CCB在腎病高血壓應(yīng)用的問(wèn)題與澄清

CCB在腎病高血壓應(yīng)用的問(wèn)題與澄清第1頁(yè)/共45頁(yè)CCB在腎病高血壓治療中已明確的優(yōu)勢(shì)

嚴(yán)格控制血壓保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展降低心血管疾病危險(xiǎn)可與多種降壓藥聯(lián)用無(wú)絕對(duì)禁忌癥，適合伴各種危險(xiǎn)因素的腎病患者第2頁(yè)/共45頁(yè)

2009年：對(duì)2007ESC/ESH指南再評(píng)價(jià)：抗高血壓治療“去繁就簡(jiǎn)”CCB指南地位再次鞏固！ACEI/ARBCCB利尿劑第3頁(yè)/共45頁(yè)長(zhǎng)效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識(shí)長(zhǎng)效CCB降壓效果明確，保護(hù)腎功能，腎衰治療中具有重要地位長(zhǎng)效CCB是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一ChineseGeneralPractice,2006.20.第4頁(yè)/共45頁(yè)CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？第5頁(yè)/共45頁(yè)CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？第6頁(yè)/共45頁(yè)CCB對(duì)跨膜壓無(wú)不良影響在全身有效降壓前提下腎小球內(nèi)灌注壓明顯下降CKD時(shí)入球動(dòng)脈已代償性擴(kuò)張CCB以擴(kuò)張入球小動(dòng)脈為主，但也不同程度擴(kuò)張出球小動(dòng)脈JournalofHypertension2009,27:1121–1122出球小動(dòng)脈入球小動(dòng)脈第7頁(yè)/共45頁(yè)動(dòng)物模型證實(shí)：

用CCB后腎小球跨膜壓并不升高5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx對(duì)照組CCB組CCB對(duì)不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用EpsteinKI1998AprilNephrologyforum第8頁(yè)/共45頁(yè)硝苯地平與氨氯地平

對(duì)出入球小動(dòng)脈的影響基本一致HypertensRes.1996;19:31-6.第9頁(yè)/共45頁(yè)CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？第10頁(yè)/共45頁(yè)電壓門(mén)控性鈣通道的亞型、分布和作用鈣離子通道主要有L、N、T、P/Q等亞型：L型受體廣泛分布于血管平滑肌。N型鈣通道分布于神經(jīng)原與神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌T型鈣通道分布于心、腦、腎等組織，參與心臟起搏等調(diào)控P/Q型鈣通道分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放第11頁(yè)/共45頁(yè)只有阻斷L型鈣通道

才能有效地降低系統(tǒng)血壓阻斷L通道鈣拮抗劑有效降低系統(tǒng)血壓降壓獲益阻斷T通道阻斷N通道第12頁(yè)/共45頁(yè)Mancia&Grassi2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平(mmHg)血壓水平(mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHT高選擇性L通道療效確切：降壓幅度最大第13頁(yè)/共45頁(yè)新型多通道CCB循證證據(jù)不足，風(fēng)險(xiǎn)大對(duì)T/N型鈣通道選擇性高的CCB，不直接影響血管平滑肌的收縮功能L/N/PQ通道藥物：

西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等僅有動(dòng)物研究，無(wú)大型臨床循證研究L/T型通道藥物：

米貝地爾，上市僅僅一年即退市原因：嚴(yán)重的藥物間相互作用Circ.Res.2007;100;342-353Circulation.1998;98:831-2.第14頁(yè)/共45頁(yè)P(yáng)harmacolRev.1992;44:363-76.國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)：

作用于不同亞型鈣離子通道的CCB的分類(lèi)作用于L型通道硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；尼群地平；尼莫地平；拉西地平；地爾硫卓；維拉帕米等作用于N型通道Conotoxins等作用于T型通道Flunarizine；tetrandine等作用于P型通道funnelwebspidertoxins等硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型鈣通道第15頁(yè)/共45頁(yè)CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？第16頁(yè)/共45頁(yè)CCB可減少蛋白尿除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機(jī)制有關(guān)CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害臨床研究顯示CCB對(duì)蛋白尿影響與ACEI相似第17頁(yè)/共45頁(yè)血管內(nèi)皮、足突細(xì)胞異常是蛋白尿形成的基礎(chǔ)PhysiologyReview2008，88：451腎小球屏障示意圖足突細(xì)胞腎小球基底膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層血漿經(jīng)腎小球屏障濾過(guò)形成原尿第18頁(yè)/共45頁(yè)ESL（內(nèi)皮細(xì)胞表面層）在蛋白尿選擇性濾過(guò)中起重要作用PhysiologyReview2008，88：451第19頁(yè)/共45頁(yè)CCB可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激而減少蛋白尿生成足突細(xì)胞各種損傷（高糖，ROS，AngIITGFb剪切力改變等等）VEGF-2Angiopoietin-2內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙蛋白尿CCB活性氧TGFb：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βVEGF-2：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇第20頁(yè)/共45頁(yè)長(zhǎng)效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當(dāng)250200150100500尿蛋白(mg/24h)治療前 治療后37%*治療前 治療后37%*長(zhǎng)效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND試驗(yàn)第21頁(yè)/共45頁(yè)NICE-Combi：硝苯地平控釋片＋ARB組比ARB加量更有效降低UAE75％25％中位數(shù)P<0.05P<0.05NSNS8周16周ARB加量

（n=52）拜新同聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（mg/gCr）UAE：尿白蛋白排泄率Jhypertens.2005;23:445-453.第22頁(yè)/共45頁(yè)CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？第23頁(yè)/共45頁(yè)L型鈣通道參與血管緊張素II的血管收縮作用L型鈣通道血管收縮第24頁(yè)/共45頁(yè)血管緊張素II使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003血管緊張素II使神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度呈劑量依賴性升高AII：血管緊張素II10pM和100pM為兩個(gè)不同濃度第25頁(yè)/共45頁(yè)硝苯地平可降低血管緊張素所致的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，觀察血管緊張素II對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的作用硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高

細(xì)胞漿Ca2+(nM)基線血管緊張素II硝苯地平***P<0.05第26頁(yè)/共45頁(yè)Hypertension.2002;39:685-689CCB減輕由血管緊張素II誘導(dǎo)的氧化酶和粘附分子生成dTGR:腎素－血管緊張素原雙轉(zhuǎn)基因鼠模型dTGR+CCB:腎素－血管緊張素原雙轉(zhuǎn)基因鼠模型給予CCB治療SD＝普通SD大鼠，對(duì)照粘附分子ICAM-1iNOdTGR+CCB采用免疫組化法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠的腎臟中ICAM-1和iNO的表達(dá)在dTGR鼠腎臟中，可見(jiàn)ICAM-1和iNO表達(dá)高于對(duì)照組SD大鼠，而CCB治療使兩者表達(dá)顯著降低第27頁(yè)/共45頁(yè)鈣通道參與血管緊張素II的作用鈣拮抗劑可部分阻斷血管緊張素II的作用小結(jié)如何看待CCB在以ARB/ACEI為主的臨床試驗(yàn)中的地位？第28頁(yè)/共45頁(yè)CCB是與ACEI和ARB聯(lián)用最多的降壓藥JulianaCN,etal.DiabetesCare.2004;27:874-9.NEnglJMed.2000;342:145-53.RENNALMICROHOPE77.9%聯(lián)用CCB46.3%聯(lián)用CCBACEI/ARB的試驗(yàn)多聯(lián)用CCB，CCB可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果起重要作用

第29頁(yè)/共45頁(yè)聯(lián)合用藥Base-lineActiveTherapyLosartanPlaceboLosartanPlaceboCCBs70.8%71.6%77.9%81.1%DHPCCBs54.1%53.9%60.7%63.9%Diuretics58.9%57.2%83.8%84.0%Alpha-blocker24.0%24.1%40.2%45.7%Beta-blocker18.2%18.4%34.1%36.7%Centralagent10.7%11.0%18.0%21.7%ACEIorARB53.0%49.3%00許多ARB/ACEI的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果都不能排除CCB的作用第30頁(yè)/共45頁(yè)CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個(gè)問(wèn)題擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈、會(huì)否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？CCB對(duì)蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？CCB是否能被透析清除？第31頁(yè)/共45頁(yè)常規(guī)透析患者85%以上伴有高血壓AmJMed2003;115:291高血壓=BP>140/90或接受抗高血壓治療高血壓=BP>150/85或接受抗高血壓治療美國(guó)2003n=253514%86%正常血壓高血壓SGH（新加坡綜合醫(yī)院）

2004n=9712%88%正常血壓高血壓第32頁(yè)/共45頁(yè)透析患者血壓控制不理想加拿大金士頓CKD2-4期,n=317低清除率，臨床CKD4-5期;n=329糖尿病CKD2-4期,n=73注：控制不佳=BP>130/80mmHgBanerjeeJASN200475%控制不佳控制理想71%56%44%29%25%第33頁(yè)/共45頁(yè)ESRD患者血壓控制策略高血壓調(diào)節(jié)體重（限水、鈉、利尿、超濾）50%血壓得到控制高血壓50%重估干體重降壓藥物治療血壓得到控制高血壓重估干體重檢測(cè)24hBP、PRA、NE改變透析方式腎切除（0.05%)第34頁(yè)/共45頁(yè)妊娠、高血鉀癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄ARB妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄ACEI腎衰、高血鉀癥醛固酮拮抗劑A-V阻滯(2或3度)心力衰竭非二氫吡啶類(lèi)CCB快速性心律失常、心力衰竭——二氫吡啶類(lèi)CCB外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運(yùn)動(dòng)員和強(qiáng)體力活動(dòng)者、慢阻肺哮喘

A-V阻滯(2或3度)-阻滯劑代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠痛風(fēng)噻嗪類(lèi)利尿劑相對(duì)禁忌癥

絕對(duì)禁忌癥CCB在透析患者中無(wú)禁忌GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536第35頁(yè)/共45頁(yè)CCB類(lèi)降壓藥不易被透析清除受體阻滯劑α受體阻滯劑ACEI易被透析清除CCBARB不易被透析清除第36頁(yè)/共45頁(yè)《DialysisofDrugs》—權(quán)威透析參考書(shū)《DialysisofDrugs》是一本權(quán)威參考書(shū)，它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對(duì)藥物影響的數(shù)據(jù)，每年更新一版。第37頁(yè)/共45頁(yè)《DialysisofDrugs》：

拜新同不被透析清除第38頁(yè)/共45頁(yè)藥品說(shuō)明書(shū)——