反復(fù)性流產(chǎn)診療進(jìn)展

反復(fù)性流產(chǎn)診療進(jìn)展第1頁/共55頁（三）復(fù)發(fā)率

隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升

既往流產(chǎn)次數(shù)復(fù)發(fā)率（％）124230335445第2頁/共55頁影響復(fù)發(fā)的因素：孕婦年齡＞35歲流產(chǎn)的胚胎核型正常，無大體畸形的復(fù)發(fā)率較核型異?；蛴谢握吒?。有活產(chǎn)史者，＜30％流產(chǎn)發(fā)生晚月經(jīng)稀發(fā)者緊張型夫婦第3頁/共55頁（四）病因?qū)W

1、解剖因素：占12％－15％子宮畸形：縱隔子宮、單角子宮、鞍狀子宮、雙角子宮子宮動脈阻抗增高宮腔粘連子宮肌瘤、子宮腺肌病宮頸機能不全

2、內(nèi)分泌因素：占10％－20％黃體功能不全多囊卵巢綜合征高泌乳素血癥甲狀腺疾病糖尿病第4頁/共55頁3、遺傳因素：占3％－8％夫婦染色體異常胚胎染色體畸變基因異常

4、感染因素：占50％。

5、免疫因素：過去認(rèn)為不明原因RSA者60％以上為免疫因素所致。（五）預(yù)后

1、染色體異常者，目前尚無有效的治療方法。孕早期絨毛或羊水染色體檢查，進(jìn)行選擇性人工流產(chǎn)，故預(yù)后最差，再次妊娠成功率的概率為20％。

2、內(nèi)分泌因素異常者，能通過有效的治療方法，成功妊娠的概率達(dá)90％以上，因而預(yù)后最佳。

3、其他因素的RSA預(yù)后介于上兩者之間第5頁/共55頁二、正常妊娠母胎耐受機制按邏輯推論，母體的免疫系統(tǒng)應(yīng)對胚胎排斥，但是普遍上并不發(fā)生這種現(xiàn)象，說明母體免疫系統(tǒng)對胚胎存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出了4種理論解釋這種耐受作用，即：

1、胚胎免疫原性的缺乏

2、妊娠期免疫反應(yīng)下降已被否定

3、子宮為免疫豁免部位

4、胎盤的免疫屏障作用：現(xiàn)在認(rèn)為胎盤的屏障作用是主動的，即胚胎半同種移植物對母體免疫系統(tǒng)的耐受是一種主動的機制

。下面的理論對這種現(xiàn)象進(jìn)行部分的解釋：第6頁/共55頁學(xué)說：胚胎半同種移植物的一半基因來自父親，胎兒合成的抗原被母體免疫系統(tǒng)當(dāng)作外來的。但絕大多數(shù)胚胎仍可耐受，直至妊娠足月?？紤]存在二方面的調(diào)節(jié)系統(tǒng)：第一，發(fā)生于整個母體免疫系統(tǒng)的變化。第二，發(fā)生于局部水平的變化（母體和胎兒細(xì)胞在胎盤部位直接接觸的過程中所發(fā)生的變化）。不同機制的協(xié)同作用：（一）滋養(yǎng)細(xì)胞的獨特MHC

表達(dá)I類MHC、HLA－G

胎盤合體細(xì)胞層不表達(dá)HLA－A、HLA－B

弱表達(dá)HLA－C第7頁/共55頁最近發(fā)現(xiàn)HLA－G與KIR（殺傷細(xì)胞抑制受體）有關(guān)▼阻斷了殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性

▼降低NK細(xì)胞活性發(fā)揮胚胎耐受作用（二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受體（LIF／LIF－R）

LIF（母體內(nèi)膜）+LIF－R（胚泡表面）

有利于滋養(yǎng)細(xì)胞的生長和分化（與其他與母胎耐受有關(guān)的機制有密切聯(lián)系，如TH－1／TH－2平衡，和黃體酮調(diào)節(jié)）

第8頁/共55頁（三）隱蔽滋養(yǎng)細(xì)胞抗原合體滋養(yǎng)細(xì)胞所表達(dá)的抗原經(jīng)過偽裝避免了母體免疫系統(tǒng)的攻擊。幾種可能的偽裝機制：胎兒抗原特異性封閉抗體胎兒抗原覆蓋纖維物質(zhì)或唾液粘蛋白（四）補體活性降低被識別

（+）

合體細(xì)胞表面的父親抗原補體反應(yīng)滋養(yǎng)細(xì)胞死亡

(－)衰變加速因子可提高補體破壞率

(－)膜補體蛋白可阻斷補體與抗體的結(jié)合位點第9頁/共55頁（五）吲哚胺2，3－脫氧化酶IDOIDO是一種酶蛋白，分解色胺酸（TRP）在胎盤局部分解，減弱或抑制胎盤部位某些免疫反應(yīng)。（六）TH－1／TH－2平衡

IL－12、IFN－γ

Th1（主要產(chǎn)生炎癥反應(yīng)

Tho

與流產(chǎn)有關(guān)）

IL－4

Th2（主要產(chǎn)生非炎癥反應(yīng)與胚胎存活相一致）

合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞主要是通過作用于Th1／Th2的平衡，在妊娠過程中，著床部位周圍的子宮內(nèi)膜普遍傾向于Th2。

第10頁/共55頁（七）抑制性巨噬細(xì)胞

“選擇性”激活抗炎癥作用

胎盤巨噬細(xì)胞非選擇性激活前炎癥趨勢（八）激素1、黃體酮

▼促進(jìn)內(nèi)膜產(chǎn)生LIF

▼促使Th1／Th2平衡傾向于Th22、生長激素人體胎盤合成生長激素－胎盤生長激素（HPGH）在妊娠后半期母體血中HPGH替代垂體生長激素（HGH－N），促進(jìn)母胎免疫耐受。提示HGHN和HPGH對細(xì)胞因子的增殖和產(chǎn)生的作用相同。第11頁/共55頁（九）CD95／CD95－L

表達(dá)CD95－L的凋亡效應(yīng)器細(xì)胞（滋養(yǎng)細(xì)胞）誘發(fā)凋亡表達(dá)CD95的凋亡靶細(xì)胞（T細(xì)胞）限制滋養(yǎng)細(xì)胞過度增殖

▓由一種膜性金屬蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞表面CD95－L的保護(hù)性溶解作用，產(chǎn)生了一種26KD的CD95－L可溶性形式，這個有生物學(xué)活性的分子也能觸動與胎兒細(xì)胞接觸的免疫細(xì)胞的凋亡。第12頁/共55頁（十）層粘連蛋白П(AnnexinII)

部份抑制淋巴增殖反應(yīng)和母體免疫細(xì)胞分泌IgG和IgM，保護(hù)胎兒抵抗母體免疫系統(tǒng)的攻擊。三、免疫性RSA的病因（一）分類法1、免疫類型：

▼自身免疫型:

APA+血小板減少+血栓栓塞=抗磷脂抗體綜合征

▼同種免疫型2、免疫狀態(tài)▼母－胎免疫識別低下型：封閉抗體缺乏為主要特征

原發(fā)性流產(chǎn)：封閉抗體及封閉抗體的獨特型抗體共同缺乏繼發(fā)性流產(chǎn)：封閉抗體的抗獨特型抗體缺乏第13頁/共55頁

▼母－胎免疫識別過度型自身免疫異常型同種免疫異常型

▼母－胎免疫識別紊亂型3、免疫病理

I類：HLA相容性妊娠封閉抗體缺乏

II類：APL（＋）

III類：抗DNA抗體或抗DNA裂解產(chǎn)物抗體（＋）

IV類：ASA或APEA（＋）

V類：CD56＋NK細(xì)胞和CD19＋5＋細(xì)胞升高

第14頁/共55頁（二）發(fā)病機制1、人類白細(xì)胞抗原HLA父源性HLA抗原母體免疫系統(tǒng)

封閉抗體

妊娠成功母－胎耐受HLA－DQA（DQA1）相容性過大不產(chǎn)生封閉抗體

流產(chǎn)免疫攻擊封閉抗體的功能：保護(hù)和刺激胎盤細(xì)胞生長、分化同種免疫紊亂導(dǎo)致RSA的結(jié)果：封閉抗體形成不足胎盤的偽裝無效胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞不能生長激活其他類型免疫紊亂。滋養(yǎng)細(xì)胞死亡第15頁/共55頁2、抗磷脂抗體Apl自身抗體包括六種：抗心磷脂抗體（ACL），抗磷脂乙醇胺抗體（APEA），狼瘡抗凝血因子（CAC），抗磷脂酰肌醇抗體（APIA）和抗磷酸抗體（APAA）強烈的凝血活性血栓形成

Apl

直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷流產(chǎn)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的功能影響胚胎著床RSA患者APL（＋）22％，每流產(chǎn)一次發(fā)生率增加15％3、抗核抗體(ANA)和抗DNA抗體占RSA婦女的22%，在不孕或IVF失敗的婦女中占50%有自身免疫性疾病的婦女關(guān)節(jié)炎和器官炎癥無自身免疫性疾病的婦女種植時胚胎周圍發(fā)炎種植后胎盤發(fā)炎第16頁/共55頁

4、抗精子抗體（ASA）不孕、種植失敗和RSA的病人約10％產(chǎn)生ASA。下列情況需檢測ASA：抗絲氨酸或抗乙醇胺抗體陽性的婦女；性交后試驗不良的婦女（在宮頸粘液中精子死亡或不活動）;

配偶有ASA陽性5、NK細(xì)胞數(shù)量和功能紊亂免疫系統(tǒng)有30種不同類型淋巴細(xì)胞兩類可損傷妊娠

CD56+CD19+5+

TNF-2

抗神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子抗體第17頁/共55頁（三）病理變化1、I類病人：閉封抗體缺乏，用LIT治療后可升高

▼著床不充足，病人的細(xì)胞抗體測定分析陰性（LGT細(xì)胞＜30％，LGB細(xì)胞＜30％）。▼血管重鑄滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體血管代替血管的內(nèi)皮代替動脈肌層動脈不能收縮、限制甚至阻斷胚胎的血供如果這變化未能按時間發(fā)生則稱之為“不充分”意味著沒有足夠封閉抗體。▼合體層形成“不充分”

▼種植部位第18頁/共55頁2、II類病人：抗磷脂抗體形成破壞磷脂的附著作用胎盤不能牢固地附著于子宮▼蛻膜血管炎：受孕前阿司匹林+肝素治療

▼蛻膜血管栓塞：APL所致，宜用阿司匹林+肝素治療第19頁/共55頁

3、III類病人

對抗胎兒和胎盤DNA的抗體ANA變成陽性胎盤炎癥

▼絨毛炎

▼絨毛間質(zhì)炎

▼蛻膜炎癥

4、IV類病人

存在APL和抗DNA抗體，胎盤的變化也出現(xiàn)兩者的特點。

5、V類病人

NK細(xì)胞（CD56+

和／或CD19

+5+）數(shù)量增加或活性升高

CD56+TNF

殺傷癌細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生損害蛻膜細(xì)胞第20頁/共55頁▼蛻膜壞死:CD19+5+侵蝕胎盤組織的支架

CD56+細(xì)胞殺傷蛻膜細(xì)胞▼蛻膜炎癥：蛻膜充滿引起炎癥的細(xì)胞（與III類病人相同）▼纖維蛋白沉著和纖維蛋白樣物質(zhì)形成：胎盤自我修復(fù)纖維蛋白沉著纖維蛋白樣物質(zhì)

▼滋養(yǎng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)：異常形態(tài)學(xué)可以由免疫攻擊引起，也可出現(xiàn)在胎兒為遺傳學(xué)異常時。第21頁/共55頁四、免疫紊亂分類簡介（一）I類免疫紊亂（HLA相容性引起的RSA）夫婦的DQ－α抗原相同：孕婦父親遺傳于孕婦胚胎源于父系的胎盤表面上的G分子相同不能產(chǎn)生封閉因子，胎兒死亡I類免疫紊亂惡化時，可成為II、III、IV、V類。結(jié)果：*封閉抗體形成不足

*滋養(yǎng)細(xì)胞偽裝無效

*滋養(yǎng)細(xì)胞不能生長、分化

*滋養(yǎng)細(xì)胞死亡

*激活I(lǐng)I、III、IV、V免疫紊亂第22頁/共55頁治療：1、父親淋巴細(xì)胞免疫，占85％夫婦。

2、供體淋巴細(xì)胞免疫，占15％夫婦。（二）II類免疫紊亂（抗磷脂抗體，APL）

APL陽性時，大多數(shù)是由于不孕，IVF失敗和RSA引起，而不是由于SLE或其他自身免疫疾病引起。治療：1、從受孕周期第一天開始，阿司匹林81mg／天，直至整個孕期。

2、肝素5000U，每天2次注射，從受孕周期第6天開始，直至孕10周，根據(jù)檢驗是否能安全停藥。

*如果肝素和阿司匹林沒有使用，97％再次流產(chǎn)

*如果當(dāng)妊娠試驗陽性時才使用，75％再次流產(chǎn)

*如果按上法使用，86％妊娠成功，在37周分娩，不能等到40周分娩。第23頁/共55頁（三）III類紊亂（抗核抗體，ANA陽性）結(jié)果：1、ANA陽性（斑點式）

2、抗DNA抗體引起胎盤炎癥

3、婦女自身免疫疾病篩選陰性（沒有SLE或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的證據(jù)）治療：1、強的松5mgBid，從受精周期第一天開始，妊娠試驗陽性時，改為10mgBid，維持至10周，直至化驗結(jié)果證明可以安全停藥。

2、強的松停藥方案：

10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天

5mg，隔天1次，3天5mg1次／天，3天完全停藥第24頁/共55頁（四）IV類紊亂（對精子抗原的自身免疫反應(yīng)，ASA）

不孕、種植失敗和RSA婦女中約10％ASA陽性。結(jié)果：1、ASA陽性

2、夫婦不能正常受孕

3、多次IVF、IUI、GIFT或ZIFT失敗治療：1、丈夫的細(xì)胞免疫，刺激封閉抗體產(chǎn)生

2、受精前用低劑量阿司匹林，肝素和強的松治療。

3、子宮內(nèi)受精（IUI）

4、IVF

第25頁/共55頁

（五）V類免疫紊亂

1、CD56+NK細(xì)胞（1）問題：

▼正常2－12％，＞12％不孕和流產(chǎn)

▼NK分析毒性增加，在50：1時毒性＞15％能損傷胚胎▼這些細(xì)胞正常存在于血液中，然而2％婦女這些細(xì)胞活化并存在于子宮中。

▼它可產(chǎn)生毒性細(xì)胞因子（TH－1細(xì)胞因子），包括TNF－2第26頁/共55頁

（2）結(jié)果：

▼妨礙種植▼損傷胎盤細(xì)胞蛻膜壞死；損害孕囊流產(chǎn)

▼妊娠以后胎變慢，孕囊不規(guī)則變形，小于正常，羊水量過少。

▼引起絨毛下出血，導(dǎo)致陰道少許流血，通過超聲可觀察到。

▼影響一些婦女卵DNA，使細(xì)胞分裂緩慢，導(dǎo)致胚胎質(zhì)量不良。第27頁/共55頁（3）治療

▼淋巴細(xì)胞免疫治療：每5－7周一次，直至10周，可減少NK數(shù)量，降低毒性。

▼IVIG:20％婦女受孕前需這種治療，劑量根據(jù)NK分析和附加IVIG分析，IVIG在受孕周期第6天使用，或IVF移植前2天使用，第2次在妊娠試驗陽性時使用，以后每3周一次，直至10周，NK分析在第一次滴注后48小時進(jìn)行以確定是否夠量。▼ENBREL（阻斷NK細(xì)胞釋放TNF），如果子宮內(nèi)稽留著NK細(xì)胞，用選用這藥。▼代理妊娠：取出胚胎，放進(jìn)沒有NK紊亂的妊娠攜帶者。第28頁/共55頁

2、CD19+5+NK細(xì)胞

1）問題：▼正常值2－12％，異常者數(shù)量增加，＞10％▼對妊娠安全發(fā)育所必需的激素產(chǎn)生抗體（抗雌激素、黃體酮和HCG抗體）▼這些抗體降低激素水平，引起*黃體功能不全；*妊娠時HCG水平升高的不夠；*在誘導(dǎo)排卵周期中，刺激不良，內(nèi)膜發(fā)育不良。

第29頁/共55頁（2）結(jié)果：

▼抵抗卵巢綜合征，或卵巢早衰，第三周FSH和雌激素水平過高。▼在IVF中卵子質(zhì)量差，卵泡數(shù)量少，事分化慢，胚胎碎裂，胚胎質(zhì)量不良，

當(dāng)凍存和解凍時變脆，多次胚胎轉(zhuǎn)移周期失敗，伴β－h(huán)cG陰性或β－h(huán)cG上升緩慢。▼內(nèi)膜不良發(fā)育到足夠厚度、足夠?qū)哟位蜃銐蜓┲寥龓д鳌（嬈つw試驗在30分鐘至48小時內(nèi)陽性。

第30頁/共55頁

3）治療

*LIT*受孕周期前3個月IVIG治療，每周期第6天35克，然后檢測是否起效。*改變刺激方案，應(yīng)促性腺激素（無過敏反應(yīng)者）*給予額外激素支持周期*代理妊娠第31頁/共55頁3、CD19+5+

（1）問題：▼正常值2－12％，異常婦女＞10％▼產(chǎn)生抗神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子抗體（Neusotransmitter），包括Serotonin:改變子宮肌細(xì)胞以適應(yīng)妊娠的需要，其抗體使子宮不能適應(yīng)妊娠起變化。

Endorphins塑造內(nèi)膜的三層結(jié)構(gòu)，其抗體導(dǎo)致內(nèi)膜薄

Enkaplins

卵巢對刺激抵抗，內(nèi)膜發(fā)育不良干擾子宮肌發(fā)育

▼這些抗體引起阻止妊娠時血供至子宮內(nèi)膜和子宮肌

抑郁、纖維肌瘤、睡眠紊亂加重PMS綜合征和夜汗第32頁/共55頁▼沒有血供，“聚四氟乙烯，teflon”內(nèi)膜。(2)結(jié)果：卵泡刺激不良，需要大劑量助孕藥物才能喚醒。子宮內(nèi)膜薄，很少＞7MM

內(nèi)膜的三帶征不能發(fā)育。血管不能進(jìn)入三帶。子宮平滑肌保持靜止，2分鐘內(nèi)不能收縮3次。卵質(zhì)量差，IVF困難，分化緩慢或不全。低級胚胎或胚胎碎裂。婦女抑郁、睡眠不良、容易驚恐，經(jīng)歷疼痛和纖維肌痛的癥狀。第33頁/共55頁（3）治療：LIT：每5－7周一次，直至孕10周。IVIG：受孕前3個月，每次周期第6天25克，直至抗體明顯降低。刺激神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子藥物：

Prozac20mgqd×20周,然后40mgqd×2周,然后60mgqd直至妊娠反應(yīng)陽性，即停藥。代理妊娠。第34頁/共55頁

五、RSA的免疫學(xué)診斷（一）免疫檢查指征：

▼年齡＞35歲，2次自然或2次IVF或GIFT失??；年齡＜35歲，3次自然流產(chǎn)或IVF或GIFT失敗。

▼刺激排卵周期，卵泡發(fā)育不良（少于6個卵泡）

▼枯萎卵。

▼原因不明性不孕

▼免疫紊亂史（ANA陽性、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等）

▼IUGR妊娠史

▼有一胎活產(chǎn)，以后反復(fù)流產(chǎn)者。第35頁/共55頁（二）免疫試驗

1、DQ－α：驗檢測夫婦的DNA是否太相似正常人2個DQ基因α鏈α試驗

β鏈β試驗當(dāng)父母親的DQ基因太相似時，容易發(fā)生枯萎卵，處理的方法：增加每周期的排卵數(shù)，以減少DQα、DQβ、201精子受精的可能性，根據(jù)排出卵子的多少，減少失敗率。2、白細(xì)胞抗體檢測：檢測DQa相容性引起的一系列反應(yīng)試驗結(jié)果低值時需用LIT或加用IVIG治療，或IVF時放進(jìn)更多胚胎。當(dāng)抗丈夫T和B淋巴細(xì)胞抗體上升＞30％和微細(xì)胞毒性試驗變陽性時，主動免疫已起效。第36頁/共55頁3、生殖免疫表型：檢測NK細(xì)胞（1）這些試驗檢測CD水平（細(xì)胞標(biāo)志物）

正常值（％）CD363－68CD431－35CD817－35CD193－8CD563－12CD3／IL－2R0－5CD19／CD560－10高值干擾妊娠必需激素的產(chǎn)生第37頁/共55頁

（2）超聲檢查子宮內(nèi)膜三帶體：周期13天（3）黃體酮試驗

4、ANA：在自身免疫性疾病和其他相似的免疫性疾?。ㄈ缌鳟a(chǎn)、不孕等）時，可出現(xiàn)陽性，即1：40陽性，或斑點法有更高陽性，但在后者多為弱陽性。

5、抗DNA／Histone抗體

6、APL7、NK細(xì)胞分析

第38頁/共55頁8、TJ－6蛋白：與DNA結(jié)合控制成熟NK細(xì)胞的發(fā)育，不能阻止新產(chǎn)生的干細(xì)胞的發(fā)育。

接觸TJ－6蛋白子宮中的NK細(xì)胞滅活幼稚干細(xì)胞逃避滅活

TJ－6蛋白不能控制NK細(xì)胞干細(xì)胞很快活化成NK細(xì)胞NK細(xì)胞攻擊蛻膜影響子宮內(nèi)膜發(fā)育9、其他試驗狼瘡抗凝血因子、激素抗體分析，

APTT（血凝試驗）和抗甲狀腺抗體測定第39頁/共55頁六、治療（一）淋巴細(xì)胞免疫治療（Lymphoeyteimmunologytherapy,LIT）

1、概況：

1970－1979年Beer開始LIT的實驗動物研究

1978年用于RSA婦女流產(chǎn)次數(shù)越多或IVF失敗次數(shù)越多，免疫紊亂越嚴(yán)重自身免疫問題（APL陽性，ANA陽性），使LIT的有效性減少60％。第40頁/共55頁

2、LIT治療適應(yīng)癥：*不明原因RSA、不孕*多次IVF失敗*I類免疫紊亂RSA（封閉抗體缺乏）*夫婦DQ－α相容性大，或夫婦間有2個或2個以上相同的HLA抗原。*無抗父親淋巴細(xì)胞毒抗體*微細(xì)胞毒交叉試驗陰性第41頁/共55頁3、方法丈夫或供體外周血淋巴細(xì)胞制成濃縮液，細(xì)胞數(shù)為3－4X107／ML，每2－4周給患者雙側(cè)前臂皮內(nèi)或皮下多點注射直至封閉抗體上升，或微細(xì)胞毒交叉試驗陽性即可受孕，受孕后繼續(xù)LIT治療3－5周期，妊娠成功率達(dá)85％左右。第42頁/共55頁第43頁/共55頁

4、LIT的表現(xiàn)第一次注射部位變紅，輕微腫脹和發(fā)癢。第二次注射部位的反應(yīng)比第一次輕。

5、有效維持時間：通常維持終生免疫后半年如果未能妊娠，檢測淋巴細(xì)胞抗體，陰性或不足者再次強化。

80％RSA或IVF失敗夫婦在12個月內(nèi)妊娠，

60％在3個月內(nèi)妊娠，

15％需進(jìn)行第三次免疫以促抗體水平達(dá)到最高峰

6、LIT的副作用對母胎是安全的第44頁/共55頁（二）靜脈免疫球蛋白（IVIG）

1、概述來自血液供體的一種IGG制劑

1980年開始用于各種免疫紊亂疾病

IVIG可改善RSA和IVF失敗婦女的生殖結(jié)果

用法：

*RSA有關(guān)的I類婦女，沒有治療優(yōu)勢。

*在生殖失敗的II類婦女，對APL的產(chǎn)生有明顯的降調(diào)節(jié)。

*對抗DNA抗體、抗多核苷酸抗體、抗組蛋白抗體陽性的婦女（III類），可代替強的松治療。

第45頁/共55頁

*明顯改善NK細(xì)胞活化（CD56+、CD19+5+）的V類婦女的生殖過程，受精前使用的活產(chǎn)率為86.3%。

*受精前IVIG用于≥3次IVF失敗的特發(fā)性不孕婦女，明顯改善生殖過程和活產(chǎn)率。平衡TH－1／TH－2免疫系統(tǒng)，避免細(xì)胞毒性TH－1反應(yīng)和TH－2抑制性反應(yīng)。抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生及其殺傷力第46頁/共55頁

2、IVIG治療機制臨床效果肯定，包括RH致敏、低r球蛋白血癥、APL有關(guān)的RSA，特發(fā)性血小板減少癥和IVF失敗的病人。

IVIG的免疫調(diào)理作用可產(chǎn)生下面的作用：*自身抗體合成的反饋抑制*IGGFCY受體的降調(diào)節(jié)*阻斷母體內(nèi)源性細(xì)胞毒性IGG的胎盤轉(zhuǎn)運*獨特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)*抑制性T細(xì)胞功能的加強*B細(xì)胞功能的降調(diào)節(jié)*NK細(xì)胞活化抑制*RSA婦女APL水平抑制第47頁/共55頁

3、臨床研究（1）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

*I類RSA:缺乏同種免疫識別，沒有異常自身免疫

Stephenson：IVIG有效，不能代替LIT

*II類RSA：缺乏同種免疫識別，APL（＋）德國：34例APL（＋）81.4％活產(chǎn)嬰（沒有評價同種免疫狀態(tài)）

繼發(fā)RSA安慰組

丹麥成功率52.9%29.4%Coulam62%34%第48頁/共55頁

Kiprov：同種免疫和自身免疫均異常：

APL（＋）、ANA（＋）－III類或僅ANA（＋）－IV類成功率80％*II、III、IV類RSA，但NK毒性正常：

(LIT和受孕前阿司匹林、肝素和／或強的松)

常規(guī)方案成功率>9.4%。治療無效或經(jīng)歷嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥

IVIG

提供希望、改善生殖

第49頁/共55頁*IV類RSA：缺乏同種