腎小球疾病KDIGO指南解讀

KDIGOKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes改善全球腎臟病預后組織當前1頁，總共43頁。AsaGlobalLeader:現(xiàn)任主席（由上至下）：Kai-UweEckardt,MDGarabedEknoyan,MDNorbertLameire,MD成員來自19個國家非營利性團體它的使命·

來自北美、南美、歐洲、非洲、亞洲等19個國家的腎臟病學家，由6人組成的理事會負責運營?！DIGO指定美國腎臟病基金會(NationalKidneyFoundation，NKF)作為其管理機構。采取了公開和透明的制度，發(fā)表具有科學性、系統(tǒng)性、實用性、代表性、公正性和權威性的指南用于指導臨床實踐?！?/p>

通過促進和協(xié)調世界范圍內的大合作，整合已有的相關工作，制定出適用于CKD患者的臨床實踐指南，并在世界不同地區(qū)加以推廣，達到改善全球腎臟疾病患者醫(yī)療水準和預后的目的。當前2頁，總共43頁。已頒布KDIGO國際指南2011年腎小球性腎炎指南當前3頁，總共43頁。KDIGO指南推薦等級&循征依據等級推薦等級含義患者臨床醫(yī)生政府部門1級“推薦”recommend絕大多數(shù)患者將按照推薦的要求絕大多數(shù)患者給予推薦的治療方案推薦意見可用作制定政策參考2級“建議”suggest”多數(shù)患者可按照建議來做，但還有很多人不需要有多種不同的方案可供不同患者選擇。強調根據患者的要求和意愿制定治療方案需要與相關利益方在進行進一步的協(xié)商分級證據標準A級（高質量）試驗結果和真實情況非常接近B級（中等質量）：試驗結果與真實情況可能較接近，不排除存在偏差之可能C級（低質量）：試驗結果與真實情況之間可能存在較大偏差D級（極低質量）：試驗結果本身多屬推測，與實際情況相差甚遠當前4頁，總共43頁。內容當前5頁，總共43頁。

內容IgA腎?。↖gAN）微小病變腎病（MCD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)特發(fā)性膜性腎?。∕N）當前6頁，總共43頁。膜性腎病(MN)與免疫抑制劑-嗎替麥考酚酯-利妥昔單抗-他克莫司(TAC)序貫利妥昔單抗當前7頁，總共43頁。時間(月)肌酐(mg/dl)時間(月)治療的患者42424140403937373635343434333230303030未治療的患者39383635322929282827262523222020202017生存率(%)Op<0.05p<0.0192%60%p=0.0038苯丁酸氮芥+激素對照組苯丁酸氮芥+激素對照組苯丁酸氮芥聯(lián)合激素有效提高MN患者生存率，穩(wěn)定肌酐水平PonticelliCetal，KidneyInt.1995Nov;48(5):1600-4.81例患者為期10年的隨機對照研究當前8頁，總共43頁。CTX聯(lián)合激素顯著提高膜性腎病患者緩解率及存活可能性p=0.016p=0.0006無透析存活可能性(%)未達終點的存活可能性(%)p=0.0007p<0.0001時間(月)獲得CR可能性(%)獲得緩解的可能性(%)時間(月)時間(月)時間(月)支持治療n=46CTX+激素n=4710050010050010050010050093例MN患者為期10年的隨機對照研究Jhaetal.JAmSocNephrol.2007Jun;18(6):1899-904.當前9頁，總共43頁。MMF單藥對膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當作者來源給藥方案療效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%貧血：13.3%對照組(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%貧血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素總緩解率：63.6%復發(fā)：28.6%對照組(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M總緩解率：66.7%復發(fā)：16.7%MMF單藥治療似乎是無效的；小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當；當前10頁，總共43頁。他克莫司單藥治療特發(fā)性膜性腎病的長期結果研究結論：TAC長期治療對MN有效并減少復發(fā)研究對象：29例膜性腎病并使用TAC單藥初治，隨訪45個月結果研究結果：TacrolimusMonotherapyforIdiopathicMembranousNephropathy:LongTermOutcomesAbstract[SA-PO2310]MarieB.Condon,etal.ImperialCollegeKidneyandTransplantInstitute.UK當前11頁，總共43頁。利妥昔單抗長期治療可有效緩解膜性腎病RTX375mg/m2×4*P<0.05**P<0.001基線蛋白尿(g/24h)-4基線1369121824時間(月)RTX375mg/m2×4FervenzaFCetal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2188-98.當前12頁，總共43頁。膜性腎病的治療原則*降低風險措施**考慮藥物風險ACTH：促腎上腺皮質激素重度蛋白尿≥8g/天，±RFT中度蛋白尿≥4<8g/天，RFT(腎功能)正常BP≤125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測≤3/12*持續(xù)≥4g/天*持續(xù)≥8g/天±RFTBP≤125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測≤6/12細胞毒藥物+激素或**CNICNI**或細胞毒藥物+激素MMF**ACTH**RTXEculizumab輕度蛋白尿<4g/天，RFT正常BP≤125/75ACEI/ARB監(jiān)測Eculizumab：人源型抗C5單克隆抗體當前13頁，總共43頁。

注意排除引起膜性腎病的繼發(fā)性原因(未分級)ReportedcausesofsecondaryMNCauseChinaJapanFranceFinlandUnitedStatesZengetalAbeetalCahenetalHonkanenEhrenreichetal(n=390)(n=137)(n=82)(n=82)(n=167)IdiopathicMN31.865.079.369.862.3AutoimmuneAutoimmunediseases50.025.56.117.77.2Infections12.05.12.52.4Tumors3.11.54.92.11.8Drugsortoxins3.12.26.110.44.2SecondaryMN68.235.020.730.237.7膜性腎病—KDIGO指南推薦意見當前14頁，總共43頁。膜性腎病—KDIGO指南推薦意見治療患者的選擇推薦表現(xiàn)為腎病綜合征（1C）且具備以下條件之一的患者，才考慮使用皮質激素和免疫抑制劑：至少經過6個月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢（1B）；存在腎病綜合征相關的嚴重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀（1C）6～12個月內血清肌酐升高≥30%，但估算腎小球濾過率（eGFR）不低于25～30ml/（min?1.73m2），且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致（2C）。對于血清肌酐持續(xù)＞3.5mg/dl（eGFR＜30ml/min）及腎臟體積明顯縮小者，建議避免使用免疫抑制治療（未分級）當前15頁，總共43頁。大約80%成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合征，約20%患者可出現(xiàn)自發(fā)性完全緩解，15-20%部分緩解。緩解可發(fā)生在病程的18-20月，最新研究平均緩解期為起病后14.7±11.4月（JAmSocNephrol.2010on-lineJan28,2010）15-30%患者緩解后會出現(xiàn)1次或多次復發(fā)。50%患者會持續(xù)存在腎病綜合征，其中30%會在10年內進展至ESRD?；颊哳A后主要與年齡、性別、蛋白尿的程度、發(fā)病時的腎功能有關。原理闡述膜性腎病—KDIGO指南推薦意見當前16頁，總共43頁。膜性腎病—KDIGO指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B)

與苯丁酸氮芥相比，建議治療首選CTX(2B)推薦初始方案后進行至少6個月的持續(xù)治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進行評估(1C)對于腎功能短期內（1-2月）出現(xiàn)急劇惡化，且不伴大量蛋白尿（>15g/d）者，可考慮重復腎活檢（未分級）不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治療當前17頁，總共43頁。Risksandbenefitsofthecyclicalcorticosteroid/alkylating-agentregimeninIMN

Risks

BenefitsEnhancedriskofopportunisticinfection

PreventionofCKDandESRDReactivationofviralhepatitis

AvoidanceofcomplicationsofnephroticAlopecia

syndrome(thrombosis,acceleratedatherogenesisGonadaldamage(aspermatogenesis,ovulationfailure)

Prolongationoflife;improvedqualityoflifeHemorrhagiccystitis(cyclophosphamideonly)Neoplasia(myelodysplasticsyndrome,acutemyelogenous)leukemiaTransitionalcellcarcinomaofthebladder,ureterorpelvisToxichepatitis膜性腎病—KDIGO指南推薦意見當前18頁，總共43頁。膜性腎病—KDIGO指南推薦意見膜性腎病初始治療替代方案對前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個月(1C)若CNI類藥物治療6個月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)獲得CR或PR后，建議在4-8周內逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個月(2C)在初始治療期間以及出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(>20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進行監(jiān)測(未分級)當前19頁，總共43頁。CNI-basedregimensforIMNCyclosporin:

3.5-5.0mg/kg/dgivenorallyintwoequallydivideddoses12hoursapart,withprednisone0.15mg/kg/d,for6months.Wesuggeststartingatthelowrangeoftherecommendeddosageandgraduallyincreasingtoavoidacutenephrotoxicity(Sandimmune?,Neoral?,andgenericcyclosporinconsideredequivalent).Tacrolimus:

0.05-0.075mg/kg/dgivenorallyintwodivideddoses12hoursapart,withoutprednisone,for6-12months.Wesuggeststartingatthelowrangeoftherecommendeddosageandgraduallyincreasingtoavoidacutenephrotoxicity.膜性腎病—KDIGO指南推薦意見當前20頁，總共43頁。膜性腎病—KDIGO指南推薦意見對初始治療抵抗及復發(fā)性膜性腎病建議對烷化劑初始治療抵抗者（10-30%）使用CNI類藥物(2C)，建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)；如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復發(fā)時該方案僅重復使用1次(2B)當前21頁，總共43頁。

評估腎臟病進展的風險所有病例應行腎活檢確診IgA腎病，并排除繼發(fā)性因素（未分級）建議全部病例在診斷時和隨訪期間觀察蛋白尿、血壓和eGFR以評估腎病進展的風險（未分等級）建議用腎臟病理特征評估預后（未分等級）：系膜細胞和毛細血管內增生，廣泛的新月體形成，局灶節(jié)段性或全球性腎小球硬化，腎小管萎縮和間質纖維化。但是，目前還沒有一種客觀的、獨立的評價活檢結果方法被證明是確實有效或者可以用來進行前瞻性評估的。肥胖當前22頁，總共43頁。蛋白尿是決定IgA腎病預后的關鍵因素

ReichHN,etal.JAmSocNephrol2007,18:3177蛋白尿[g/d]6個月測定的均值當前23頁，總共43頁。IgA腎病—KDIGO指南推薦意見抗蛋白尿及抗高血壓治療當?shù)鞍啄?gt;1g/d時，推薦長期使用ACEI或ARB治療(1B)當?shù)鞍啄驗?.5-1g/d時，建議ACEI或ARB治療(兒童：0.5-1g/d/1.73m2)(2D)若可耐受，建議ACEI或ARB逐漸加量，直至尿蛋白<1g/d(2C)蛋白尿<1g/d的IgAN患者，血壓達標值應為<130/80mmHg； 初始蛋白尿>1g/d者，血壓達標值應為<125/75mmHg(未分級)關于ACEI和ARB聯(lián)用有待更多的RCT研究當前24頁，總共43頁。IgACE：ACEI治療兒童與年輕人IgA腎病66例患者，9~35歲，尿蛋白>1<3.5g/d/1.73m2，Ccr>50ml/min/1.73m2，終點：Ccr降低＞30%或蛋白尿增加＞3.5g/d（貝那普利）CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880當前25頁，總共43頁。原理闡述持續(xù)蛋白尿≥3g/d患者腎功能減退速度比＜1g/d患者快25倍。蛋白尿由≥3g/d降到1g/d以下的患者可以達到與蛋白尿始終＜1g/d患者相似的病程，且病程比蛋白尿始終≥3g/d的患者好得多。但目前尚無證據表明，當?shù)鞍啄颍?g/d時，繼續(xù)降低尿蛋白會獲得額外的好處。IgA腎病—KDIGO指南推薦意見當前26頁，總共43頁。IgA腎病—KDIGO指南推薦意意見激素建議經過3～6月優(yōu)化支持治療（包括ACEI/ARB和血壓控制）后，而GFR＞50ml/min的患者，如尿蛋白仍持續(xù)≥1g/d可用糖皮質激素治療6個月(2C)當前27頁，總共43頁。ACEI治療無ACEI治療Probabilityofrenalsurvival(>50%increaseofbaselineserumcreatinine)

皮質激素治療ACEI治療皮質激素治療無皮質激素治療◆■IgA腎病的治療PozziC,etal.JAmSocNephrol2004,15:157PragaM,etal.JAmSocNephrol2003,14:1578當前28頁，總共43頁。激素+雷米普利治療伴蛋白尿的IgA腎病

—隨機對照臨床研究入選標準IgA腎病，中度組織損傷（G2）蛋白尿≥1g/deGFR≥50ml/min激素+雷米普利-0.56雷米普利平均年GFR下降（ml/min）0-2-4-6-8雷米普利（n=49）血壓靶目標<120/80mmHg蛋白尿靶目標<1g/d雷米普利起始劑量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至＜1g/d激素+雷米普利（n=48）等量的雷米普利加上口服強的松6個月起始劑量1mg/kg/d，2個月后每月減少0.2mg/kg/dMannoC,etal.NDT2009,24:3694當前29頁，總共43頁。西拉普利+激素與單用西拉普利

治療IgA腎病

病人：IgA腎病，蛋白尿1~5g/d，eGFR≥30ml/min設計：前瞻性、隨機、開放

西拉普利（n=30）起始劑量2.5mg/d逐步增加劑量1.25mg/次直至5mg/d血壓靶目標<125/75mmHg

激素+西拉普利（n=33）等量西拉普利加口服強的松6~8個月

—起始0.8~1mg/kg/d，2個月

—每兩周減少5~10mg.20103040501.00.80.60.40.20.0.........LogrankP=-0.06聯(lián)合治療組西拉普利組50%increaseofs-creatininePatientswithoutendpointMonthsLvJ,etal.Am

JKidneyDis2009,53:26當前30頁，總共43頁。IgA腎病治療能用ACEI加皮質激素嗎？

這兩個試驗中主要的不足之處是他們的設計應該要求患者在試驗前停止ACEI或ARB治療，然后在聯(lián)合治療組同時開始ACEI和激素治療…

需要進一步的臨床研究證實是否強化的支持療法能與免疫抑制療法相媲美。當前31頁，總共43頁。日本的一項RCT研究，應用小劑量激素（潑尼松龍20mg/d，并在2年內逐漸減量到5mg/d），結果顯示雖可減少蛋白尿，但在腎功能方面無明顯受益。最近一項薈萃分析表明，激素可減少血清肌酐翻倍，但是這項分析的數(shù)據85%來自PozziC和KobayashiY的研究，而這兩項研究中蛋白尿和血壓的控制均未達到目前推薦的標準。由于以往的研究均不包含GFR＜50ml/minIgA腎病患者，因此，目前沒有證據可以證實激素對這部分患者的療效。IgA腎病—KDIGO指南推薦意見當前32頁，總共43頁。IgA腎病—KDIGO指南推薦意見不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)已有兩個RCT研究，比較了CTX、雙嘧達莫和華法林與對照組療效，發(fā)現(xiàn)無益。考慮到單純CTX治療的不良反應，故不推薦單獨用CTX治療。關于硫唑嘌呤，有兩個RCT研究。一個是土耳其RCT研究，入組患者為單純血尿、GFR幾乎正常的IgA腎??；另一個小樣本的英國RCT研究，針對Scr2～3mg/dl，且較前一年上升15%的患者應用激素聯(lián)合CTX治療后，改用AZA維持數(shù)年。免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）當前33頁，總共43頁。不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2C)不建議IgAN患者使用MMF(2C)免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）IgA腎病—KDIGO指南推薦意見當前34頁，總共43頁。驍悉治療IgA腎病

國家驍悉/安慰劑♂S-Crea蛋白尿基線值組織學ACEIAT-Bl結果驍悉vs對照比利時n=21n=1276%1.5±0.11.4±0.11.9±0.31.3±0.4Ⅱ~Ⅳ等級Churg√驍悉無作用美國n=17n=1585%2.6±1.22.2±0.72.7±1.62.7±1.470%Ⅴ等級Hass√驍悉無作用中國n=20n=2030%1.5±0.21.7±0.21.8±0.21.9±0.385%Ⅱ~Ⅲ等級Hass√蛋白尿減少中國n=31n=31?<43.2±1.72.9±1.4Ⅳ~Ⅴ等級Lee否蛋白尿減少+肌酐穩(wěn)定MaesBetal,KidneyInt2004FrishGetal,NDT2005TangSetal,Kidney