15藥物警戒快訊2009

/藥物警戒快訊(季節(jié)性流感疫苗專輯）

２009年12月30日第15期(總第77期)內(nèi)容提要

接種三價滅活流感疫苗后的不良事件接種流感減毒活疫苗后的不良事件格林巴利綜合征相關(guān)問答國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心

接種三價滅活流感疫苗后的不良事件2009年10月兒童研究證明兒童和青少年每年接種三價滅活流感疫苗（TIV）是安全的。已發(fā)表的最大規(guī)模的注冊后人群研究通過疫苗安全數(shù)據(jù)鏈接系統(tǒng)(VSD)評價了TIV在251,600名1８歲以下兒童中的安全性（包括６－23個月的兒童中的８，476次接種），這些兒童是1993-1９99年間5個健康維護組織（HMO)的會員。這個研究發(fā)現(xiàn)，接種滅活流感疫苗后2周期內(nèi)有臨床意義的就診事件與疫苗接種前后3-４周的對照時間段相比沒有增加.一項利用VSD病歷資料對45,３56名6－23個月兒童進行的回顧性隊列研究提供了更多的證據(jù)，說明TIV在該年齡組中是安全的.疫苗接種后的2周內(nèi),除了胃炎／十二指腸炎外，接種TIＶ的兒童中有臨床意義的就診事件并無明顯增多,因急性上呼吸道疾病、中耳炎和哮喘等１３種疾病就診的事件還明顯減少。病歷回顧發(fā)現(xiàn),診斷有胃炎/十二指腸炎的兒童多數(shù)有自限性嘔吐或腹瀉。TＩV和這些疾病之間的陽性或陰性關(guān)聯(lián)不一定說明兩者之間有因果關(guān)系。在791名1-１5歲健康兒童參加的一項研究中,疫苗接種后發(fā)熱在1－5歲年齡組中的發(fā)生率為1２％,6-１0歲年齡組中為5％,11—1５歲年齡組中為５%.接種滅活疫苗后可能發(fā)生的發(fā)熱、不適、肌肉痛和其他全身癥狀多見于以前未接觸過這種疫苗中所含的流感病毒的人群(如幼兒）.這些反應(yīng)從接種疫苗后６—１2小時開始出現(xiàn)，可持續(xù)1－2天.疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VＡEＲS)提供了兒童接種流感疫苗后可能發(fā)生的不良事件的數(shù)據(jù),但由于被動報告系統(tǒng)存在不足，單用ＶAERS數(shù)據(jù)通常不能確定特定類型不良事件的因果關(guān)系。對６-23個月的兒童接種ＴIV后的ＶAERS報告進行了綜述分析,已發(fā)表的分析報告說明，最常見的不良事件是發(fā)熱、皮疹、注射部位反應(yīng)和驚厥。在為數(shù)不多的驚厥報告中，多數(shù)可能是熱性驚厥。按照通用判斷標準,驚厥和發(fā)熱是這些研究中報告給VAERS的最主要的嚴重不良事件。對VSD的研究未證實接種疫苗與ＶAERS中發(fā)現(xiàn)的熱性驚厥有關(guān)聯(lián)性。成年人成年人的安慰劑對照研究中，疫苗接種最常見的副作用是接種部位疼痛（見于1０％－6４%的患者），持續(xù)時間不到2天.這些局部反應(yīng)一般為輕度,極少妨礙接種疫苗者的日常活動.安慰劑對照試驗表明,老年人和健康成年人中,接種TIV的全身癥狀（如發(fā)熱、不適、肌肉痛和頭痛)發(fā)生率不比安慰劑組高。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn),≥65歲和1８—６4歲有一種或多種慢性病的住院患者，其不良事件發(fā)生率與門診患者相似.對1990—2００5年間報告給VＡＥＲS的≥１8歲的成年人中的不良事件發(fā)生率進行了分析，成年人中最常見的不良事件包括注射部位反應(yīng)、疼痛、發(fā)熱、肌肉痛和頭痛.VAEＲS綜述分析未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。臨床試驗中，報告接種TＩV疫苗后有嚴重不良事件發(fā)生,發(fā)生率不低于１%。成年人接種ＴIV后的VAERＳ報告中,少部分（１４％)屬于嚴重不良事件，但沒有因果關(guān)系的評價.成年人接種TIV后VAERS中報告的最常見的嚴重不良事件是格林巴利綜合征(GＢS）.TIV和GＢS之間是否有關(guān)聯(lián)，目前正在進行研究。孕婦和新生兒美國食品藥品監(jiān)督管理局將TＩV劃歸為“妊娠用藥Ｃ類”，即這類藥品尚未進行充分的動物生殖毒性研究?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,孕婦接種流感疫苗不引起胎兒傷害，也不影響生育能力.對妊娠期間接種TＩV的約20０0名孕婦進行的一項研究表明，疫苗對胎兒沒有不良作用，嬰幼兒期也沒有不良反應(yīng).對２5２名分娩前６個月內(nèi)接種TＩV的孕婦進行了一項配對病例對照研究,確定孕婦接種疫苗后無不良事件，與826名未接種疫苗的孕婦相比,妊娠結(jié)果沒有差別。2000-2003年間,估計200萬名孕婦接種了疫苗，這段時間內(nèi)接種TIV的婦女中只有20例不良事件報告給ＶAERＳ，包括９例注射部位反應(yīng)，8例全身反應(yīng)(如發(fā)熱、頭痛和肌肉痛）。另外，報告了３例流產(chǎn)，但不知道這些事件是否與疫苗接種有因果關(guān)系.某些小規(guī)模的研究中也報告了類似的結(jié)果，最近對TIＶ安全性數(shù)據(jù)所做的一個國際綜述得出的結(jié)論是，沒有證據(jù)提示ＴIV疫苗對胎兒有害。孟加拉國的一個小規(guī)模隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn),ＴIV的不良事件發(fā)生率與接種肺炎球菌多糖疫苗的孕婦中的不良事件發(fā)生率相似，各研究組均無嚴重不良事件報告.慢性病患者一項在兒童和成年哮喘患者中開展的隨機交叉設(shè)計研究中,兩個年齡組均未見哮喘急性加重增多的情況；另外兩項研究也表明，接種疫苗的哮喘患兒和成年人中,哮喘事件沒有增多。一項研究報告指出，年齡9個月至１８歲的哮喘患兒中,20-2８%出現(xiàn)接種部位疼痛或腫脹,另一項研究報道，6個月至4歲有慢性心臟病或肺病的患兒中,23％有局部反應(yīng)。對1,952名患哮喘的成年人和兒童進行的一項設(shè)盲的隨機交叉設(shè)計研究表明,接種TIV后只有“身體疼痛”的發(fā)生率(25%）高于安慰劑組(2１%)。但是，一項ＴIV的安慰劑對照試驗顯示,５3名6個月至6歲有高危疾病的患兒中的局部反應(yīng)與30５名3－１2歲的健康兒童的結(jié)果沒有差別.有高危疾病的兒童中，對5２名6個月至3歲大的兒童所做的研究發(fā)現(xiàn),發(fā)熱的發(fā)生率在27％左右，煩躁和失眠的發(fā)生率在２5%左右；對33名6—１8個月的兒童所做的研究發(fā)現(xiàn)，1名兒童接種疫苗后有煩躁,1名兒童有發(fā)熱和驚厥。這些研究中未設(shè)安慰劑對照組。免疫缺陷者TIV用于人類免疫缺陷病毒(HIＶ)感染者的安全性數(shù)據(jù)有限，但沒有證據(jù)說明疫苗接種在臨床上對ＨIV感染或免疫能力有重要影響。一項研究表明，1例HIV感染者感染流感病毒后有一過性(即2—4周）HＩV核糖核酸水平升高。研究表明，接種疫苗后HIV感染者的血漿或外周血單核細胞中有一過性HIV—1復(fù)制增多。但是，最近設(shè)計比較完善的研究未發(fā)現(xiàn)ＨＩV復(fù)制有大幅增加。ＨIV感染者接種流感疫苗后，CD４+T淋巴細胞計數(shù)或HIV病情進展與未接種疫苗的HIV感染者相比均無實質(zhì)性改變。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對自然流感病毒感染或接種流感疫苗后HIＶ核糖核酸水平升高的影響,目前所知信息有限.有其他免疫缺陷疾病者，數(shù)據(jù)同樣也比較有限.小規(guī)模研究中,接受腎臟移植、心臟移植或肝臟移植的患者，疫苗接種不影響同種異體移植物的功能,也不引起移植排異反應(yīng)。過敏反應(yīng)罕見的情況下，疫苗成分在某些接種疫苗者中可引起變態(tài)反應(yīng)，也叫速發(fā)型過敏反應(yīng)（immｅｄiateｈypersenｓitivity)。速發(fā)型過敏反應(yīng)由免疫球蛋白E(IgE)抗體介導(dǎo)，通常在暴露后幾分鐘到數(shù)小時內(nèi)發(fā)生。速發(fā)型過敏反應(yīng)的癥狀從輕度的蕁麻疹和血管性水腫到過敏反應(yīng)綜合征（aｎapｈylaxｉｓ).過敏反應(yīng)綜合征是嚴重的可危及生命的反應(yīng),涉及多個器官系統(tǒng),進展迅速。過敏反應(yīng)綜合征的癥狀和體征包括全身蕁麻疹、氣喘、口腔和咽喉腫脹、呼吸困難、嘔吐、低血壓、意識模糊和休克等,也可以有比較輕的癥狀,如眼睛發(fā)紅或聲音嘶啞。變態(tài)反應(yīng)可由疫苗抗原、殘留的動物蛋白、抗菌藥、防腐劑、穩(wěn)定劑或其他疫苗成分所致。生產(chǎn)企業(yè)使用各種不同的化合物來滅活流感病毒，添加抗生素預(yù)防細菌生長。更多信息可查閱疫苗的產(chǎn)品說明書。免疫接種顧問委員會(ACIＰ）建議所有疫苗接種單位應(yīng)當(dāng)熟悉嚴重不良反應(yīng)的急救方案，并應(yīng)通過心肺復(fù)蘇資格認證。臨床免疫安全評價（CISA）網(wǎng)絡(luò)是CDC和6家有疫苗接種安全性專業(yè)經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)研究中心的合作項目,該網(wǎng)絡(luò)制定了一個規(guī)則，指導(dǎo)對接種疫苗后懷疑有速發(fā)型過敏反應(yīng)的人進行評價，決定是否再次接種疫苗。接種TIＶ和減毒活疫苗(LAIV）后的速發(fā)型過敏反應(yīng)較罕見。對１99１—19９7年間４個ＨMO中年齡<１8歲的兒童進行的VSD研究,估計接種疫苗后發(fā)生過敏反應(yīng)綜合征的總體風(fēng)險＜1/５0０,0０0次接種。這個研究中,接種TIV的受試者中沒有過敏反應(yīng)綜合征的病例。VAERS收到的報告中成年人接種TIV或LAＩＶ后發(fā)生的過敏反應(yīng)綜合征也較罕見.有些接種ＴIV或LAIＶ后的速發(fā)型過敏反應(yīng)由疫苗中殘留的卵蛋白所致.雖然流感疫苗中所含的卵蛋白量很有限,但這種蛋白在嚴重雞蛋過敏者體內(nèi)可誘發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng).吃雞蛋后出現(xiàn)過蕁麻診、嘴唇或舌頭腫脹等癥狀，以及出現(xiàn)急性呼吸窘迫的人，應(yīng)向醫(yī)生咨詢，由醫(yī)生確定是否可以接種流感疫苗.已知對雞蛋有ＩgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的人，包括接觸雞蛋有職業(yè)性哮喘或者對卵蛋白有其他變態(tài)反應(yīng)的人,接種流感疫苗后發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險也可能會升高,接種疫苗前要向醫(yī)生咨詢。罕見的情況下，也會發(fā)生對其他疫苗成分的過敏反應(yīng)。雖然含硫柳汞的疫苗可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，但硫柳汞作為疫苗的成分接種后，多數(shù)患者對硫柳汞沒有反應(yīng),包括斑貼試驗或皮試陽性者.對硫柳汞的過敏反應(yīng)一般屬于局部遲發(fā)型過敏反應(yīng)。（美國CDC網(wǎng)站）

接種流感減毒活疫苗后的不良事件2009年１0月兒童一項臨床試驗中６0-71個月年齡組的健康兒童，首次接種流感減毒活疫苗(ＬＡＩＶ)后（n=２14)報告的某些體征和癥狀比安慰劑(n＝95）組多見，這些癥狀包括流涕(分別為48%和44％）、頭痛（分別為18％和12％）、嘔吐（分別為5％和３%）和肌肉痛（分別為6％和４%)。但是,這些差異均無統(tǒng)計學(xué)意義.其他試驗中，接種LAＩV后報告的體征和癥狀包括流涕或鼻塞(20％-75％)、頭痛（2%—４６％）、發(fā)熱（0－26%）、嘔吐（3％—13％）、腹痛(2%）和肌肉痛（0-2１％)。這些癥狀多見于首劑接種，并為自限性。在9,6８9名１—１7歲的兒童中開展的一項安慰劑對照試驗評價了在疫苗接種后42天內(nèi)一些病癥的發(fā)生率.經(jīng)過對ＬAIV接種后42天內(nèi)>1，５00個事件的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生下列病癥的風(fēng)險升高，并且生物學(xué)上有合理性：哮喘，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛,中耳炎和中耳積液，淋巴腺炎/淋巴結(jié)病。發(fā)現(xiàn)18-35個月年齡組的兒童，接種ＬAIV后發(fā)生哮喘事件的風(fēng)險升高（ＲR：４。06;90%CI＝1.３-17。9）.這個研究中，LAIV接種組和安慰劑組嚴重不良事件的發(fā)生率均為0.2％；研究者認為嚴重不良事件均與所研究的疫苗無關(guān)。2007年發(fā)表的一項隨機試驗中，在6-59個月大的兒童中對LAＩV和TIV做了比較.這個研究中排除了入選前42天內(nèi)診斷為哮喘或按哮喘治療的兒童，也排除了有重度哮喘病史的兒童。接種ＬAIV的2４－５9個月的兒童中，按預(yù)先確定的定義判斷,喘鳴的發(fā)生率不高于接種TIV的兒童。這項研究中,LＡIV接種組中6—2３個月的兒童喘鳴更為常見，LAIV未被批準用于該年齡組兒童。以前在年齡12個月-１7歲并且父母報告沒有哮喘病史的兒童中開展了一項隨機、安慰劑對照的安全性試驗中，發(fā)現(xiàn)接種LAIV的72８名18—3５個月大的兒童中，發(fā)生哮喘事件的風(fēng)險升高(RR：4。1;ＣＩ=1．3-17.９）.這個研究中有哮喘相關(guān)事件的16名兒童中,根據(jù)隨后的病歷回顧分析發(fā)現(xiàn)其中7名有哮喘病史。無人需要住院,其他年齡組未見哮喘風(fēng)險升高.在>１1，000名年齡為１8個月-1８歲的兒童中開展了另一項研究，研究中４年共接種疫苗18，7８0劑。年齡１8個月-4歲的兒童中，接種疫苗后0—1５天訪視期間與疫苗接種前相比，哮喘沒有增加。疫苗接種后15—4２天,報告的哮喘事件明顯增多，但僅見于開始疫苗接種的第１年.一項為期4年的開放試驗在有間斷性哮喘病史、年齡1８個月至18歲的兒童中評價了接種2０0０多劑LAIV的安全性。這些兒童中,接種ＬAIV后0—14天和０-4２天期間與疫苗接種前后的參照時間段相比,需要就診的急性呼吸道疾?。ò毙韵又兀┑娘L(fēng)險沒有升高。按ACIP關(guān)于2-4歲健康兒童接種LAIV的建議接種疫苗后,2007-2０0８年間疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VAEＲS）的最初數(shù)據(jù)未提示幼兒接種LＡIV后的哮喘問題.但是，數(shù)據(jù)也指出LAIV的使用數(shù)量有限,對接種LAIV后哮喘事件的安全性監(jiān)測還在進行中。成年人成年人中，接種疫苗的受試者報告的流涕或鼻塞（28%—7８％）、頭痛(16％—4４％)和咽喉痛(1５％-27％)癥狀比安慰劑組常見。1８-49歲年齡組的健康成年人中開展的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，接種LAＩV（n＝2，５48）后７天內(nèi)報告明顯比安慰劑組（ｎ＝1,29０）多的體征和癥狀(ｐ〈0．05）包括咳嗽(分別為14%和11％)、流涕(分別為45%和2７％）、咽喉痛(分別為28%和17％)、寒戰(zhàn)(分別為9％和6%）和疲勞/無力(分別為２6％和22%)。發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥的高危人群目前，評價LＡIV用于某些流感相關(guān)并發(fā)癥的高危人群的安全性數(shù)據(jù)有限。在一項研究中,54例１８—5８歲的ＨIV感染者,ＣD４細胞計數(shù)≥20０／mｍ3,這些患者接種了ＬAIV，隨訪1個月期間未報告嚴重不良事件。同樣，一項研究發(fā)現(xiàn)用有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的1—8歲的ＨＩV感染患兒，接種ＬAIV后的不良事件發(fā)生率和病毒散發(fā)（viralsｈedｄing)期與未感染HIV的兒童無明顯差異?！?５歲有慢性疾病的成年人接種LAIV的耐受性良好。這些結(jié)果提示，有發(fā)生流感并發(fā)癥風(fēng)險的人不慎接種了ＬＡIV，不會出現(xiàn)大的不良事件,不會延長病毒散發(fā)期，與此類人接觸者也可以接種LAIＶ。（美國CＤC網(wǎng)站)

格林巴利綜合征相關(guān)問答1。什么是格林巴利綜合征?格林巴利綜合征(GBS）是一種罕見的疾病,患這種疾病后，患者自身的免疫系統(tǒng)破壞自己的神經(jīng)細胞，引起肌肉無力，有時導(dǎo)致癱瘓。ＧBS引起的癥狀可持續(xù)幾周或數(shù)月.多數(shù)患者的GBS可完全恢復(fù),但有些人會遺留永久性的神經(jīng)損害。罕見的情況下,患者也會因GBS死亡,通常是死于呼吸困難。2．引起ＧBS的原因是什么?科學(xué)家尚未完全掌握引起ＧBS的原因，但一般認為對身體免疫系統(tǒng)的刺激可能在GBＳ的發(fā)病中起一定作用?？茖W(xué)家已經(jīng)掌握的事實是：出現(xiàn)GBS癥狀的患者中，約2/３在數(shù)天或數(shù)周前曾有過腹瀉或呼吸道疾病?？漳c彎曲菌感染是GBS最常見的危險因素之一。在流感或其他感染（如巨細胞病毒和ＥB病毒感染）后也會發(fā)生GBS。在非常罕見的情況下,接種疫苗后的幾天或幾周內(nèi)也可能會發(fā)生GＢS.3。哪些人容易發(fā)生ＧＢS？任何人都可能發(fā)生GBS，但成年人比兒童常見。GBS發(fā)病率隨年齡增長而升高,５0歲以上的人發(fā)生GBＳ的風(fēng)險最大。４。疫苗會引起ＧBS嗎?目前尚不完全了解為什么有些人會發(fā)生GＢＳ，但一般認為神經(jīng)細胞被自身免疫系統(tǒng)破壞可能是原因之一.許多類型的感染可能會激活免疫系統(tǒng)，引起神經(jīng)細胞的損傷,非常罕見的情況下，接種疫苗也可能會激活免疫系統(tǒng),引起神經(jīng)細胞的損傷.5。ＧBＳ很常見嗎？接種季節(jié)性流感疫苗后GBS的發(fā)生率是多少？GBＳ比較罕見.不管是否接種疫苗，美國每年約有3,000—6，00０人患GBS，也就是說每1０0，００0人中有1－２人發(fā)病，這叫背景發(fā)生率。１９７６年,流感(豬流感）疫苗接種后,ＧBＳ的發(fā)病風(fēng)險略有升高，即每1０0，０00例接種者中約增加1例，略高于GＢS的背景發(fā)病率。從那以后，為評價其他流感疫苗與GＢS的關(guān)聯(lián)性開展了多項研究。多數(shù)研究中沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性,但兩項研究提示，每１0０萬接種季節(jié)性流感疫苗的人中，發(fā)生ＧBS的多１人。特別要記住,流感可能導(dǎo)致重癥疾病，引起死亡，疫苗接種是預(yù)防流感病毒感染及其并發(fā)癥的最好方法。6．有些人接種1976年豬流感疫苗后為什么會發(fā)生ＧＢS?200３年醫(yī)學(xué)研究所（IＯＭ)進行了一次全面的科學(xué)綜述分析，得出的結(jié)論是：接種1９７6年豬流感疫苗的