藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥與床與創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)長(zhǎng)沙詳解演示文稿

藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥與床與創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)長(zhǎng)沙詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共83頁(yè)。（優(yōu)選）藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥與床與創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)長(zhǎng)沙當(dāng)前2頁(yè)，總共83頁(yè)。各種“組學(xué)”（omics）應(yīng)運(yùn)而生蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)過(guò)敏原組學(xué)(Allergenomics)文獻(xiàn)組學(xué)(Bibliomics)生物組學(xué)(Biomics)心血管基因組學(xué)(Cardiogenomics)細(xì)胞組學(xué)(Cellomics)化學(xué)基因組學(xué)(Chemogenomics)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(Chemogenomics)染色質(zhì)組學(xué)(Chromonomics)染色體學(xué)(Chromosomics)組合多肽組學(xué)(CombinatorialPeptidomics)計(jì)算RNA組學(xué)(ComputationalRNomics)低溫生物組學(xué)(Cryobionomics)結(jié)晶組學(xué)(Fragonomics)細(xì)胞色素組學(xué)(Cytomics)降解組學(xué)(Degradomics)生態(tài)毒理基因組學(xué)(Ecotoxicogenomics)脂類(lèi)組學(xué)(Eicosanomics)胚胎基因組學(xué)(Embryogenomics)環(huán)境組學(xué)(Epitomics)表觀基因組學(xué)(Epigenomics)表達(dá)組學(xué)(Expressomics)通量組學(xué)(Fluxomics)碎片組學(xué)(Fragonomics)等等當(dāng)前3頁(yè)，總共83頁(yè)。藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics,PGt)

:

研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異屬于藥物基因組學(xué)的范疇=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個(gè)體化藥物治療根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類(lèi)和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革當(dāng)前4頁(yè)，總共83頁(yè)。藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛(慢性)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥(SSRI)鎮(zhèn)痛(Cox2)無(wú)效安全有效毒性有效率:25%-80%藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第

4~6位我國(guó)因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬(wàn)/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬(wàn)/年80-60-40-20-0-當(dāng)前5頁(yè)，總共83頁(yè)。年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

藥物個(gè)體差異的影響因素臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性當(dāng)前6頁(yè)，總共83頁(yè)。藥物代謝遺傳因素的決定性基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:雙香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水楊酸鈉E:異戊巴比妥

親脂性藥物生物轉(zhuǎn)化親水性代謝產(chǎn)物藥物重吸收藥物重吸收肝臟藥物代謝G:鋰鹽排泄當(dāng)前7頁(yè)，總共83頁(yè)。10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致人類(lèi)遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類(lèi)藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型突變型當(dāng)前8頁(yè)，總共83頁(yè)。服用40mg奧美拉唑后Mean±95%可信區(qū)間

奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因劑量效應(yīng)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2當(dāng)前9頁(yè)，總共83頁(yè)。CYP2D6基因型/表型當(dāng)前10頁(yè)，總共83頁(yè)。傳統(tǒng)用藥個(gè)體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無(wú)功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337當(dāng)前11頁(yè)，總共83頁(yè)。藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶當(dāng)前12頁(yè)，總共83頁(yè)。舉例:6-巰基嘌呤代謝和巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)Yimercaptopurinenucleotides(6-MMP)Thioguaninenucleotides(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMT當(dāng)前13頁(yè)，總共83頁(yè)。TPMT基因多態(tài)性及6-MP毒性s放射性腫瘤累計(jì)發(fā)生率放射治療后時(shí)間(年)McLeodetal.,200010.80.60.40.20突變純合子突變雜合子野生純合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突變純合子突變雜合子野生純合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%當(dāng)前14頁(yè)，總共83頁(yè)。根據(jù)TPMT基因型調(diào)整6-MP劑量010203005005000毒性風(fēng)險(xiǎn)高毒性風(fēng)險(xiǎn)低CellularTGN常規(guī)劑量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMTActivity

Conventionaldose010203005005000CellularTGN6-10%65%基于TPMT基因型的劑量基因檢測(cè)當(dāng)前15頁(yè)，總共83頁(yè)。急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見(jiàn)的一類(lèi)基因檢測(cè)可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時(shí)和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測(cè)和依據(jù)基因型的化療藥物治療對(duì)小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個(gè)體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測(cè)試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類(lèi)和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當(dāng)今4%80%當(dāng)前16頁(yè)，總共83頁(yè)。伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康(前藥-無(wú)活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝臟內(nèi))SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38濃度6/6野生型7/7突變型當(dāng)前17頁(yè)，總共83頁(yè)。UGT1A1TA重復(fù)序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004當(dāng)前18頁(yè)，總共83頁(yè)。UGT1A*28相關(guān)的伊立替康療效

(4～5級(jí)嗜中性白血球低下)結(jié)腸癌(n=59)毒性:10%*28/*28毒性：50%

減少劑量或換藥wt/*28毒性：12.5%

減少劑量或換藥wt/wt毒性：0%

常規(guī)劑量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,2004當(dāng)前19頁(yè)，總共83頁(yè)。EGFR信號(hào)通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛(ài)必妥

)凋亡增殖當(dāng)前20頁(yè)，總共83頁(yè)。增殖K-ras帶有K-ras突變的結(jié)腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的療效降低K-ras變異和惡性腫瘤的抗-EGFR治療12,13外顯子(96%)and61

12外顯子35G>A(甘天門(mén)冬）為主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔單抗)無(wú)效應(yīng)EGFRTKG細(xì)胞膜突變K-rasK-ras的功能突變不受上游信號(hào)控制當(dāng)前21頁(yè)，總共83頁(yè)。K-ras發(fā)生率及藥物療效

LicarA,IntlJOncology,2010;36:1137轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌273例檢測(cè)K-ras基因：12，13密碼子7個(gè)常見(jiàn)突變野生型：54.5%突變型：45.5%（Gly12Asp最多：38.5%）西妥昔單抗（Cetuximab）治療有效者的野生型為85.7%

有效者中也有突變型；無(wú)效者中也有野生型當(dāng)前22頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因型檢測(cè)不用西妥昔治療用西妥昔治療西妥昔治療治療成功當(dāng)前23頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用-美國(guó)治療有效者平均每人節(jié)省60%費(fèi)用40%療效不好的病人避免罕見(jiàn)副作用有效率沒(méi)有改變，為25%Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16May進(jìn)行Kras檢測(cè)不進(jìn)行Kras檢測(cè)$22.800$38.000$97.022$156.554是否進(jìn)行Kras檢測(cè)實(shí)行愛(ài)必妥個(gè)體化治療費(fèi)用的比較$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治療費(fèi)用/人平均治療費(fèi)用/有效病人當(dāng)前24頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用–我國(guó)西妥昔臨床用法：每周注射一次。初始量第一周400mg/m2，隨后每周250mg/m2。按中國(guó)人平均體表面積計(jì)算，第一次用7瓶（100毫克/瓶），以后每次用4瓶。4400元/瓶。首次量：4400×7=30800元；其后每次：4400×4=17600元。西妥昔停用指針為腫瘤進(jìn)展（藥物治療無(wú)效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無(wú)進(jìn)展中位時(shí)間為16周，也即注射16次，合計(jì)費(fèi)用為294800元。K-ras基因突變患者可平均節(jié)約30萬(wàn)元。當(dāng)前25頁(yè)，總共83頁(yè)。Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突變:19號(hào)外顯子：Glu746-Ala750缺失21號(hào)外顯子：Leu858Arg攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼(gefitinib,TKI)療效更好當(dāng)前26頁(yè)，總共83頁(yè)。19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用TKI(gefitinib)治療用TKI(gefitinib)治療不用TKI(gefitinib)治療ECFR檢測(cè)根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼(gefitinib,TKI)當(dāng)前27頁(yè)，總共83頁(yè)。售價(jià)：550元/片。每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16500元?；驒z測(cè)EGFR無(wú)突變患者可節(jié)省1-6個(gè)月的藥費(fèi)：16500元至99000元。個(gè)體化用藥降低非小細(xì)胞肺癌治療費(fèi)用當(dāng)前28頁(yè)，總共83頁(yè)。高血壓病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly隨機(jī)分兩組CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12w125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常規(guī)治療個(gè)體化治療美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥A1A2A3B1B2B3當(dāng)前29頁(yè)，總共83頁(yè)。前瞻性美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥研究根據(jù)CYP2D6和1受體基因型分組傳統(tǒng)治療組個(gè)體化治療組組別劑量組別劑量代謝中+反應(yīng)強(qiáng)代謝低+反應(yīng)強(qiáng)/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代謝強(qiáng)+反應(yīng)強(qiáng)/中代謝中+反應(yīng)中代謝弱+反應(yīng)弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代謝強(qiáng)/中+反應(yīng)弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbid當(dāng)前30頁(yè)，總共83頁(yè)。A,常規(guī)治療B,個(gè)體化治療02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.118P=0.009A1+A3B1+B3024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.027P=0.001LiuJandZhouHH,2008美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥根據(jù)CYP26和1受體基因型調(diào)整劑量的個(gè)體化治療比均使用相同劑量的常規(guī)治療有更顯著的降壓療效；兩組中相同的基因型（A1與B1;A3與B3）,使用了相同的不同的劑量，在根據(jù)基因性選擇藥物的個(gè)體化治療組有比常規(guī)治療組有更顯著的降壓療效當(dāng)前31頁(yè)，總共83頁(yè)。* ⊿SBPP=0.014vsA2;§ ⊿DBPP=0.014vsA2;

?⊿DBPP=0.034vsA2;

常規(guī)治療A組中，不同基因型使用同一劑量有不同的降壓療效20–16–12–8–4–0–BloodPressureDecrease(mmHg)

A1A2A3SBPDBP*§?25mg,bid美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥當(dāng)前32頁(yè)，總共83頁(yè)。A、B兩組相同基因型（A3和B3），分別應(yīng)用25和50mg，有不同的降壓療效*P<0.05§P<0.01BPReduction(mmHg)20–15–10–5–0–

*§B350mg,bidA325mg,bidSBPDBP美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥基因?qū)蛐椭委熃M(12.5mgbid)舒張壓降低顯著高于常規(guī)治療組(25mgbid)

*20–15–10–5–0–

B112.5mg,bidA125mg,bidBPReduction(mmHg)SBPDBP當(dāng)前33頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化醫(yī)學(xué)Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile.當(dāng)前34頁(yè)，總共83頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)分析篩選/診斷個(gè)體化醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)監(jiān)測(cè)發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測(cè)可能的發(fā)病過(guò)程預(yù)測(cè)對(duì)藥物的可能反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無(wú)癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病/接受治療狀態(tài)合理治療的適應(yīng)病人分層/治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)當(dāng)前35頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化醫(yī)學(xué)-基因組學(xué)醫(yī)學(xué)-21世紀(jì)醫(yī)學(xué)針對(duì)每個(gè)個(gè)體的基因譜，進(jìn)行個(gè)體化的終身疾病檢測(cè)、預(yù)防和治療預(yù)警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測(cè)預(yù)防(Preventive)

生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素疫苗重點(diǎn)在療養(yǎng)個(gè)體化治療(Personalizedtherapy)

根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開(kāi)發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory)

病人了解疾病并參與用藥選擇當(dāng)前36頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化用藥Theuseofinformationfromapatient’sgenotypetoselectthemostappropriatetherapyforadiseaseorcondition-therightdoseoftherightdrugtotherightpatientsattherighttime.Thefirstapplicableareainpersonalizedmedicine.當(dāng)前37頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化用藥新的醫(yī)學(xué)模式:個(gè)體化治療（PersonalizedTherapy），根據(jù)分子診斷提出治療方案診斷分子診斷-預(yù)測(cè)反應(yīng)治療理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)當(dāng)前38頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化用藥-個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個(gè)體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化用藥療效不同-浪費(fèi)資源和時(shí)間常見(jiàn)和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)當(dāng)前39頁(yè)，總共83頁(yè)。把“試誤醫(yī)學(xué)”當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療模式是不完善的舊的醫(yī)學(xué)模式:反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)”（TrialandErrorMedicine）個(gè)體化用藥循證醫(yī)學(xué)：以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)，仍為反復(fù)嘗試，不斷摸索，達(dá)到理想治療的過(guò)程當(dāng)前40頁(yè)，總共83頁(yè)。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院的個(gè)體化藥物治療服務(wù)2004年10月中南大學(xué)湘雅三院成立個(gè)體化治療咨詢(xún)中心；2006年中南大學(xué)臨床藥理研究所成立個(gè)體化用藥基因檢測(cè)中心；2010年，衛(wèi)生行政部門(mén)批準(zhǔn)，中南大學(xué)成立有獨(dú)立法人資格的非贏利的湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所。當(dāng)前41頁(yè)，總共83頁(yè)。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢測(cè)所個(gè)體化治療臨床服務(wù)增加劑量減少劑量換藥臨床診斷湘雅醫(yī)學(xué)檢測(cè)所遺傳變異分子診斷方案建議分子診斷書(shū)臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案當(dāng)前42頁(yè)，總共83頁(yè)。生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過(guò)表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼bFDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告當(dāng)前43頁(yè)，總共83頁(yè)。生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)當(dāng)前44頁(yè)，總共83頁(yè)。生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無(wú)反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來(lái)昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損3來(lái)那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異當(dāng)前45頁(yè)，總共83頁(yè)。藥品說(shuō)明書(shū)FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來(lái)考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林當(dāng)前46頁(yè)，總共83頁(yè)。檢測(cè)基因檢測(cè)內(nèi)容位點(diǎn)1EGRF信號(hào)蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預(yù)測(cè)Condons12/132細(xì)胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測(cè)CYP3A5*33人類(lèi)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測(cè)GSTP1*B(A342G)4葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預(yù)測(cè)UGT1A1*28UGT1A1*65胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測(cè)TYMS_2R/3R6胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)CDA*37硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預(yù)測(cè)TPMT*3C8表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測(cè)EGFR_I/D9人白細(xì)胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預(yù)測(cè)HLA--B*C1502/A10細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)β1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè)CYP2D6*1011β1腎上腺素受體(β1-R)β1R_Gly389Arg12細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)--AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè)華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)VKORC1_1639G>A13維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*314血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACEI類(lèi)藥物療效與劑量預(yù)測(cè)ACE_I/D15細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè)CYP2C19*2CYP2C19*3中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化治療檢測(cè)項(xiàng)目當(dāng)前47頁(yè)，總共83頁(yè)。檢測(cè)基因檢測(cè)內(nèi)容位點(diǎn)16乙醛脫氫酶(ALDH2)硝酸甘油療效預(yù)測(cè)(冠心病)exon12(G>A)17細(xì)胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預(yù)測(cè)(乳腺癌)CYP1B1*318多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測(cè)(卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C19四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預(yù)測(cè)(卵巢癌)、療效預(yù)測(cè)(胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性預(yù)測(cè)20二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測(cè)(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預(yù)測(cè)(復(fù)發(fā)乳腺癌)21胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預(yù)測(cè)TYMS_2R/3R22X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(XRCC1)鉑類(lèi)：依托泊甙療效預(yù)測(cè)XRCC1(Ar399Gl)23細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預(yù)測(cè)CYP2D6*1024硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)SULT1A1*225谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)環(huán)磷酰胺療效預(yù)測(cè)GSTA1*B26有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預(yù)測(cè)多位點(diǎn)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化治療檢測(cè)項(xiàng)目當(dāng)前48頁(yè)，總共83頁(yè)。檢測(cè)方法的發(fā)現(xiàn)、確證和臨床應(yīng)用提出生物靶標(biāo)假說(shuō)建立原型分子的分析方法確證候選生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)方法的精確性與開(kāi)展體外診斷試驗(yàn)試驗(yàn)方法獲得批準(zhǔn)取證確證向?qū)嶒?yàn)室推廣審核結(jié)果的一致性市場(chǎng)臨床/實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)當(dāng)前49頁(yè)，總共83頁(yè)。臨床常用治療窗較窄超過(guò)治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大藥物反應(yīng)個(gè)體差異大沒(méi)有替代藥物可選需要PGx干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物當(dāng)前50頁(yè)，總共83頁(yè)。男，56歲，高血壓，職員美托洛爾20mgbid;高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差基因檢測(cè)：1-Gly389Gly用藥指導(dǎo)：增大180%美托洛爾的劑量40mgbid;高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)得到很好控制個(gè)案舉例當(dāng)前51頁(yè)，總共83頁(yè)。個(gè)體化藥物治療臨床服務(wù)廣東福建安徽北京江西陜西重慶當(dāng)前52頁(yè)，總共83頁(yè)。目標(biāo)把藥物基因組學(xué)的知識(shí)的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過(guò)程擴(kuò)展發(fā)展中國(guó)家的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)運(yùn)用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺(tái)涉及104個(gè)國(guó)家,覆蓋78%世界人口當(dāng)前53頁(yè)，總共83頁(yè)。104PGENIcountries;78%ofworldpopulation當(dāng)前54頁(yè)，總共83頁(yè)。PGENIInternationalCenters當(dāng)前55頁(yè)，總共83頁(yè)。結(jié)論個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。個(gè)體化治療是根據(jù)每個(gè)病人的遺傳結(jié)構(gòu)實(shí)行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；藥物安全性是病人從個(gè)體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個(gè)體化藥物治療的一類(lèi)疾病；癌癥靶向藥物治療的個(gè)體化用藥就是一個(gè)典型的成功例子；當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療，對(duì)于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；個(gè)體化用藥還是處于初始階段，為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn)；同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測(cè)方法。當(dāng)前56頁(yè)，總共83頁(yè)?？萍疾克幬锘蚪M學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái)

天然藥物篩選與安全性評(píng)價(jià)相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)

新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)

個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)

重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)

藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)當(dāng)前57頁(yè)，總共83頁(yè)。ChinesePharmacogenomics

Network當(dāng)前58頁(yè)，總共83頁(yè)。藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫(kù)篩選上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床試驗(yàn)I/II/III期藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)、克隆表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除）

確定靶點(diǎn)（疾病模型）確定先導(dǎo)化合物評(píng)價(jià)ADMET優(yōu)化設(shè)計(jì)臨床前研究臨床研究選擇更多、更好、針對(duì)性的靶點(diǎn)提高臨床試驗(yàn)精確性預(yù)測(cè)效應(yīng)和ADR針對(duì)特殊治療人群藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過(guò)程當(dāng)前59頁(yè)，總共83頁(yè)。鑒定靶標(biāo)克隆編碼靶標(biāo)的基因新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥開(kāi)發(fā)以重組方式表達(dá)靶標(biāo)合成優(yōu)化的先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物應(yīng)用抑制劑篩選重組靶標(biāo)靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)/抑制劑復(fù)合物

臨床前試驗(yàn)毒性和PK研究當(dāng)前60頁(yè)，總共83頁(yè)。病人或動(dòng)物模型功能基因組學(xué)全長(zhǎng)cDNA文庫(kù)、基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互作用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)組學(xué)、表達(dá)譜

與蛋白質(zhì)序列抗體、RNAi等抑制劑建立化合物/天然物文庫(kù)供高通量分析組合化學(xué)重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。藥物設(shè)計(jì)、制劑

PK/PD,DNA芯片動(dòng)物細(xì)胞水平藥理學(xué)評(píng)價(jià)生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選藥效、藥理、藥代、安全性評(píng)價(jià)表達(dá)譜分析、蛋白質(zhì)相互作用患者基因檢查與分層有效/無(wú)效者SNP譜表達(dá)譜分析比較發(fā)現(xiàn)疾病基因及靶點(diǎn)鑒定疾病基因及靶點(diǎn)化合物高通量篩選先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前試驗(yàn)臨床試驗(yàn)當(dāng)前61頁(yè)，總共83頁(yè)。1ststep：探討疾病基因及其靶分子：(a)所用材料：(1)患病者及疾病模型動(dòng)物；(2)功能基因組學(xué)；(3)全長(zhǎng)cDNA文庫(kù)；(4)基因表達(dá)譜；(5)蛋白質(zhì)組分析。(b)生物信息學(xué)：(1)表達(dá)譜(如芯片)分析；(2)蛋白質(zhì)序列分析；(3)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用之預(yù)測(cè)。2ndstep：鑒定疾病基因(a)蛋白質(zhì)組學(xué)：(1)敲除小鼠；(2)蛋白過(guò)度表達(dá)；(3)功能基因組學(xué)；(4)轉(zhuǎn)基因小鼠分析；(5)抗體、RNAi等抑制劑；(6)基因表達(dá)譜；(7)蛋白質(zhì)組之分析。(b)生物信息學(xué)：(1)表達(dá)譜(如芯片)分析；(2)蛋白質(zhì)序列分析；

。3rdstep：高通量篩選(a)(1)建立化合物文庫(kù)供高通量分析；(2)組合化學(xué)；(3)建立天然物文庫(kù)供高通量篩選分析；(4)制造重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。(b)生物信息學(xué)及化合信息學(xué)包括：化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，高通量數(shù)據(jù)庫(kù)及組合化學(xué)等等。應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步當(dāng)前62頁(yè)，總共83頁(yè)。4thstep：先導(dǎo)化合物優(yōu)化(a)(1)藥物設(shè)計(jì)；(2)藥理藥效；(3)藥代；(4)DNA芯片由動(dòng)物細(xì)胞水平進(jìn)行藥理學(xué)評(píng)價(jià)；(5)代謝研究及制劑加工。(b)生物信息學(xué)：(1)藥物模擬（drugsimulation）；(2)虛擬篩選（virtualscreening）：例如癌細(xì)胞靶點(diǎn)有16種蛋白質(zhì)，由35億分子於5~6個(gè)月，找到幾種化合物可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。5thstep：臨床前試驗(yàn)(a)藥效藥理：(1)藥物狀態(tài)，(2)毒性等安全試驗(yàn)。(b)生物信息學(xué)：(1)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用；(2)表達(dá)譜分析。6thstep：臨床試驗(yàn)(a)(1)患者之基因檢查；(2)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(3)藥效評(píng)價(jià)(有效者及無(wú)效者，根據(jù)SNP分層分析)；(4)表達(dá)譜及藥物間之差異；(5)選擇患者；(6)安全性評(píng)價(jià)。(b)生物信息學(xué)：表達(dá)譜之分析。新藥上市應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步當(dāng)前63頁(yè)，總共83頁(yè)。1. 以基因蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物2.

以DNA芯片分析基因表達(dá)的變化，研究靶標(biāo)藥物3.

以蛋白質(zhì)生物芯片﹙proteinbiochip﹚分析與蛋白質(zhì)結(jié)合分子之靶標(biāo)藥物4.

個(gè)體化藥物（Order/Tailored-made藥物：因個(gè)人SNP差異引起的藥物反應(yīng)差異而開(kāi)發(fā)的適合個(gè)人的藥物應(yīng)用PGx開(kāi)發(fā)新藥的主要策略當(dāng)前64頁(yè)，總共83頁(yè)。應(yīng)用PGx開(kāi)發(fā)新藥的策略根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的受體時(shí)，與其結(jié)合?？梢种萍?xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)；與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。目前特別對(duì)功能末期的孤兒受體（orphanreceptor，其配體結(jié)構(gòu)不明）的配體最受關(guān)注。以DNA芯片分析表達(dá)譜開(kāi)發(fā)新藥：由芯片法分析正常人與病人的基因表達(dá)差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉(zhuǎn)錄組(transcriptome)的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)基因有調(diào)控作用時(shí)，即可能成為治療疾病的藥物。用蛋白芯片對(duì)靶分子的高通量分析：用各種化合物點(diǎn)在芯片上，其上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質(zhì)量合即該化合物有可能為可抑制該酶之藥物。根據(jù)SNPs開(kāi)發(fā)個(gè)體化治療藥物（Tailor-medemedicines).當(dāng)前65頁(yè)，總共83頁(yè)。66核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個(gè)體化藥物乳腺癌細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)：癌細(xì)胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核賽汀作用靶標(biāo)Her2受體(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)當(dāng)前66頁(yè)，總共83頁(yè)。67核賽汀(Herceptin)-源化單抗-個(gè)體化藥物乳腺癌細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)：NOHer2-：核賽汀無(wú)作用靶標(biāo)25%HER2+乳腺癌病人當(dāng)前67頁(yè)，總共83頁(yè)。(1)曲妥株單抗與HER2陽(yáng)性的癌細(xì)胞結(jié)合，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，使循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(2)曲妥株單抗還可拮抗生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控，終止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化不用曲妥株單抗，癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和分化HER2陽(yáng)性癌細(xì)胞核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個(gè)體化藥物當(dāng)前68頁(yè)，總共83頁(yè)。FDA官員重視PGx在新藥研發(fā)中的作用“Pharmacogenomicsholdsgreatpromisetoshedscientificlightontheoftenriskyandcostlyprocessofdrugdevelopment,andtoprovidegreaterconfidenceabouttherisksandbenefitsofdrugsinspecificpopulations.Pharmacogenomicsisanewfield,butweintendtodoallwecantouseittopromotethedevelopmentofmedicines.”藥物基因組學(xué)是行在藥物發(fā)展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的奠基石。所以我們會(huì)竭盡所能致力于研究物基因組學(xué)這個(gè)全新領(lǐng)域以促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。

-MarkMcClennan,M.D.FDACommissionerNov,2003當(dāng)前69頁(yè)，總共83頁(yè)。FDA與藥物基因組學(xué)2002:提出PGx是資料提交的‘安全港’概念2003:發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿

2004:PGx被確認(rèn)為FDA通向未來(lái)的“重要途徑”中的關(guān)鍵機(jī)會(huì)多專(zhuān)業(yè)PGx評(píng)估小組組成.FDA受理“自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)的提交(VoluntaryGenomicDataSubmission,VGDS)”2005設(shè)立基因組網(wǎng)站藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布當(dāng)前70頁(yè)，總共83頁(yè)。被撤出市場(chǎng)的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長(zhǎng)CYP2J2,西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長(zhǎng)SCN5A(鈉離子通道亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來(lái)洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速CYP2C19(1991,UK)1990-基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物PGx可避免新藥的臨床毒性和市場(chǎng)召回當(dāng)前71頁(yè)，總共83頁(yè)。開(kāi)發(fā)費(fèi)用(M=百萬(wàn)美元)NoPGx:$324M

WithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開(kāi)發(fā)周期當(dāng)前72頁(yè)，總共83頁(yè)。DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用確定新靶點(diǎn)（9）靶點(diǎn)多態(tài)性（13）ADR分層研究（7）PK/PD分層研究（12）藥物有效性

分層研究（9）藥物作用機(jī)制（13）I期II期III期IV期0123456789當(dāng)前73頁(yè)，總共83頁(yè)。PGx在新藥研發(fā)中的作用根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的PK、治療效應(yīng)和安全性評(píng)估藥物代謝酶不同基因型/表型的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)估劑量尋找PK極端值、毒性、有效和無(wú)效受試者的遺傳差異，發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能