對—OH起作用。去鐵胺能抑制鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。另外，巴比妥類、二甲基硫脲等也有抗自由基損傷的作用。但上述自由基清除劑缺乏大型臨床實驗有效的資料。第二十二頁，共一百零六頁。依達拉奉新型的自由基消除劑，在日本被批準用于發(fā)作24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者的治療，三期臨床實驗顯示(xiǎnshì)有效。第二十三頁，共一百零六頁。依達拉奉：25年基于酚類化合物具有較強的自由基清除作用，對酮-烯醇互變異構(gòu)性的多種化合物進行研究，開發(fā)了新型自由基清楚劑依達拉奉(三菱化學)從設(shè)想(shèxiǎng)開發(fā)此藥到開發(fā)成功經(jīng)過25年的研究歷程(淺野孝雄)3-甲基-1-苯基(běnjī)-2-吡唑啉-5-酮第二十四頁，共一百零六頁。必存是第一個在國內(nèi)首先上市的依達拉奉注射液必存自2004年初上市后，到目前已累計(lèijì)使用患者22萬人，使大多數(shù)患者獲益必存的臨床療效和安全性已深受廣大臨床醫(yī)生信賴，被認為目前臨床有效的神經(jīng)保護劑第二十五頁，共一百零六頁。必存的分子(fēnzǐ)特性分子量小，只有(zhǐyǒu)174.2脂溶性，易透過血腦屏障酚類物質(zhì)，具有很強的還原性第二十六頁，共一百零六頁。必存的藥代動力學靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達到(dádào)血藥濃度峰值半衰期2.3小時，沒有蓄積性能充分透過血腦屏障。動物試驗中，血腦屏障的透過率即濃度比率為60％第二十七頁，共一百零六頁。40分鐘達峰，清除半衰期2.3小時，體內(nèi)(tǐnèi)無蓄積Cmax(ng/ml) 888171 1041106T1/2(hr) 0.270.11 0.170.03T1/2(hr) 2.270.80 1.840.170.5mg/kg/30分x2次/日，連續(xù)2天內(nèi)靜脈給藥第二十八頁，共一百零六頁。穿透(chuāntòu)血腦屏障分子式C10H10N2O分子量174.203小時(xiǎoshí)狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了分子質(zhì)量(zhìliàng)大于180u的水溶性物質(zhì)的通過第二十九頁，共一百零六頁。向自由基提供(tígōng)電子,清除自由基第三十頁，共一百零六頁。必存?作用(zuòyòng)機制及部位第三十一頁，共一百零六頁。依達拉奉清除(qīngchú)自由基和抑制過氧化

抑制水楊酸和·OH反應(yīng)生成2,3-DHBA*抑制·OH所致的亞油酸的過氧化抑制大鼠腦漿在37℃孵化(fūhuà)30分鐘后所產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化*2,3-二羥基(qiǎngjī)苯甲酸(2,3-DHBA)FoliaPharmacolJpn119.301-308(2002)(M) IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3第三十二頁，共一百零六頁。依達拉奉對大鼠缺血半暗帶·OH濃度

和梗死(ɡěnɡsǐ)面積的影響對照組依達拉奉3mg/kg*P<0.05對照組依達拉奉3mg/kg依達拉奉依達拉奉2,3-二羥基(qiǎngjī)苯甲酸(2,3-DHBA)水平的變化%梗死(ɡěnɡsǐ)面積%皮層 紋狀體 總計第三十三頁，共一百零六頁。依達拉奉減輕(jiǎnqīng)腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達拉奉組和鹽水組明顯(míngxiǎn)高于假手術(shù)組（各為P﹤0.001和P﹤0.05）

依達拉奉組又明顯(míngxiǎn)低于鹽水組(P﹤0.05）

Watercontent(%)74767880828486假手術(shù)(shǒushù)組鹽水組依達拉奉日本圣瑪麗大學醫(yī)學院神經(jīng)外科系第三十四頁，共一百零六頁。必存－－療效(liáoxiào)評價神經(jīng)功能缺損(ESS)和日常生活能力缺陷(ADL)評分，按照增分率*把療效(liáoxiào)分為4級：基本痊愈： 增分率86-100%顯著進步： 增分率46-85%進步： 增分率16-45%無效： 增分率<16%有效率：以基本痊愈和顯著進步作為有效*增分率(fēnlǜ)=(治療后積分-治療前積分)/(100-治療前積分)X100%第三十五頁，共一百零六頁。神經(jīng)功能缺損ESS評分(píngfēn)治療(zhìliáo)組患者，接受依達拉奉治療(zhìliáo)以后，自治療第7天起，神經(jīng)功能評分即優(yōu)于對照組，并達到統(tǒng)計學差異；隨時間的延長，兩組之間差異顯著增加。第三十六頁，共一百零六頁。日常生活活動能力(nénglì)ADL評分從ADL的變化觀察，治療組與對照組從第7天起即有差異(P=0.0001),并隨時間延長而差異逐步明顯，至第21天時P=0.0000，第90天同樣有極顯著差異；依達拉奉治療急性(jíxìng)腦梗塞，不僅可以改善急性(jíxìng)期臨床效果，而且還能改善90天的遠期日常生活能力。按改善率計算，亦可見從第7天起，ADL有效改善率達顯著差異(P=0.0333)，第90天的有效率兩組差異極其顯著(P=0.0001)。第三十七頁，共一百零六頁。不良(bùliáng)事件與不良(bùliáng)反應(yīng)治療組對照組相關(guān)性死亡0(0.00%)2(1.92%)無關(guān)再次中風1(0.92%)1(0.96%)無關(guān)梗塞后出血2(1.83%)0(0.00%)可能無關(guān)肺栓塞1(0.92%)0(0.00%)可能無關(guān)房顫1(0.92%)1(0.96%)無關(guān)頭昏頭痛0(0.00%)2(1.92%)可能無關(guān)轉(zhuǎn)氨酶升高3(2.75%)2(1.92%)可能有關(guān)尿路感染0(0.00%)1(0.96%)無關(guān)蛋白尿1(0.92%)0(0.00%)無關(guān)皮疹1(0.92%)1(0.96%)可能有關(guān)肢體酸痛1(0.92%)1(0.96%)無關(guān)咳嗽1(0.92%)0(0.00%)無關(guān)體溫升高0(0.00%)1(0.96%)無關(guān)合計12(11.01%)12(11.54%)第三十八頁，共一百零六頁。不良(bùliáng)事件與不良(bùliáng)反應(yīng)治療組與對照組各有12次不良事件；治療組病人沒有死亡，其余(qíyú)不良事件兩組均無統(tǒng)計學差異。治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，對照組為2.73%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見統(tǒng)計學差異。第三十九頁，共一百零六頁。入組病例(bìnglì)229例，

最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組自治療第7天起神經(jīng)功能改善即與對照組有顯著差異，至21天兩組有極顯著差異。ADL亦顯示，治療第7天起，治療組優(yōu)于對照組。至21天時兩組有顯著差異(P<0.0001)，更可喜的是，在發(fā)病90天后，治療組ADL遠優(yōu)于對照組。治療組的MDA、SOD、過氧化氫酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指標兩組未見顯著差異。從224例安全性分析結(jié)果顯示，治療組未見明顯不良事件和不良反應(yīng)，唯有治療組發(fā)生梗塞后合并出血者多于對照組，可能與該藥合并應(yīng)用(yìngyòng)阿司匹林有關(guān)。第四十頁，共一百零六頁。結(jié)論(jiélùn)必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改善急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，亦能改善腦梗塞病人的遠期日常生活能力。未見明顯不良反應(yīng)。必存是一種新型(xīnxíng)的治療急性缺血性中風的有效而安全的藥物。第四十一頁，共一百零六頁。依達拉奉在日本(rìběn)Ⅰ期臨床試驗：1987年12月~1988年11月Ⅱ期前期臨床試驗：1988年12月~1991年8月(全國12個驗證中心(zhōngxīn))Ⅱ期后期臨床試驗(雙盲劑量研究試驗)：1991年10月~1993年3月(全國93個驗證中心)Ⅲ期安慰劑對照的雙盲臨床試驗：1993年12月~1996年3月(全國108個驗證中心)第四十二頁，共一百零六頁。Ⅱ期臨床試驗前期(qiánqī)發(fā)病后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予(jǐyǔ)20mg、30mg、60mg依達拉奉注射液一天2次，連續(xù)14天給藥整體改善率達到改善以上的比例為20mg組52%，30mg組為64%，60mg組為64%，腦缺血模型中神經(jīng)缺損癥狀具有改善作用，自發(fā)病到開始用藥的時間在72小時以內(nèi)較為合適。第四十三頁，共一百零六頁。Ⅱ期后期(hòuqī)臨床試驗發(fā)病后72小時以內(nèi)(yǐnèi)、雙盲整體改善率存在劑量相關(guān)性，各組間安全性無差別 劑量組 有效率 副作用10mg： 47% 4/12030mg：67% 3/11345mg： 68% 7/112以意識障礙水平、自覺癥狀、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動作障礙為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以整體改善度為目標進行回歸分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)高達0.83第四十四頁，共一百零六頁。Ⅲ期對照(duìzhào)的雙盲對照(duìzhào)試驗治療組對照組差值神經(jīng)癥狀72hr以內(nèi)55%33%22%日常生活動作障礙72hr以內(nèi)50%34%16%整體改善率72hr以內(nèi)65%32%33%24hr以內(nèi)73.8%25.6%48%48hr以內(nèi)36%mRS無癥狀三個月22%10%

<24hr34%3%副作用72hr以內(nèi)7%11%無安全性問題24hr以內(nèi)85.7%76.9%EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup,CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9第四十五頁，共一百零六頁。必存與胞二磷膽堿

治療急性腦梗死的臨床(línchuánɡ)療效比較兩組治療(zhìliáo)前后BI指數(shù)（n=30) 入院時 3周后 3月后胞二磷膽堿組 27.53±10.33 45.47±13.63 62.36±14.37必存組 24.83±8.92 55.32±16.05 84.31±15.02 P>0.05 P<0.05 P<0.01上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)雜志(zázhì),2005年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍高俊鵬王駿刊物神經(jīng)病學與神經(jīng)康復(fù)學雜志,2005(2):3第四十六頁，共一百零六頁。必存與胞二磷膽堿(dǎnjiǎn)治療

急性腦梗死的臨床療效比較兩組治療前后ADL分級情況（n=30)功能(gōngnéng)缺陷 正常 輕度 中度 嚴重 極嚴重胞二磷膽堿組入院時 1 3 6 12 83月后 3 7 12 5 3必存組入院時 0 2 7 12 93月后 6 14 5 3 2入院時P>0.05入院后P<0.05上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)(kāngfù)雜志,2005年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍高俊鵬王駿刊物神經(jīng)病學與神經(jīng)康復(fù)學雜志,2005(2):3第四十七頁，共一百零六頁。依達拉奉降低(jiàngdī)腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達拉奉組輕度中度重度2561311130（1）1（0）2（2）合計13553（23%）使用依達拉奉組輕度中度重度1560541020（0）0（0）0（0）合計12930北川泰久等，依達拉奉的臨床報告(bàogào)五：依達拉奉對心源性腦梗死的臨床療效第四十八頁，共一百零六頁。依達拉奉減輕(jiǎnqīng)腦水腫和出血腦梗死患者：治療(zhìliáo)組（依達拉奉+甘油）n=30,甘油組n=31治療后2天，CT檢查：梗死體積(P<0.02)及中線位移(P<0.02)顯著小于對照組治療組的出血，顯著低于對照組(P<0.03).5-7天：治療組梗死體積(P<0.0001)及中線位移(P<0.0001)顯著小于第2天的情況。14天內(nèi)，治療組死亡6人(20%)，對照組14個人(45%)，具有顯著差異(P<0.03).

JNeurolSci.04Jun15;221(1-2):11-7.日本(rìběn)第四十九頁，共一百零六頁。必存治療(zhìliáo)急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.1±11.39.6±6.3P<0.05對照組ESS20.8±10.514.4±7.6P>0.05P>0.05P<0.05上海醫(yī)學(yīxué)上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科指標(zhǐbiāo)：卒中評分（減分）第五十頁，共一百零六頁。安全性應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗組與對照組安全性方面(fāngmiàn)無顯著性差異；國內(nèi)二期臨床試驗組與對照組安全性方面(fāngmiàn)無顯著性差異必存不影響凝血和纖溶系統(tǒng)，不會引起或加重出血必存國內(nèi)上市以來，尚沒有一例因為單獨使用必存而死亡的報道第五十一頁，共一百零六頁。副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此(yīncǐ)對腎功能不全的患者要密切監(jiān)測腎功能必存可能會引起肝功能異常，但停藥后可自行恢復(fù)正常；必存不會引起心肌損害，但滴速過快，可能會加重心臟的負擔，對心功能不全的患者，宜減慢滴速第五十二頁，共一百零六頁。用法(yònɡfǎ)用量用法用量：30mg,溶于100mg生理鹽水中，靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)30分鐘（心功能不全患者可適當減慢滴速），一天兩次,7－14天為一個療程推薦用法：越早使用、足量使用、足程使用，療效越好第五十三頁，共一百零六頁。聯(lián)合(liánhé)用藥必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、尿激酶、甘油(ɡānyóu)、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷膽堿、咪唑衍生物，沒有發(fā)現(xiàn)相互的藥效降低，而且副作用并沒有因為合用了必存而加大。但與先鋒唑啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時，有致腎功能損害加重的可能，因此合并用藥時需進行多次腎功能檢測。第五十四頁，共一百零六頁。應(yīng)用(yìngyòng)前景必存是新型自由基清除劑，因此，對凡是(fánshì)產(chǎn)生自由基的缺血缺氧性疾病都有臨床應(yīng)用價值必存對腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、脊髓損傷、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的應(yīng)用前景第五十五頁，共一百零六頁。與會(yǔhuì)專家2007.03.12成都呂傳真(chuánzhēn)、王新德、饒明俐、孔繁元、張?zhí)K明、羅祖明、丁新生、楊友松，王紀佐、索愛琴、吳江、王檸、劉鳴、曾進勝、何俐等

第五十六頁，共一百零六頁。3．興奮性氨基酸拮抗劑(1)NMDA受體拮抗劑：由于胞外過量的谷氛酸、天冬氨酸等興奮(xīngfèn)性氨基酸可通過刺激幾種類型受體興奮(xīngfèn)突燭后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，后者又可激活酶類，，從而介導(dǎo)神經(jīng)細胞的滲透性腫脹(數(shù)小時內(nèi))或延遲性損傷(數(shù)小時至數(shù)日)。阻斷谷氨酸受體是針對興奮(xīngfèn)性氨基酸神經(jīng)毒進行早期保護的重要途徑。第五十七頁，共一百零六頁。拮抗劑有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(如MK-801、右嗎南、氯胺酮)、抗AMPA受體(NBQXO)，動物(dòngwù)實驗顯示可減少神經(jīng)元死亡，有明顯的腦保護作用。第五十八頁，共一百零六頁。NMDA受體阻斷劑可分為競爭性(與谷氨酸競爭受體的結(jié)合部位)和非競爭性(與受體偶聯(lián)的離子通道結(jié)合而阻通斷受體的作用(zuòyòng))。據(jù)報道非競爭性阻斷劑MK-801、氯氨酮及右嗎南等對大腦半球性和局限性腦缺血均有較好的作用。競爭性NMDA受體阻斷劑多為強極性，不易通過血腦屏障(BBB)，但腦損傷急性期常伴有血腦屏障損傷，仍有可能使用，用如CGl9755和CPP只帶很少量通過血腦屏障即足以發(fā)揮阻斷受體的作用。由于NMDA受體阻斷劑主要作用在腦內(nèi)NMDA受體高含區(qū)，在臨床應(yīng)用時應(yīng)重視。第五十九頁，共一百零六頁。另外(lìnɡwài)，應(yīng)注意其不良反應(yīng)①NMDA受體較長時間的阻斷，是非否影響學習記憶功能；②非競爭性阻斷劑易于通過血腦屏障是其優(yōu)勢，但由于與離子通道的結(jié)合可能持續(xù)較長時間，是否會影響經(jīng)活動而出現(xiàn)精神癥狀。因此，應(yīng)短時程、低劑量使用。AMPA受體拮抗劑·NBQX對局部和彌漫性缺血有效，其治療窗是卒中發(fā)生數(shù)小時，甚至(shènzhì)更早，有較好的臨床應(yīng)用潛力。第六十頁，共一百零六頁。鎂能拮抗NMDA個受體和抑制神經(jīng)元極化，又是天然的鈣拮抗劑，可防止細胞內(nèi)Ca2+超載，維持神經(jīng)細胞氧化磷酸化，促進蛋白質(zhì)和磷脂合成，增加(zēngjiā)腦細胞能量供給，維持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交換，防止腦水腫，增加(zēngjiā)胰島素(In)敏感性，減少半暗帶酸性代謝物產(chǎn)生，減輕腦損害以及具有舒張腦循環(huán)、解聚、抗栓等作用。第六十一頁，共一百零六頁。急性腦梗死患者多有嚴重低鎂，目前綜合評價硫酸鎂是最佳的興奮性氨基酸（EAA）拮抗劑。一般認為，血清鎂濃度必須達到正常血清濃度2倍或以上才能起到神經(jīng)(shénjīng)保護作用。應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)給藥，4周為一療程。其他的鎂鹽如水楊酸鎂、丙戊酸鎂是否具有雙重作用而優(yōu)于硫酸鎂尚未見報道。第六十二頁，共一百零六頁。(2)谷氨酸(Glu)釋放(shìfàng)抑制劑突觸前Na’通道拮抗劑能抑制Glu釋放，同時Na’通道下調(diào)，K’通道開放，維持細胞膜電位穩(wěn)定，保護(bǎohù)缺血時的腦細胞，增加對缺氧的耐受。蘆貝魯唑(1ubeluzole，羅吡唑)：抑制Glu釋放，并阻斷Glu誘導(dǎo)的NOS通路，保護(bǎohù)神經(jīng)元。卒中6h使用，但三期臨床實驗顯示無效。第六十三頁，共一百零六頁。(3)a-氨基丁酸

(氨酪酸(làosuān)，GABA)受體激動劑GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是Glu的對應(yīng)(duìyìng)調(diào)控物，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)作用，拮抗Glu、ASP的神經(jīng)毒性。GABA受體激活后能抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒作用，對抗缺血性腦損害。第六十四頁，共一百零六頁。氯美噻唑(sāizuò)(clomethizole)增強GABA的作用，多年(duōnián)來臨床用于抗癲癇及鎮(zhèn)靜，臨床實驗正在進行中。第六十五頁，共一百零六頁。非氨酯(felbamate)是兼有NMDA受體拮抗和GABA受體興奮作用的抗癲癇新藥，動物(dòngwù)實驗顯示對急性腦梗死有較好的神經(jīng)保護作用。第六十六頁，共一百零六頁。Muscimol增強GABA作用，易透過血腦屏障，擴張腦血管，增加腦血流量，動物(dòngwù)實驗顯示可顯著減輕腦損傷。第六十七頁，共一百零六頁。腦復(fù)康為GABA的衍生物，動物實驗顯示具有激活(jīhuó)、保護和修復(fù)神經(jīng)細胞的作用。第六十八頁，共一百零六頁。4．細胞膜穩(wěn)定劑生物膜在細胞損傷時首先發(fā)揮作用，保護生物膜是打斷腦損傷惡性循環(huán)的重要途徑。早期使用鈣拮抗劑、自由基清除劑都有保護生物膜的間接作用，而直接作用于保持膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定(wěndìng)的主要是神經(jīng)節(jié)苷脂。第六十九頁，共一百零六頁。神經(jīng)節(jié)苷脂是天然存在于膜內(nèi)的一類糖脂，與某些膜受體的結(jié)構(gòu)有關(guān)(yǒuguān)，參與調(diào)節(jié)膜微環(huán)境并影響酶生物大分子的活性，與神經(jīng)生長、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和再生有密切關(guān)系。外源性給予的神經(jīng)節(jié)苷脂可嵌入所接觸的生物膜內(nèi)，發(fā)揮穩(wěn)定膜的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂在運動腦損傷早期保護Na’-K’-ATP酶和Ca2’—Mg2’-ATP酶活性，減少損傷造成的游離脂肪酸釋放，有支持膜穩(wěn)定的作用。第七十頁，共一百零六頁。早期應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂對腦損傷：有較好的保護效應(yīng)(xiàoyìng)，目前應(yīng)用較多的是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GMl)，它能通過血腦屏障，對急性缺血性腦損害可能有保護作用(膜保護功能，減輕腦水腫，糾正離子失衡，增加腦血流量)。其作用機制：①促進神經(jīng)生長和突觸生成，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的信號傳導(dǎo)，改善神經(jīng)傳速度；②可減輕急性期興奮性氨基酸毒性引起的繼發(fā)性腦損害；③有增強內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作用，促進后期神經(jīng)功能恢復(fù)；④穩(wěn)定生物膜上酶的活性，保護線粒體。癥狀出現(xiàn)12h內(nèi)應(yīng)用，持續(xù)14—21d，病情輕者可小劑量肌注，持續(xù)6周。第七十一頁，共一百零六頁。胞二磷膽堿(dǎnjiǎn)是目前較為公認的神經(jīng)保護劑，為合成磷脂膽堿的前體，能穩(wěn)定細胞膜，促進缺血時神經(jīng)細胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na’-K’—ATP酶活性，改善(gǎishàn)腦細胞代謝，有利于恢復(fù)神經(jīng)功能。發(fā)病2h內(nèi)使用，6周為一療程，對中等大小梗死可能有效。第七十二頁，共一百零六頁。5．胰島素(1ns)Ins對再灌注損傷的保護作用不依賴其降血糖效應(yīng)，而是通過增加細胞(xìbāo)外GABA的水平抑制EkA的神經(jīng)毒性作用；促進細胞(xìbāo)內(nèi)Ca’’外流，減輕Ca’’超載；提高腎上腺素水平，增加清除OFR作用；穩(wěn)定細胞(xìbāo)膜及核酸，抑制去極化而抗缺血損傷；胰島素還能減少程序性細胞(xìbāo)死亡或凋亡，這也是減輕再灌注損傷的重要機制，同時能促進Na’泵排Na‘，減輕腦水腫，減少血小板聚集等，起到良好的神經(jīng)保護作用。第七十三頁，共一百零六頁。腦梗死(ɡěnɡsǐ)后盡早使用Ins能縮小梗死(ɡěnɡsǐ)灶，減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)行為學損害。溶栓治療前使用Ins防治再灌注損傷，可延長溶栓治療的有效時間窗。第七十四頁，共一百零六頁。其他可能(kěnéng)機制①糾正腦缺血后高糖無氧代謝引起的嚴重細胞(xìbāo)內(nèi)乳酸中毒；②興奮垂體·腎上腺軸，促進分泌腎上腺皮質(zhì)激素，者是自由基清除劑；③腦血管內(nèi)皮細胞和血小板有胰島素受體，與胰島素結(jié)合可降低局部TXA2濃度，減少血小板的聚集，緩解血管痙攣，改善半暗帶的供應(yīng)。第七十五頁，共一百零六頁。6．腦代謝(dàixiè)增強劑、活化劑磷酸果糖(FDP)可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中若干酶活性，改善細胞能量(néngliàng)代謝，抑制自由基產(chǎn)生，穩(wěn)定細胞膜，維持細胞正常極化狀態(tài)，增加無氧代謝時ATP含量，通過提供離子泵能量(néngliàng)，阻止Ca2’內(nèi)流，有與SOD相似的抗氧化、滅活OFR作用，防止腦細胞脂質(zhì)過氧化損傷而改善腦功能，并使缺血周邊組織氧含量增加和紅細胞內(nèi)2，3·磷酸甘油含量增加，延長細胞生存壽命。匿各種能量(néngliàng)合劑、維生素、細胞色素C、輔酶A、r·氨酪酸、腦復(fù)新、二氫麥角制劑、腦復(fù)康、三樂喜、腦活素、都可喜等對缺血性腦細胞均可能有保護作用。第七十六頁，共一百零六頁。7．神經(jīng)營養(yǎng)(yíngyǎng)因子腦缺血后可誘導(dǎo)許多神經(jīng)保護因子的表達，產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(1GF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等都對神經(jīng)元起保護和營養(yǎng)作用，其中bFGF是一種強力的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能保護神經(jīng)元對抗缺氧、低血糖、EAA、Ca”超載、FR和NO的多處損傷，能夠顯著(xiǎnzhù)縮小梗死體積，其有效治療窗為缺血后2—24h。第七十七頁，共一百零六頁。bFGF神經(jīng)保護作用可能與新的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)有關(guān)。bFGF與芒暗區(qū)細胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞保護基因表達或刺激其他神經(jīng)營養(yǎng)因子合成釋放，從而抑制梗死體積擴大bFGF能對抗遠隔神經(jīng)元的遲發(fā)性逆行性變性，并促進新的神經(jīng)元突起生長及突觸形成，促使神經(jīng)功能恢復(fù)。外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細胞培養(yǎng)中效果明顯(míngxiǎn)，在動物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān)。第七十八頁，共一百零六頁。8．白細胞黏附(niánfù)抑制劑腦損傷時，細胞間黏附分子·1(1CAM-1)促遷白細胞聚集，引起一系列炎性介質(zhì)的釋放(shìfàng)，包括補體C、白細胞個素·1、白細胞介素·8、腫瘤壞死因子。等。第七十九頁，共一百零六頁。動物模型證實，抗1CAM-1的抗體能減輕腦缺血再灌注的神經(jīng)元損傷。在局灶性腦缺血及再灌注過程中，腫瘤壞死因子a(TNF-a)過度(guòdù)表達，活化血管內(nèi)皮細胞，增加BBB通透性，增加炎癥活性，使白細胞在微血管聚集和黏附，并向腦組織浸潤釋放各種酶、自由基、氧代謝產(chǎn)物。TNLa還具有凝血活性和使血管功能改變的作用，從而加重了腦損傷。A抗腫瘤壞死因子—單克隆抗體(Ant—TNF—amAb)能有效抑制TNF-a的表達和生物活性，減輕白細胞在微血管聚集和黏附造成的機械性阻塞和內(nèi)皮細胞損害，減少BBB通透性，改善缺血／再灌注時微循環(huán)的血液供應(yīng)，減輕腦損傷，減少腦梗死體積。第八十頁，共一百零六頁。9．中醫(yī)中藥銀杏提取物(EGb761)所含苦內(nèi)酯B可能通過降低磷酸酯酶A2和溶血性磷酸酯酶活性而強效專一拮抗缺血性神經(jīng)元損傷的血小板活化(huóhuà)因子(PAF)受體，降低了血小板的高度活化(huóhuà)狀態(tài)，減輕了腦損傷。此外，其還間接增加抗神經(jīng)損傷的ACTH而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。第八十一頁，共一百零六頁。銀杏苦內(nèi)酯B也是EGb中抗Glu神經(jīng)毒性的主要成分。EGb所含銀杏黃酮具有較強的抗氧化和清除自由基作用，體外實驗EGb還有捕獲多種FR的作用以及SOD樣活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化劑強，與脂溶性抗氧化劑(如維生素E)相當。還有研究認為EGb能改善微循環(huán)。拮抗血管收縮因子——內(nèi)皮素(ET)在腦損傷中的異常表達和釋放，保持BBB的完整，減少ET漏出，并可刺激內(nèi)皮松弛因子(EDRF)釋放和延長其半衰期，從而加強了ET的拮抗機制，減輕(jiǎnqīng)腦水腫，縮小梗死范圍?？傊?，EGb從多方面作用保護缺血性腦損傷，臨床宜早期使用。第八十二頁，共一百零六頁。丹參(dāncān)

(radixsalviaemihiorrhizae)在腦缺血再灌注損傷中，不僅能降低缺血區(qū)Glu、ASP含量，而且明顯增加缺血側(cè)大腦中動脈分布區(qū)血流量，降低外周血中白細胞、CDl8及CDllb免疫(miǎnyì)分子數(shù)(白細胞、細胞間黏附分子參與了缺血損傷)，抑制缺血損傷灶的炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元的壞死，具有減輕腦水腫，降低腦組織p物質(zhì)、生長抑素，降低NO的毒性，抗脂質(zhì)過氧化以及使腦缺血再灌注c-fos基因下調(diào)等作用，而且不受治療時間窗的約束，表明了丹參對缺血性腦損傷良好的神經(jīng)保護作用，并具有較寬的時間窗。第八十三頁，共一百零六頁。10．其他(qítā)藥物由于腦損害后病理變化的復(fù)雜性，只要對損傷循環(huán)的任何環(huán)節(jié)施加影響，都將對神經(jīng)元起到保護作用。有學者在對比研究鈣、鐵對神經(jīng)細胞、星形細胞的作用時發(fā)現(xiàn)，鐵離子具有螯合作用，可減輕氧化應(yīng)激，維持線粒體膜電位，抑制過氧化物水平，預(yù)防ATP耗竭，其作用較鈣離子更有意義。另外，國內(nèi)外研究報道，性激素(雌二酚)、金屬錳劑、麻醉類藥物(巴比妥酸、納洛酮、氟比啶)、一氧化二氮拮抗劑，5—羥色胺激動劑，陽離子拮抗劑，血小板黏附受體拮抗劑、多肽類物質(zhì)等在理論上有一定的依據(jù)，但迄今尚未找到經(jīng)臨床研究證明(zhèngmíng)確實有效的劑制，故目前不宜用于臨床。第八十四頁，共一百零六頁。三、缺血性中風

不同(bùtónɡ)階段神經(jīng)保護劑的選擇第八十五頁，共一百零六頁。1．腦缺血期的神經(jīng)(shénjīng)保護劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。主要(zhǔyào)表現(xiàn)為興奮性氨基酸受體的激活和Ca2’細胞內(nèi)超載，可累及細胞信息傳遞的各個環(huán)節(jié)，如自由基、白細胞、免疫細胞因子、基因表達和細胞凋亡離心等。推薦用自由基清除劑如依達拉奉，Ca2‘拮抗劑如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸鎂、胰島素、FDP及亞低溫療法等。第八十六頁，共一百零六頁。2．再灌注(guànzhù)期的神經(jīng)保護劑包括抗氧化劑和白細胞介入劑兩大類。如胞二磷膽堿、甘露醇、維生素E、C等，結(jié)合自由基清除劑或Ca”拮抗劑神經(jīng)(shénjīng)保護效果可能更好。第八十七頁，共一百零六頁。四、缺血性腦損害(sǔnhài)的預(yù)防性腦保護近年對缺血性腦損害提出了預(yù)防性腦保護的概念，即指針對消除卒中易患者的高危因素，終止或逆轉(zhuǎn)高危因素向缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展，阻斷缺血性級聯(lián)，提高腦組織對抗缺血時的耐受能力以及(yǐjí)增加神經(jīng)元存活的一系列措施。第八十八頁，共一百零六頁。1．短期神經(jīng)保護(bǎohù)治療主要對象：①將要發(fā)生并有引起局灶性腦缺血危險的心臟手術(shù)患者(如冠脈搭橋術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)者)；②有多發(fā)性栓塞發(fā)生可能并導(dǎo)致認知缺陷或肢體癱瘓(tānhuàn)者(如脂肪或空氣栓塞者)；③頸動脈內(nèi)膜切除及血管內(nèi)治療具有發(fā)生局灶性腦缺血并發(fā)癥危險的患者。方法：手術(shù)前后給予短期神經(jīng)保護劑治療(1—2周)，可能預(yù)防缺血性卒中發(fā)生或減輕腦梗死的癥狀。第八十九頁，共一百零六頁。2．長期神經(jīng)(shénjīng)保護治療主要對象：①腦血管病的高?；颊?，有缺血性腦血管病的高危因素并有TIA發(fā)作史；②風濕性心臟病或冠心病伴有房顫；③已發(fā)生輕度缺血性腦血管病，有再發(fā)危險的高危人群。用法：除應(yīng)用抗凝藥如華法令或抗血小板聚集(jùjí)藥如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，長期間歇應(yīng)用神經(jīng)保護劑，可能預(yù)防或減少缺血性卒中發(fā)生，亦可能減輕腦梗死的癥狀。第九十頁，共一百零六頁。3．雙重作用(zuòyòng)的神經(jīng)保護治療主要對象：正在進行基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)用神經(jīng)保護劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)用神經(jīng)保護劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病又有神經(jīng)保護作用的藥物，可減少在基礎(chǔ)疾病治療中發(fā)生腦梗死的發(fā)病率。另外，冠脈搭橋術(shù)、動脈(dòngmài)內(nèi)膜剝離術(shù)、支架植入術(shù)等，手術(shù)不僅治療原發(fā)病，同時亦減少發(fā)生缺血性卒中的危險。第九十一頁，共一百零六頁。五、亞低溫(dīwēn)的神經(jīng)保護作用及時機非藥物性神經(jīng)(shénjīng)保護治療中療效較肯定的是亞低溫療法，亞低溫(30-34~(2)對缺血性腦損害有顯著保護作用。它在腦缺血后越早開始，療效越好，但長時程反而可能加重腦損害。第九十二頁，共一百零六頁。1．亞低溫神經(jīng)(shénjīng)保護的機制①減低(jiǎndī)腦耗氧量，減輕乳酸堆積；②保護血腦屏障；③減少白三稀，減輕腦水腫；④抑制內(nèi)源性有害因子(如多巴胺、興奮性氨基酸、自由基等)的生成和釋放，改善缺血后低灌注及防止過度灌注損傷；⑤抑制核DNA裂解，減少腦細胞蛋白破壞，促進腦細胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)；⑥減少Ca2’內(nèi)流，調(diào)節(jié)調(diào)鈣蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C活性；⑦促進即早基因IEGs表達；⑧抑制神經(jīng)元凋亡；⑨增加神經(jīng)元泛素合成。第九十三頁，共一百零六頁。2．降溫(jiàngwēn)時間窗越早越好，最好在發(fā)病6h內(nèi)進行。維持時間根據(jù)病情而定，一般(yībān)24-48h為宜。病情危重可相應(yīng)延長治療時間，但一般(yībān)不超過1周，因為長時間低溫將減低機體抵抗力，導(dǎo)致繼發(fā)性感染等并發(fā)癥。復(fù)溫則主張自然復(fù)溫，即先停用冰帽、冰毯等物理降溫措施，再逐漸減少麻醉劑和肌松劑，應(yīng)避免出現(xiàn)并發(fā)癥。第九十四頁，共一百零六頁。

但亞低溫在有效、操作簡