2022年醫(yī)學專題-胰島素分泌

糖尿病治療(zhìliáo)新進展三峽(sānxiá)大學仁和醫(yī)院梁新國第一頁，共四十九頁。糖尿病:全球(quánqiú)面臨的威脅1型2型共計(ɡònɡjì)3.51151184.41471515.5215221199520002010AmosAFetal.Diab.Med1997;14:57-585百萬(bǎiwàn)第二頁，共四十九頁。12345678910Total印度中國美國俄聯(lián)邦日本巴西印度尼西亞巴基斯坦墨西哥Ukraine所有其他(qítā)國家19.416.013.98.96.34.94.54.33.83.649.7135.3印度中國美國巴基斯坦印度尼西亞俄聯(lián)邦墨西哥巴西l埃及(āijí)日本所有其他國家57.237.621.914.512.412.211.711.68.88.5103.6300.02型糖尿病患者(huànzhě)估計前10位的國家排名國家國家1995

(百萬)2025

(百萬)KingH,etal.DiabetesCare1998;21:1414–31.第三頁，共四十九頁。糖尿病的定義(dìngyì)

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用(zuòyòng)障礙，導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。

AmericanDiabetesAccosiation,2003第四頁，共四十九頁。WHO血糖(xuètáng)指標圖示糖尿病IGR空腹(kōngfù)血糖(mmol/L)75gOGTT2小時(xiǎoshí)血糖值(mmol/L)7.06.17.811.1正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT第五頁，共四十九頁。糖尿病診斷標準的確立：血糖(xuètáng)與微血管并發(fā)癥的關(guān)系

◆FPG

2hPG

▲HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003

FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-

第六頁，共四十九頁。診斷(zhěnduàn)時應(yīng)注意：除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復試驗以確認符合診斷標準；血糖為靜脈(jìngmài)血漿葡萄糖隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關(guān)系空腹指無能量攝入至少8小時隨機血糖不能用于診斷IGT和IFG診斷標準應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進行尿糖測定不能用于診斷第七頁，共四十九頁。糖尿病分型1型糖尿病A.免疫性

B.特發(fā)性2型糖尿病其他特異型

A.B細胞功能基因缺陷

B.胰島素作用的基因異常

C.胰腺(yíxiàn)外分泌疾病

D.內(nèi)分泌疾病

E.藥物或化學制劑所致的糖尿病

F.感染

G.非常見的免疫介導的糖尿病

H.并有糖尿病的其他遺傳綜合征妊娠糖尿病第八頁，共四十九頁。糖尿病治療(zhìliáo)的基本目標緩解癥狀改善生活質(zhì)量預防各種急、慢性并發(fā)癥減少死亡率治療(zhìliáo)各種伴發(fā)疾病第九頁，共四十九頁。始動因素(yīnsù)不同，治療策略也應(yīng)不同以細胞功能缺陷為主者,1型糖尿病首選胰島素治療，2型糖尿病首選胰島素促分泌劑或胰島素。以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。嚴重細胞功能衰竭同時伴明顯胰島素抵抗者，及早(jízǎo)聯(lián)合使用胰島素和胰島素增敏劑。第十頁，共四十九頁。2型糖尿病胰島素分泌缺陷(quēxiàn)的特點對血糖變化不能作出快速分泌反應(yīng)第一(dìyī)時相減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常F02-17胰島素分泌(fēnmì)（縱坐標）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時間第十一頁，共四十九頁。正常人胰島素分泌(fēnmì)特點F02-17胰島素分泌(fēnmì)（縱坐標）高葡萄糖水平(shuǐpíng)

第1相第2相基值0～5分鐘時間第十二頁，共四十九頁。糖尿病的治療(zhìliáo)

飲食治療運動治療藥物治療血糖監(jiān)測(jiāncè)糖尿病教育第十三頁，共四十九頁。2型藥物聯(lián)合(liánhé)治療小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達到更好的降糖效果，并能夠減少單一藥物的毒副作用。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要。主要(zhǔyào)口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)，每年約5-10%二甲雙胍類(MET)，每年約5-10%第十四頁，共四十九頁。2型糖尿病合理(hélǐ)治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育(jiàoyù)飲食控制鍛煉二甲(èrjiǎ)雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)第十五頁，共四十九頁。降糖藥物的種類(zhǒnglèi)

磺脲類（SU）非SU促胰島素分泌(fēnmì)劑雙胍類（MET）噻唑烷二酮類（TZDs）a-糖苷酶抑制劑（AGI）

胰島素

第十六頁，共四十九頁。第二、三代磺脲類藥物的種類和作用(zuòyòng)特點

名稱半衰期峰值作用時間(shíjiān)最大劑量腎臟排泄

(h)(h)(h)(mg)

(%)格列本脲2-4420-242050格列吡嗪1-51-212-143089格列齊特6-153-610-1532080格列波脲1.52-38-1210070格列喹酮1.52-34-6

1805格列美脲4-73-524860第十七頁，共四十九頁?；请孱愃幬锢^發(fā)性失效的原因(yuányīn)及處理原因：胰島素抵抗進一步增加(zēngjiā)

B細胞功能進一步惡化高血糖的毒性作用一部分可能未被識別的LADA處理：改用另一種第二代磺脲類藥物加用胰島素增敏劑或/和糖苷酶抑制劑

改用或聯(lián)合應(yīng)用胰島素

第十八頁，共四十九頁。非SU促胰島素分泌(fēnmì)劑瑞格列奈:苯甲酸衍生物那格列奈:苯甲氨酸衍生物作用機制(jīzhì):與SU促泌劑基本相同,均與SUR結(jié)合,促進胰島素分泌,但與SUR結(jié)合位點不同另外,格列奈類促進餐后早期胰島素分泌的作用較SU劑類強,控制餐后血糖較SU劑佳,低血糖發(fā)生率少.

第十九頁，共四十九頁。雙胍類藥物作用(zuòyòng)機制作用機制：1、增加外周組織對胰島素的敏感性2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低(jiàngdī)基礎(chǔ)血糖3、增加骨骼肌胰島素介導的葡萄糖攝取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化

第二十頁，共四十九頁。噻唑烷二酮類藥物(yàowù)作用機制作用機制：1、降低胰島素抵抗性，增強胰島素作用2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取(shèqǔ)和氧化增加3、使外周胰島素水平降低，對胰島素分泌無直接刺激作用4、改善脂質(zhì)代謝

第二十一頁，共四十九頁。a-糖苷酶抑制劑一、種類：阿卡波糖伏格利波糖

二、作用機制(jīzhì)：

小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要a-糖苷酶抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收降低餐后血糖

第二十二頁，共四十九頁。胰島素直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細胞(xìbāo)功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放第二十三頁，共四十九頁。胰島素分泌(fēnmì)的模式第二十四頁，共四十九頁。細胞功能(gōngnéng)衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258細胞(xìbāo)功能(%)診斷(zhěnduàn)后年數(shù)UKPDS第二十五頁，共四十九頁。胰島素使用(shǐyòng)適應(yīng)證1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化(gàihuà)性胰腺炎等等第二十六頁，共四十九頁。2型糖尿病胰島素治療(zhìliáo)的適應(yīng)癥對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療胰島素的應(yīng)用形式有補充(bǔchōng)、替代及強化治療第二十七頁，共四十九頁。糖尿病的胰島素治療(zhìliáo)

第二十八頁，共四十九頁。

基礎(chǔ)(jīchǔ)胰島素作用

抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生抑制脂肪(zhīfáng)分解、酮體產(chǎn)生

替代和強化(qiánghuà)治療

兩次早晚餐前予混胰島素三次注射法R，R，R+N

四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

第二十九頁，共四十九頁。正常人的胰島素分泌(fēnmì)正常人每天分泌胰島素40—50u，基礎(chǔ)(jīchǔ)分泌0.5—1u/h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。第三十頁，共四十九頁。4:0025507516:0020:00

24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)

基礎(chǔ)(jīchǔ)－餐前強化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time第三十一頁，共四十九頁。胰島素強化(qiánghuà)治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（胰島素替代治療(zhìliáo)方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病第三十二頁，共四十九頁。胰島素強化治療初始(chūshǐ)劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人(bìngrén)日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重第三十三頁，共四十九頁。胰島素強化治療，胰島素一日(yīrì)量分配

早餐(zǎocān)多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰島素泵（CSII）40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進食)第三十四頁，共四十九頁。DCCT強化(qiánghuà)治療的結(jié)果

美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(wēixiǎn)↓76%,進展↓54%,增殖性視網(wǎng)膜病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風險↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%第三十五頁，共四十九頁。英國(yīnɡɡuó)UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強化(qiánghuà)治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%,微血管病變↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%,P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.0006第三十六頁，共四十九頁。胰島素補充(bǔchōng)治療口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后白天(báitiān)餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH 聯(lián)合口服抗糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑第三十七頁，共四十九頁。胰島素補充治療(zhìliáo)的原則白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。胰島素的初始劑量一般為4-6U，也可10U，但增加劑量最多不超過20U。注射時間在pm9-11點。每3天增加1-2U,直至空腹(kōngfù)血糖達到滿意標準。如睡前劑量超過20u,或2個月后HbA1c>7.0%,則改為二次胰島素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH監(jiān)測空腹血糖。第三十八頁，共四十九頁。

NPH胰島素用量估計●

空腹平均血糖（MMOL/L)●

體重（公斤(ɡōnɡjīn)）除以10(胖者10-15單位，不肥胖者5-10單位)第三十九頁，共四十九頁。2型糖尿病病人(bìngrén)使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(xiǎoshí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷第四十頁，共四十九頁。

口服降糖藥聯(lián)合(liánhé)睡前NPH

男性，56歲，2型DM病程11年，BMI24.5第四十一頁，共四十九頁。胰島素補充(bǔchōng)治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成(ɡǎichénɡ)替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑第四十二頁，共四十九頁。●

恢復口服降降糖藥物治療指征

空腹及餐后血糖達滿意控制(kòngzhì)水平全日胰島素總量已減少到20u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療應(yīng)激已消除第四十三頁，共四十九頁?？刂颇繕?血糖(xuètáng)

理想

良好 差空腹 4.4-6.1mmol/l<7.0mmol/l>7.0mmol/l餐后2h4.4-8.0mmol/l<10.0mmol/l>10.0mmol/l

睡前(USA)

<6.7mmol/l6.1–8.3mmol/l<6.1or>10.0mmol/lHbA1c

<6.5%6.5-7.5%>7.5%2002年亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組（2型糖尿病實用目標(mùbiāo)與治療）第四十四頁，共四十九頁。p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS–平均(píngjūn)HbA1c降低1%帶來的收益*?危險(wēi