腎功能不全患者的抗凝藥物選擇

關(guān)于腎功能不全患者的抗凝藥物選擇第1頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2口服抗凝藥多年使用，經(jīng)歷了時(shí)間的考驗(yàn)；1INR評(píng)價(jià)抗凝強(qiáng)度；2維持目標(biāo)INR的能力仍可提高；56漏服一、二劑通常不會(huì)產(chǎn)生臨床問(wèn)題。61多種拮抗藥；3價(jià)格便宜；4華法林優(yōu)點(diǎn)第2頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3口服抗凝藥起效/停藥可逆性慢；1劑量反應(yīng)難于預(yù)測(cè)；2監(jiān)測(cè)麻煩；56高出血率。61治療劑量范圍窄；3藥物和食物相互反應(yīng)；4華法林缺點(diǎn)第3頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4新型口服抗凝藥（NOAC）依度沙班利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群NOAC第4頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5與華法林相比，AFIII期臨床試驗(yàn)Re-LYROCKET-AFARISTOTLEENGAGEAF-TIMI48DrugDabigatranRivaroxabanApixabanEdoxabanDose(mg)Freq150,110BID20(15*)QD5(2.5*)BID60*,30*QDN18,11314,26618,206>21,000DesignPROBE2xblind2xblind2xblindCHADS2≥1≥2≥1≥1AFcriteriaAF<6mthsAF(>1in<30d)AForAFl<12mthsAF<12mths*Doseadjustedinpatientswith↓drugclearance.**Maxof10%withCHADS-2score=2andnostroke/TIA/SEEPROBE=prospective,randomized,open-label,blindedendpointevaluation VKA=VitaminKantagonist第5頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五6NOAC.VS.華法林

Warfarin

Apixaban DabigatranRivaroxaban※用法簡(jiǎn)便※藥代動(dòng)力學(xué)特性穩(wěn)定※不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)※藥物作用較少受食物和其他藥物影響第6頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五7CustomerIPSSCMIRMPRMERPEIPNOAC的不足51、臨床研究是在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下、選定人群中進(jìn)行的研究，在真實(shí)世界廣泛應(yīng)用時(shí)還有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)其安全性。2、對(duì)于藥物療效判斷的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段也有待于進(jìn)一步完善。不需常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方便患者應(yīng)用是新型抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)，但臨床醫(yī)生仍然需要有客觀檢測(cè)指標(biāo)用于不同患者的抗凝評(píng)價(jià)。3、新型抗凝制劑的拮抗劑研發(fā)需要完善，以備緊急情況下逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)。4、在一些其它病理情況下的治療尚缺乏評(píng)價(jià)如：人工瓣膜置換和瓣膜修補(bǔ)術(shù)后患者的應(yīng)用情況。5、治療成本：新型抗凝藥物的價(jià)格也將影響患者的應(yīng)用。6、對(duì)于腎功能不全及高齡患者應(yīng)用新型抗凝藥物時(shí)應(yīng)注意藥物排泄的問(wèn)題，新型抗凝藥物中尤其是達(dá)比加群80%從腎臟排泄，應(yīng)如何調(diào)整劑量及降低風(fēng)險(xiǎn)有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。第7頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五8NOAC(說(shuō)明書(shū))達(dá)比加群

在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損的患者（CrCL<30mL/min）。尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重度腎功能受損患者中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療。輕、中度腎功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能受損患者（肌酐清除率為30～50ml/min），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。利伐沙班在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應(yīng)慎用利伐沙班。

當(dāng)合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時(shí)，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應(yīng)該慎用利伐沙班。第8頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五9NOAC(指南)達(dá)比加群2012AHA/ASA口服抗栓藥預(yù)防非瓣膜性房顫卒中的科學(xué)建議：在有至少1種額外危險(xiǎn)因素且肌酐清除率(CrCl)>30mL／min的非瓣膜性AF患者中，達(dá)比加群酯150mg，每天2次預(yù)防初發(fā)和再發(fā)腦卒中是有效的華法林替代選擇(I，B)；伴有至少1種危險(xiǎn)因素且CrCI低(15～30mL／min)的AF患者可以考慮應(yīng)用達(dá)比加群酯75mg，每天2次，但其安全性和療效并未確定(IIb，C)；由于尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在伴有更嚴(yán)重腎衰竭患者中應(yīng)用達(dá)比加群酯，因而達(dá)比加群酯不推薦用于CrCl<15mL／min的患者(Ⅲ，C)。利伐沙班

Stroke,2013;43(12):3442-53.2013利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議:所有非瓣膜病房顫患者應(yīng)該定期評(píng)估腎功能(Ccr或腎小球?yàn)V過(guò)率)。輕度腎功能不全(Cer50～80ml/min)：劑量20mg，1次／d，建議每年復(fù)查腎功能。中度腎功能不全(Cer30～49ml/min)：劑量15mg，1次／d，建議每半年復(fù)查腎功能。重度腎功能不全(Ccr15～29ml/min)：慎用利伐沙班，如需使用，劑量為15mg，1次/d；每3個(gè)月復(fù)查腎功能。Ccr<15ml/min：不建議使用利伐沙班；對(duì)已用藥患者，如腎功能惡化至Ccr<l5ml／min，應(yīng)停藥。中華內(nèi)科雜志,2013;52(10):897-902.第9頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五10不同口服抗凝藥的腎臟排泄性質(zhì)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班華法林靶點(diǎn)凝血酶Ⅹa因子Ⅹa因子ⅡⅦⅨⅩa因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%100%給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h腎排泄80%33%（66%）25%-監(jiān)測(cè)否否否是相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C8起效時(shí)間1-4h1-4h1-4h72h第10頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五11華法林2014AHA/ACC/HRS房顫指南對(duì)嚴(yán)重腎功能不全的患者推薦使用華法林抗凝第11頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五12華法林最新研究

研究者對(duì)SWEDEHEART前瞻性注冊(cè)研究(2003-2010)中24317例急性心肌梗死合并房顫患者進(jìn)行了分析。該研究覆蓋了瑞典所有提供心臟病急診的醫(yī)院。出院時(shí)，21.8%（5259）的患者被處方華法林，51.7%的患者有慢性腎臟疾?。–KD，定義為估算腎小球?yàn)V過(guò)率[eGFR]＜60ml/min/1.73m2）。JAMA.2014;311(9):919-28.第12頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五13華法林最新研究主要終點(diǎn)：復(fù)合終點(diǎn)（出院1年內(nèi)發(fā)生死亡、心梗、缺血性卒中）出血事件（出院1年內(nèi)發(fā)生出血性卒中、胃腸道出血等）JAMA.2014;311(9):919-28.第13頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五14JAMA.2014;311(9):919-28.第14頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五15華法林最新研究JAMA.2014;311(9):919-28.

依據(jù)腎功能分組

HR(95%CI)

所有患者

0.73

(0.68–0.78)

eGFR

＞60

0.73

(0.65–0.81)

eGFR

＞30to60

0.73

(0.66–0.80)

eGFR

＞15to30

0.84

(0.70–1.02)

eGFR＜15

0.57

(0.37–0.86)

急性心肌梗死合并房顫患者1年復(fù)合終點(diǎn)的HR和95%CI

第15頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五16華法林最新研究JAMA.2014;311(9):919-28.

依據(jù)腎功能分組

HR(95%CI)

所有患者

1.02（0.86-1.20）

eGFR

＞60

1.10

(0.86–1.41)

eGFR

＞30to60

1.04

(0.81–1.33)

eGFR

＞15to30

0.82

(0.48–1.39)

eGFR＜15

0.52

(0.16–1.65)

急性心肌梗死合并房顫患者1年出血風(fēng)險(xiǎn)的HR和95%CI

第16頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五17華法林最新研究JAMA.2014;311(9):919-28.

※在多變量分析中，調(diào)整年齡、性別、中心、eGFR、心血管合并癥、腫瘤、血運(yùn)重建治療和心血管用藥等因素后，與未使用華法林的患者相比，使用華法林者1年時(shí)死亡、心肌梗死再入院或缺血性卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率顯著降低，獨(dú)立于eGFR水平。

※任何eGFR分層的患者（正常到＜15ml/min/1.73m2）中，使用華法林均未顯著增加調(diào)整后的出血風(fēng)險(xiǎn)（HR1.02，95%CI：0.86～1.20）。第17頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五18治療窗內(nèi)時(shí)間(

TTR)TTR(TimeinTherapeuticRange)※口服華法林期間達(dá)到目標(biāo)INR時(shí)間的百分比※分析評(píng)價(jià)口服抗凝劑的療效差異

ArchInternMed,2007,167(3):239-45.第18頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五19

ArchInternMed,2007,167(3):239-45.SPORTIFIII和V

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%結(jié)果TTR<60%TTR60-75%TTR>75%死亡率,%4.21.841.69嚴(yán)重出血,%3.851.961.58中風(fēng)/外周栓塞,%2.101.341.07第19頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五20SAMe-TT2R2

評(píng)分

CHEST,2013,144(5):1555-63.第20頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五21SAMe-TT2R2

評(píng)分

CHEST,2013,144(5):1555-63.第21頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五22SAMe-TT2R2

評(píng)分

CHEST,2013,144(5):1555-63.第22頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五23

CHEST,2013,144(5):1555-63.第23頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五24SAMe-TT2R2

評(píng)分SAMe-TT2R2評(píng)分系統(tǒng)可以非常容易地評(píng)估臨床因素并預(yù)測(cè)INR控制的好壞。SAMe-TT2R2評(píng)分高（≥2分）的患者可考慮采取其它干預(yù)措施，比如考慮使用新型口服抗凝藥。

CHEST,2013,144(5):1555-63.第24頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五25SupplierCustomerIPSSCMIRMPRMe-MarketingERPEIP小結(jié)NOAC較華法林有諸多優(yōu)點(diǎn)，但華法林仍有可發(fā)掘的特點(diǎn)。最新研究證明，晚期CKD患者（包括eGFR低于15ml/min/1.73m2的患者）使用華法林治療是安全有效的。針對(duì)晚期CKD患者抗凝治療研究普遍未入選使用NOAC的患者，因此不能確定NOAC對(duì)腎功能受損的房顫患者的價(jià)值。SAMe-TT2R2評(píng)分可作為預(yù)測(cè)華法林抗凝療效的簡(jiǎn)易評(píng)分系統(tǒng)。第25頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期五26SupplierCustomerIPSSCMIRMPRMe-MarketingERPEIP參考文獻(xiàn)CarreroJJ,EvansM,SzummerK,etal.Warfarin,KidneyDysfunction,andOutcomesFollowingAcuteMyocardialInfarctioninPatientsWithAtrialFibrillation[J].JAMA,2014,311(9):919-28.WolfgangC,MintuP.WarfarinTreatmentinPatientsWithAtrialFibrillationandAdvancedChronicKidneyDisease[J].JAMA,2014,311(9):913-15.StavrosA,ReneeM,BrianO,etal.FactorsAffectingQualityofAnticoagulation