光滑念珠菌耐藥性分析

光滑念珠菌耐藥性分析第1頁/共32頁院內(nèi)真菌感染的病原體以念珠菌居多，各臨床科室發(fā)病率有所不同PfallerMAetal.CritRevMicrobiol.

2010;36(1):1-53.普通病房血液惡性腫瘤骨髓移植HIV新生兒監(jiān)護(hù)病房實(shí)體器官移植實(shí)體腫瘤外科(非移植)合計(jì)(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌*3.40.01.0曲霉菌屬8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌*1.50.02.7地方性真菌1.60.01.62004-2008年間美國IFD病原體在各臨床科室的分布(%)*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉

念珠菌是院內(nèi)深部真菌感染最主要病原體第2頁/共32頁目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析光滑念珠菌對唑類藥物的耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略第3頁/共32頁2004年-2007年美國41所醫(yī)療中心無菌部位分離得到的5900株念珠菌分布白念:非白念=43%:57%2004-2007美國--無菌部位LyonGMetal.JClinMicrobiol.

2010

Apr;48(4):1270-5.僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株第4頁/共32頁HornDLetal.ClinInfectDis.

2009

Jun15;48(12):1695-703.2004-2008年美國23個(gè)醫(yī)學(xué)中心，2019例確診念珠菌血癥的病原體分布白念：非白念=45.6%：54.4%2004-2008美國PATH注：PATH=ProspectiveAntifungalTherapy

Alliancedatabase第5頁/共32頁2005-2006法國ICU前瞻性、觀察性、多中心研究納入2005年10月到2006年10月法國300名已經(jīng)確診為侵襲性念珠菌感染的患者白念：非白念=57%：43%所有納入的患者中，39.5%為單純的念珠菌血癥，32.1%為單純的侵襲性念珠菌感染，28.4%兩者都有LeroyOetal.CritCareMed.

2009May;37(5):1612-8.第6頁/共32頁2009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株共收集菌株829株，念珠菌的分離率為89%，非白念比例超白念2010中國CHIFNET研究CHIFNET研究2010念珠菌菌種分布(N=741)血液菌種分布(N=347)Dataonfile.第7頁/共32頁WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.

2004Aug1;39(3):309-17.

對1890例念珠菌血流感染的回顧性研究非白念株菌感染粗死亡率相對較高白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌熱帶念珠菌念珠菌屬粗計(jì)死亡率(%)第8頁/共32頁目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析光滑念珠菌對唑類藥物的耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略第9頁/共32頁美國2001-2007光滑念珠菌耐藥情況2536名念珠菌血癥患者中，菌種鑒定為光滑念珠菌陽性為642名PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.第10頁/共32頁光滑念珠菌血流分離率與年齡正向相關(guān)光滑占念珠菌屬百分比(%)<11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-79>80N=642PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.2536名念珠菌血癥患者中，光滑念珠菌陽性為642名隨著患者年齡的增加，光滑念珠菌血流定植發(fā)生率增加>80歲年齡人群光滑念珠菌血癥發(fā)生率最高，達(dá)到32%第11頁/共32頁老年患者光滑念珠菌對氟康唑耐藥率減低<11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-79>80耐藥性比例(%)PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.2536名念珠菌血癥患者中，光滑念珠菌陽性為642名隨著年齡的增加，光滑念珠菌對氟康唑的耐藥性顯著下降>80歲人群對氟康唑的耐藥性最低，只有5%，即敏感性達(dá)95%患者數(shù)14625328014614112879第12頁/共32頁SENTRY2008-2009全球最大規(guī)模的念珠菌血癥流調(diào)和藥敏試驗(yàn)SENTRY(2008–2009)研究納入2008-2009年的79個(gè)醫(yī)學(xué)中心的1239名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.第13頁/共32頁光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)-中青年患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.20-39年齡段患者n=1840-59年齡段患者n=71如果分年齡段來看光滑念珠菌對各類抗真菌藥物的耐藥性數(shù)據(jù)那么，20-39和40-59這兩個(gè)年齡段的患者的耐藥性比例最高對棘白菌素類、三唑類都存在一定比例的耐藥情況耐藥率(%)第14頁/共32頁光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)-老年患者及總體情況PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.60-79年齡段患者n=91總體情況n=215光滑念珠菌對不同的抗真菌藥物均存在不同程度的耐藥情況整體來看，光滑念珠菌對藥物的耐藥性與年齡呈負(fù)性相關(guān)關(guān)系耐藥率(%)第15頁/共32頁光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)-ICU與非ICU全球最大規(guī)模的念珠菌血癥流調(diào)和藥敏試驗(yàn)SENTRY研究(2008-2009)結(jié)果光滑念珠菌對抗真菌藥物產(chǎn)生了廣泛的耐藥研究納入2008-2009年全球79個(gè)醫(yī)學(xué)中心的2085名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.IntJAntimicrob

Agents.

2011Jul;38(1):65-9.

N=136N=176耐藥率(%)第16頁/共32頁最新SENTRY2006-2010背景棘白菌素類抗真菌藥物被認(rèn)為是由光滑念珠菌引起的血流感染治療的一線用藥，然而，近期很多研究數(shù)據(jù)都表明光滑念珠菌對三唑類藥物和棘白菌素類藥物都產(chǎn)生了一定耐藥性方法我們回顧了SENTRY研究2006-2010年的最新結(jié)果以及疾病預(yù)防與控制中心2008-2010年基于人群的調(diào)查結(jié)果PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2012Jan25.

第17頁/共32頁光滑念珠菌對棘白菌素類耐藥性值得關(guān)注調(diào)查總共納入了1669名由光滑念珠菌引起血流感染的患者我們檢測了菌株對氟康唑、伏立康唑、阿尼芬凈、卡泊芬凈以及米卡芬凈的體外敏感性氟康唑*阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈光滑念珠菌對三唑類藥物和棘白菌素類藥物均產(chǎn)生了耐藥性，且比例相當(dāng)耐藥率(%)*對氟康唑耐藥的162株光滑念珠菌之中有18株(11.1%)同時(shí)對一種或幾種棘白菌素類藥物產(chǎn)生了耐藥這18株光滑念珠菌均發(fā)生了fks1和fks2基因位點(diǎn)的獲得性變異對比2001-2004的結(jié)果：110株耐氟康唑的光滑念珠菌全部對棘白菌素類藥物敏感PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2012Jan25.

第18頁/共32頁2010中國CHIFNET研究光滑念珠菌敏感性分析總數(shù)藥物S%S-DD%R%92氟康唑59.826.114.12009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株Dataonfile.結(jié)論：對于氟康唑S-DD的光滑念珠菌，增加氟康唑劑量可以獲取更佳的療效CHIFNET研究2010第19頁/共32頁小結(jié)一系列研究得出關(guān)于光滑念珠菌的重要結(jié)論有：光滑念珠菌對不同的抗真菌藥物均存在不同程度的耐藥情況對氟康唑耐藥的菌株也有可能對棘白菌素類耐藥隨著患者年齡的增加，光滑念珠菌的檢出率顯著地升高與檢出率不同的是，隨著患者年齡的增加，光滑念珠菌對抗真菌藥物的耐藥性減弱第20頁/共32頁目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析光滑念珠菌對唑類藥物的耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略第21頁/共32頁光滑念珠菌藥物外排增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物外排增強(qiáng)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-多藥耐藥蛋白(multidrugresistanceprotein，MRP)藥物在真菌細(xì)胞內(nèi)的積聚減少耐藥或劑量依賴型耐藥細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.SanglardDetal.AntimicrobAgentsChemother.

1999Nov;43(11):2753-65.第22頁/共32頁三唑類藥物通過抑制此酶的活性來阻斷真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成藥物對光滑念珠菌的作用靶酶發(fā)生改變14α-去甲基化酶發(fā)生改變耐藥或劑量依賴型耐藥ERG11mRNA表達(dá)上調(diào)或突變(耐藥菌株較敏感菌株增加了8倍)羊毛固醇麥角固醇沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.PereaSetal.ClinInfectDis.2002;35(9):1073—1080.MarichalP

etal.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(10):2229—2237.第23頁/共32頁光滑念珠菌內(nèi)線粒體功能的缺失線粒體功能的缺失突變體CDR1表達(dá)明顯上調(diào)可能與CDR2表達(dá)輕度上調(diào)有關(guān)呼吸缺陷型光滑念珠菌耐藥耐藥型線粒體敏感型線粒體可逆頻繁轉(zhuǎn)換沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.BrunSetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1788—1796.KaurRetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1600—1613.第24頁/共32頁光滑念珠菌耐藥形成機(jī)制的多樣性和復(fù)雜性外排增強(qiáng)靶酶改變線粒體功能缺失目前的研究表明：光滑念珠菌的耐藥性主要與ERG11、CDR1和CDR2有關(guān)，但是這些耐藥相關(guān)基因和機(jī)制均不能解釋臨床上所有的耐藥現(xiàn)象目前認(rèn)為光滑念珠菌耐藥性的形成是一個(gè)涉及多種機(jī)制的復(fù)雜過程，其耐藥性常是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果許多機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.第25頁/共32頁光滑念珠菌耐藥性與患者年齡負(fù)性相關(guān)的原因分析這種光滑念珠菌隨著患者年齡的增加而出現(xiàn)的耐藥性減弱的原因還不明確，分析認(rèn)為與中青年患者相比，盡管老年患者就醫(yī)比例更高，但是他們接受干細(xì)胞移植、器官移植或預(yù)防性氟康唑治療的比例更低另外，光滑念珠菌的定植在老年患者更為常見：這種定植反映出了與暴露于藥物相比較，念珠菌菌種分布的改變與年齡的關(guān)系更加密切這種定植菌株通常為對氟康唑天然耐藥菌株而非獲得性耐藥菌株P(guān)fallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.第26頁/共32頁目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析光滑念珠菌對唑類藥物的耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略第27頁/共32頁抗真菌早期治療的藥物選擇原則除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學(xué)因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力此外，應(yīng)根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率%>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<28年制《藥理學(xué)》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInf