動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講稿

動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講稿第1頁/共52頁動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機制及熱點問題

（從內皮保護到穩(wěn)定斑塊)一內皮細胞功能與斑塊不穩(wěn)定性AS是一種慢性炎癥疾病斑塊不穩(wěn)定性的病理基礎斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機制五中西醫(yī)治療AS及穩(wěn)定斑塊的進展第2頁/共52頁血管病變—AS及斑塊不穩(wěn)定性研究的四個熱點問題一.EC是AS發(fā)生的基礎與前提早期發(fā)病機制的問題:強調EC功能異常重要性AS是一個以VEC損傷為基礎、以血管慢性炎癥為特征的病理過程。.第3頁/共52頁

（一）血管內皮細胞的功能1調節(jié)血管舒張功能2抗炎癥功能及抗黏附功能3調節(jié)脂蛋白代謝4抗凝功能第4頁/共52頁年齡：年齡增長是內皮功能失調的獨立危險因素，男性40歲、女性55歲以后開始出現血流介導的內皮功能減退。

內皮功能障礙危險因素第5頁/共52頁

性別：雌激素雌二醇對內皮功能不全有逆轉作用。使一氧化氮產生顯著增加。抑制內皮細胞黏附分子表達抑制SMC細胞增殖循證醫(yī)學證據：

內皮功能障礙危險因素第6頁/共52頁

肥胖：1

中心性肥胖內皮細胞或血管平滑肌細胞產生氧化自由基增加2脂肪細胞分泌炎癥因子3脂肪細胞分泌脂聯素少，抵抗素增多內皮功能障礙危險因素第7頁/共52頁吸煙：雪茄煙可引起ICAM－1，E一選擇素及VCAM－1表達高血壓：內皮細胞功能損傷；心腦血管病的基礎內皮功能障礙危險因素第8頁/共52頁

糖尿?。壕褪切难芗膊?氧化應急概念：高血糖刺激血管細胞，產生氧自由基2糖基化血紅蛋白等代謝產物

內皮功能障礙危險因素第9頁/共52頁代謝綜合癥兩大熱點

內皮功能障礙加速動脈粥樣硬化的發(fā)生炎癥反應、內皮損傷2型糖尿病IGT高胰島素血癥b-細胞失代償微血管并發(fā)癥中心性肥胖高血壓血脂異常纖溶系統(tǒng)異常第10頁/共52頁內皮損傷最新危險因素：(ATPIII危險因素分層)主要，獨立的危險因素生活方式危險因素新興的危險因素生活方式危險因素肥胖（BMI≥30，我國≥28）缺乏體力活動致動脈粥樣硬化性飲食新興的危險因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量異常第11頁/共52頁脂質核單核細胞侵入內膜,變?yōu)榫奘杉毎罩|成為泡沫細胞早期斑塊形成第12頁/共52頁激活的巨噬細胞分泌細胞因子和生長因子使平滑肌細胞遷入內膜遷移入的平滑肌細胞從有可伸縮性變?yōu)樾迯托偷?3頁/共52頁內皮損傷最重要進展：LOX-1近年心新發(fā)現的內皮受體植物血凝素樣OX-LDL受體重要意義—內皮細胞最早標志物第14頁/共52頁第15頁/共52頁二AS是一種全身炎癥性疾病

1.炎癥不僅限制在某一個犯罪血管,而且在其他血管彌漫性的分布.抗炎治療基礎2循證醫(yī)學的證據3抗炎癥治療的概念：4炎癥的誘因及炕炎癥的方向：第16頁/共52頁M第17頁/共52頁三斑塊穩(wěn)定性與斑塊不穩(wěn)定性的概念提出

不穩(wěn)定斑塊是急性冠脈綜合癥及缺血性腦足中的基礎問題提出的過程？？第18頁/共52頁冠狀動脈中破裂斑塊

帶血栓的顯微照片第19頁/共52頁不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關系1傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄,消退斑塊是重點2現代概念:斑塊穩(wěn)定與否;ACS病理發(fā)現第20頁/共52頁不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別脂質核外膜外膜脂質核第21頁/共52頁不穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內含有大量炎性細胞（巨噬細胞),巨噬細胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點。平滑肌細胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解質脂核大第22頁/共52頁動脈粥樣硬化示意圖（斑塊）

“血管內水餃”

第23頁/共52頁炎癥第24頁/共52頁穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內炎性細胞少（巨噬細胞）.平滑肌細胞多。纖維帽厚,纖維帽不易降解質脂核小第25頁/共52頁穩(wěn)定性斑塊第26頁/共52頁MM第27頁/共52頁四斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機制(一)基質金屬蛋白酶(MMP)導致斑塊不穩(wěn)定性的機制(二)炎癥（巨噬細胞）導致斑塊不穩(wěn)定性的機制(三）冠脈痙攣第28頁/共52頁MMP導致斑塊破裂的機制MMP分類(1)膠原酶MMP-1(2)明膠酶，分為MMP2(72KD)和MMP9(95KD(3)基質分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MT—MMPs)，MMP的作用：降解纖維帽第29頁/共52頁MMP導致斑塊的不穩(wěn)定性的證據Shah等將取自于人的主動脈與頸動脈斑塊的纖維帽與單核細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現巨噬細胞能分泌MMP，并能降解膠原蛋白，表明MMP具有分解纖維帽的功能，從穩(wěn)定性心絞痛到不穩(wěn)定性心絞痛的各個階段，炎性細胞明顯增多，MMP的表達及活性亦明顯升高，AICS的病人血清及單核細胞分泌MMP的活性亦明顯升高。第30頁/共52頁Zymorgrphy測定活性第31頁/共52頁第32頁/共52頁巨噬細胞導致斑塊不穩(wěn)定機制(1)巨噬細胞可分泌基質金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解細胞外基質，使纖維帽變薄。（2）巨噬細胞增多可明顯增加細胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表達，加重斑塊內局部炎癥反應。第33頁/共52頁(3)巨噬細胞可通過NADPH途徑產生氧自由基，后者可氧化LDL變?yōu)閛x-LDL。（4）MC在轉變?yōu)榫奘杉毎倪^程中可產生大量AII，AII可刺激SMC產生IL-6、刺激EC產生粘附分子?？傊?目前認為巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是導致斑塊不穩(wěn)定的主要原因第34頁/共52頁其他炎性細胞與斑塊不穩(wěn)定性關系Ｔ淋巴細胞:分泌干擾素,促進SMC調亡SMC:分泌MMP2\MMP3\MMP9肥大細胞分泌麋酶,使細胞調亡EC:粘附分子,EC遷移更多第35頁/共52頁影響斑塊不穩(wěn)定性的重要結論內皮細胞損傷在AS發(fā)生及斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用炎性與AS斑塊不穩(wěn)定性密切相關基質金屬蛋白酶(MMP)是斑塊破裂的主要因素第36頁/共52頁五治療模式的轉變:

中西醫(yī)結合治療是根本（一）保護內皮細胞功能（二）穩(wěn)定斑塊第37頁/共52頁中醫(yī)理論指導心腦血管病變比較（一）絡病學說（清）葉天士病機：絡脈淤阻，絡虛不容治療：絡以通為用（二）熱毒學說：？？病機：熱毒侵襲治療：清與解；排與瀉；調與補（三）腦心同治理論：趙步長病機：內皮損傷是AS的前提；AS是心腦血管病的共同病理基礎治療：保護內皮及抗AS硬化；穩(wěn)定斑塊；第38頁/共52頁腦心同治理論在當代發(fā)展

歷史背景(1)臨床實踐（2）科研證實：(五大功能）意義（1）指導腦心血管病變防治（2）預防和治療心腦血管病

第39頁/共52頁一）、它汀類藥物:非降脂功能包括改善內皮細胞功能，抗炎癥功能抑制SMC的增殖維持斑塊穩(wěn)定性。長期應用可減少心血管事件的發(fā)生，也可減少膽固醇正常的冠心病患者冠脈事件的發(fā)生。第40頁/共52頁中藥抗AS研究進展（一）腦心通對微血管保護作用

一.保護內皮功能的作用:可使No明顯升高,ET明顯下降;可使PGI2升高,TXB2下降.

1.改善血管內皮功能2.抑制血管內膜增殖3.解除血管痙攣4.保護內皮和微血管的完整性第41頁/共52頁（二）腦心通對血液系統(tǒng)作用

腦心通通過“血液系統(tǒng)”所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集與血栓形成4.改善血液流變學第42頁/共52頁

（三）腦心通保護內皮最新進展：

對LOX-1研究

實驗設計：24只新西蘭大白兔隨機分為高脂組(8只),腦心通組(8只)與正常對照組(8只);高脂組飼以高膽固醇飼料（1％膽固醇＋5％豬油的顆粒飼料）;腦心通組飼以高膽固醇飼料加腦心通(0.5g/kg/d)，共喂養(yǎng)4個月。檢測血管內膜，中膜變化免疫組化檢測LOX-1第43頁/共52頁腦心通抗動脈硬化的進展：高脂組腦心通組對照組第44頁/共52頁

腦心通保護內皮最新進展：

對LOX-1研究

組化：第45頁/共52頁腦心通對AS斑塊穩(wěn)定性作用：

對MC研究MC第46頁/共52頁冠心病等危癥包括-糖尿病-癥狀性頸動脈病-腹主動脈瘤-周圍動脈疾病-10年冠心病的危險性>20%(Framingham評分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危癥指發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者同等，10年內新發(fā)和復發(fā)的CHD事件危險>20%。冠心病和冠心病等危癥及治療第47頁/共52頁中藥:腦心通抗AS的機制包括改善內皮細胞功能抗炎癥功能降脂與抗凝維持斑塊穩(wěn)定性？第48頁/共52頁AS斑塊不穩(wěn)定性的研究最新進展Circulation2003,108:1664<<從易損斑塊到易損病人>>有美國\德國\荷蘭等50家醫(yī)療機構的50名科研專家寫作而成.易損斑塊易損