一例免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝臟損害患者的病例分析

一例免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝臟損害患者的病例分析

Summary：背景和目的：藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、天然藥、生物制劑、保健品、替代補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等引起的肝損傷，其可引起各種急、慢性肝病，導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[1]。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及傳統(tǒng)中藥（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[2]。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的廣泛應(yīng)用，其誘發(fā)的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）逐漸受到重視。ICIs獨(dú)特的作用機(jī)制導(dǎo)致不良反應(yīng)事件發(fā)生，已成為臨床腫瘤治療中的難題之一。通過對一例免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝臟損害患者的治療分析，來探討甲免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝臟損害的機(jī)制與原因。方法：回顧分析一例免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝臟損害患者的治療分析病例。既往研究顯示，irAEs可累及全身各臟器和組織。所有級別irAEs的發(fā)生率65%~76%，3級以上irAEs發(fā)生率為3%~5%，盡管大部分毒性為輕度且可逆，但仍存0.3%~1.3%的嚴(yán)重致死性毒性，是造成腫瘤患者非預(yù)期死亡的重要原因[3]。結(jié)論：導(dǎo)致DILI的藥物大多數(shù)是不可預(yù)測性，每個個體對藥物的反應(yīng)性都有差異，在臨床工作中要密切關(guān)注同時(shí)使用多種藥物、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、以及使用毒性藥物患者對藥物的反應(yīng)性。臨床資料患者王某某，女性，70歲，因藥物性肝損傷，于2022年6月8日入院。該患者食管癌肝胃間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1月前給予順鉑+紫杉醇+卡瑞利珠單抗方案治療，治療過程順利，2周前復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞下降，于當(dāng)?shù)亟o予升白治療，1周前復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞恢復(fù)，復(fù)查肝腎功示轉(zhuǎn)氨酶升高，口服保肝藥物，3天后復(fù)查肝腎功，效果不佳?，F(xiàn)入院檢查示ALT856U/L，AST749U/L，總膽紅素7171umo1/L，凝血酶原時(shí)間34.0sec，凝血酶原活動度18.3%，血漿氨94.80umo1/L。主要治療經(jīng)過入院給予保肝及激素沖擊治療，現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶有所下降，但肝功能尚未恢復(fù)，患者現(xiàn)凝血差，血漿氨持續(xù)升高，意識狀態(tài)差，2022-06-10出現(xiàn)肝性腦病、肝昏迷。根據(jù)《中國肝性腦病診治專家共識意見2013》[4]，使用口服腸道不吸收的抗菌藥物利福昔明，可以抑制腸道細(xì)菌過度繁殖，減少產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，減少腸道NH3的產(chǎn)生與吸收，從而減輕肝性腦病癥狀，預(yù)防肝性腦病的發(fā)生?；颊邿o法口服藥物及營養(yǎng)攝入，給予腸外營養(yǎng)支持，激素改為靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg續(xù)靜滴2/日，繼續(xù)降氨、抑酸、激素沖擊、灌腸、輸血等治療，患者轉(zhuǎn)氨酶下降，膽紅素升高，考慮膽酶分離，提示肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重。請協(xié)和醫(yī)院協(xié)診，考慮免疫性肝損傷可能性大，繼續(xù)對癥治療后患者肝功能損傷仍逐漸加重。2022-06-15轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療，繼續(xù)降氨、抑酸、激素沖擊、灌腸、輸血、靜脈人免疫球蛋白等治療，膽紅素、凝血功能、血漿氨等指標(biāo)仍持續(xù)惡化，于2022-06-17行人工肝血漿置換，2022-06-18患者突發(fā)抽搐，血壓低，呈中度昏迷，不能排除顱內(nèi)出血可能。患者多器官功能衰竭，需要對癥支持治療，患者轉(zhuǎn)院治療。討論與分析3.1藥物性肝損傷（DILI）診斷與治療。已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補(bǔ)充劑（TCM-NM-HP-DS）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷[2]。DILI診斷是排除性診斷，全面、細(xì)致地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關(guān)重要。DILI診斷的基本條件[1]：(1)有藥物暴露史；(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷；(3)可能有危險(xiǎn)因素和藥物說明書含有肝毒性信息；(4)肝臟損傷在相應(yīng)的潛伏期，通常1~4周；(5)停藥后，肝功能指標(biāo)有所改善；(6)偶爾再次給藥，迅速激發(fā)肝損傷。其中(1)(2)是診斷DILI的必要條件，(3)~(6)是非必要條件。RUCAM量表可用于評估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，指導(dǎo)對疑似DILI患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀評估。據(jù)RUCAM量表評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級：>8分為極可能，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，<0分可排除。該患者入院查ALT856U/L，AST749U/L，總膽紅素7171umo1/L，凝血酶原時(shí)間34.0sec↑，凝血酶原活動度18.3%↑，血漿氨94.80umo1/L↑。RUCAM評分7分，即【很可能】為藥物性肝損傷。中華醫(yī)學(xué)會制定的《藥物性肝損傷診治指南》[2]中將DILI根據(jù)嚴(yán)重程度分為0~5級。該患者符合：4級（急性肝衰竭ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN(10.0mg/dl或171.0μmol/L)或每日上升≥1.0mg/dl(17.1μmol/L)，INR≥2.0或凝血酶原活動度(PTA)<40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。DILI的基本治療原則是：①及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；③根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；④ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強(qiáng)生化檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療[2]。DILI的藥物治療應(yīng)針對藥物引起的不同肝損傷類型、表型和嚴(yán)重程度，結(jié)合目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選擇應(yīng)用。作用機(jī)制相同或類似的多藥聯(lián)合應(yīng)用目前無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)避免。（1）藥物引起的ALF/SALF：建議立即轉(zhuǎn)診。肝移植是ALF/SALF的主要治療手段。由于證據(jù)顯示N-乙酰半胱氨酸(NAC)可提高早期無肝移植患者的生存率，成人患者應(yīng)盡早使用NAC，一般用法為50~150mg/kg/d，總療程不低于3d。（2）藥物導(dǎo)致的病毒性肝炎再激活：強(qiáng)效、高耐藥屏障及安全性良好的核苷(酸)類一線抗病毒藥物，如恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)和替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是主要的治療手段。（3）免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的肝損傷：激素和免疫抑制劑是主要的治療手段。（4）藥物引起的其他特殊表型DILI：建議轉(zhuǎn)診至消化科或肝病科協(xié)助治療。（5）肝細(xì)胞損傷型DILI：目前臨床應(yīng)用的多數(shù)肝損傷治療藥物均以降低ALT/AST為主，但在DILI領(lǐng)域的整體證據(jù)不充分，僅少數(shù)藥物開展了RCT研究。異甘草酸鎂用于治療急性DILI的適應(yīng)證已獲得CFDA批準(zhǔn)，臨床上可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。雙環(huán)醇治療急性DILI的適應(yīng)證已獲CFDA同意開展臨床試驗(yàn)，初步的研究結(jié)果提示該藥治療急性DILI具有較好的療效和安全性。目前，注射用多烯磷脂酰膽堿也在開展針對DILI的RCT研究。以降低ALT/AST為主的其他甘草酸制劑、水飛薊素類藥物、護(hù)肝片等常用藥物目前在開展真實(shí)世界研究。（6）膽汁淤積型DILI：熊去氧膽酸(UDCA)腺苷蛋氨酸是治療其他病因?qū)е履懼俜e的常用藥物，但在DILI領(lǐng)域的整體證據(jù)不充分[5]。該患者高度懷疑免疫檢查點(diǎn)抑制劑（卡瑞麗珠單抗）引起的藥物性肝損傷，急性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度4級（急性肝衰竭ALF）。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mgbid，異甘草酸鎂注射液200mgqd，多烯磷脂酰膽堿注射液20mlqd治療，患者轉(zhuǎn)氨酶下降，膽紅素仍升高，考慮膽酶分離，提示肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重，后多個臟器出現(xiàn)異常，行人工肝血漿置換。后患者突發(fā)抽搐，呈中度昏迷，多器官功能衰竭，家屬要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。3.2免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）所致的肝臟毒性。ICIs是一種單克隆抗體，通過阻斷細(xì)胞表面抑制T細(xì)胞活化的免疫檢查點(diǎn)而發(fā)揮作用。免疫檢查點(diǎn)可通過與細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合抑制免疫反應(yīng)過度。然而，這些抑制信號也可在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，使T細(xì)胞不能正常識別，無法發(fā)揮免疫監(jiān)視作用和清除腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生免疫耐受。ICIs通過阻斷這些抑制T細(xì)胞活化的分子，恢復(fù)并促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，增強(qiáng)全身系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。ICIs相關(guān)肝臟毒性的臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)[3]：(1)乏力食欲下降、惡心、嘔葉嗜睡比平時(shí)更容易出血或擦傷早飽；可有皮膚鞏膜黃染、茶色尿；(2)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酶轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高；(3)CT可見輕度肝腫大、肝實(shí)質(zhì)減弱、門靜脈周圍水腫和門靜脈周圍淋巴結(jié)病等；肝臟超聲可見門靜脈周圍回聲伴或不伴有膽囊壁水腫；(4)肝活檢病理可見活動性小葉性肝炎和不同部位的靜脈周圍炎癥浸潤；肉芽腫性肝炎常見于CTLA-4抑制劑治療后；膽汁淤積型可見不同表現(xiàn)的膽管損失甚至膽管缺失；(5)尤其需要除外病毒性肝炎、其他疾病導(dǎo)致的肝臟損傷、自身免疫性肝炎、其他藥物引起的肝損傷、肝臟原發(fā)腫瘤或肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展、各種原因引起的膽道梗阻等；(6)警惕膽酶分離(膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶的升高或下降不成比例)出血傾向的患者，常病情進(jìn)展迅速；膽汁淤積型肝損傷對類固醇及免疫抑制劑治療多不敏感，預(yù)后較差。該患者使用的注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體（HuMAb），可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。其最常見的不良反應(yīng)是：反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（77.6%）、貧血（74.6%）、中性粒細(xì)胞減少癥（74.6%）、白細(xì)胞減少癥（74.1%）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（57.1%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（53.2%）、血小板減少癥（49.3%）、惡心（35.6%）、乏力（34.1%）、食欲下降（30.2%）等。該患者行免疫治療后，出現(xiàn)急性肝衰竭，經(jīng)治療仍惡化，致肝性腦病、昏迷、多器官衰竭，屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。小結(jié)導(dǎo)致DILI的藥物可分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩類：可預(yù)測性藥物是指一旦使用該藥物絕大多數(shù)人出現(xiàn)肝損傷，呈劑量依賴性，并與用藥時(shí)間相關(guān)。不可預(yù)測性藥物是指肝損傷程度與該藥物劑量和療程無關(guān)，常發(fā)生在一些過敏或代謝特異體質(zhì)的患者，由機(jī)體免疫介導(dǎo)，臨床上出現(xiàn)類似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)藥物是不可預(yù)測的。還有一些與DILI相關(guān)的遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLA)等的基因多態(tài)性。不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異。每個個體對藥物的反應(yīng)性都有差異，在臨床工作中要密切關(guān)注同時(shí)使用多種藥物、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、以及使用毒性藥物患者對藥物的反應(yīng)性，尤其首次使用時(shí)。臨床藥師要對患者做好用藥教育及監(jiān)護(hù)，減少藥源性不良事件的發(fā)生。Reference[1]于艷卉，江鋒，薛婧，李文京.2021APASL藥物性肝損傷共識指南解讀[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2021，31(08)：766-768.[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南.中華肝臟病雜志，2015，23(11)：810-820.[3]中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)