HIV合并AIDS抗病毒治療

HIV合并AIDS抗病毒治療第1頁/共65頁2003年專家估計我國現(xiàn)有HIV存活者84萬（65～120萬），其中AIDS病人12萬。聯(lián)合國和中國政府預(yù)計到2010年感染者數(shù)將達1000萬。中國目前HIV/AIDS存活數(shù)第2頁/共65頁免疫功能與機會性感染的相關(guān)性

years200CD4counts白念菌Zona卡波濟肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲弓型體CMV非典型分枝桿菌48艾滋病期HIVload210第3頁/共65頁艾滋病的綜合治療機會性感染的預(yù)防與治療抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中醫(yī)中藥的研究與治療心理及營養(yǎng)支持治療治療性疫苗的研究第4頁/共65頁抗病毒治療概念

1.Cocktailtherapy雞尾酒療法2.Combinationtherapy

聯(lián)合療法3.HAART

(HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy)

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

第5頁/共65頁第6頁/共65頁Months%ofpatientsprogressingJAMA1998&CMAJ1999NotherapyMono-therapyDual-therapyTripletherapy

WhyNOTtousedualandmonotherapy

ProgressiontoAIDS/Death第7頁/共65頁HAART治療目標(biāo)

最大限度地抑制病毒復(fù)制保存和恢復(fù)免疫功能降低病死率和HIV相關(guān)性疾病的發(fā)病率提高患者的生活質(zhì)量減少艾滋病的傳播第8頁/共65頁ARVs的作用機制及分類1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)3.蛋白酶抑制劑(Pis)第9頁/共65頁抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑RTIsNRTIs能競爭性地摻入新合成核苷鏈，并終止鏈的繼續(xù)合成，HIVRNA不能逆轉(zhuǎn)錄成前病毒DNANNRTIs與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的鄰近區(qū)域結(jié)合而抑制酶的活性特點:半哀期長且可以進入腦脊液第10頁/共65頁蛋白酶抑制劑PIsHIV進入淋巴細胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)蛋白酶作用而成為完善的病毒。PIs阻斷HIV復(fù)制過程中所需蛋白酶活性而抑制病毒復(fù)制。PIs可進入包括外周血在內(nèi)的多種組織器官而發(fā)揮抗病毒作用，因而療效持久而深入第11頁/共65頁HAART的益處1995~1997年，在美國，由于普遍實施HAART治療，最常見的HIV相關(guān)疾病的發(fā)病率下降了60%~80%，住院人數(shù)下降了60%~80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低第12頁/共65頁ReducedmorbidityandmortalityrelatedtoAIDSsinceHAART

1994 1995 1996 1997%40302010DeathsMACCMVPneumoc.fromPalella,98第13頁/共65頁AntiretroviralDrugs2004

NsRTINNRTIPIzidovudine(ZDV)nevirapine(NVP)saquinavir(SQV)didanosine(ddI)efavirenz(EFV)ritonavir(RTV)zalcitabine(ddC)delavirdine(DLV)indinavir(IDV)stavudine(d4T)Entryinhibitornelfinavir(NFV)lamivudine(3TC)enfuvirtide(T20)amprenavir(APV)abacavir(ABC)FTClopinavir/r(LPV/r)Tenofovir(TFV)atazanavir(ATV)Fosamprenavir第14頁/共65頁核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIs：

通用名

注冊名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)Retrovir立妥威Didanosine(ddI)

Videx惠妥滋Zalcitabine(ddC)

HIVIDStavudine(d4T)

Zerit賽瑞特Lamivudine(3TC)Epivir益平維Abacavir(ABC)

Ziagen賽進Combivir(AZT+3TC)Combivir雙汰芝Trizivir(AZT+3TC+ABC)Trizivir三協(xié)維Tenofovir（TNV）

Viread

第15頁/共65頁非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTIs：

通用名

注冊名中文名Nevirapine(NVP)

Viramune維樂命Delavirdine

ResciptorEfavirenz(EFV)

Stocrin施多寧第16頁/共65頁蛋白酶抑制劑PIs：通用名

注冊名中文名Saquinavir

Fortovas(軟膠囊)

沙奎那維

Invirase(硬膠囊)

沙奎那維Indinavir

Crixivan佳息患Ritonavir

NorvirNelfinavirViraceptAmprenavirAgeneraseLopinavir/RitonavirKaletraAtazanavir

第17頁/共65頁融合抑制劑（FusionInhibitor）通用名

注冊名EnfuvirtideFuzeon90mg/1ml，皮下注射，每日2次第18頁/共65頁何時開始治療?ClinicallylatentperiodHIVRNAloadCD4lymphocytes0.5–15(?)years2–3years6–24weeksInfectionwithHIVClinicalsymptoms198719962001第19頁/共65頁

延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地

第20頁/共65頁

延遲治療的危險可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險性

第21頁/共65頁

早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險性可能會減少HIV傳播的危險

第22頁/共65頁

早期治療的危險因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限抑制了機體的特異性免疫反應(yīng)

第23頁/共65頁Indicationofantiretroviraltreatment

CD4countTreatementSymptomatic

anyvalue Recommanded

CD4<350/mm3 RecommandedAsymptomatic

CD4:350-500/mm3Differifstable CD4>500/mm3 Notreatment.

第24頁/共65頁臨床分期CD4＋T細胞計數(shù)

推薦意見急性期無論CD4＋T細胞計數(shù)為多少考慮治療無癥狀期>350/mm3，無論血漿病毒載量檢測值為多少定期復(fù)查，暫不治療

200～350/mm3定期復(fù)查，出現(xiàn)以下情況之一即進行治療：①CD4＋T細胞計數(shù)1年內(nèi)下降＞30%；②血漿病毒載量＞100000/ml；③病人迫切要求治療，且保證有良好的依從性艾滋病期無論CD4＋T細胞計數(shù)為多少進行治療第25頁/共65頁如果無法檢測CD4＋T細胞數(shù)并且出現(xiàn)臨床癥狀的時候，外周血淋巴細胞總數(shù)≤1200/mm3時可以開始HAART。在開始進行HAART前，如果病人存在嚴重的機會性感染，應(yīng)控制感染后再開始治療。

第26頁/共65頁嬰幼兒和兒童HIV/AIDS病人

考慮到嬰幼兒病情進展要比大齡的兒童和成人快，對于＜12月齡的嬰兒，可不考慮病毒學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)及是否伴有臨床癥狀的改變，建議治療。1歲以上的兒童處于艾滋病期或CD4+百分比＜15%，建議治療；

CD4+T淋巴細胞百分比介于15%～20%之間，推薦治療；CD4+21%～25%之間，建議延遲治療，但須密切監(jiān)測

CD4+T淋巴細胞百分比的變化；無臨床癥狀，CD4+T淋巴細胞的百分比≥25%，建議延遲治療、定期隨訪，監(jiān)測臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)的變化。第27頁/共65頁藥物組合原則

2NRTIs+1NNRTI2NRTIs+1PI3NRTIs(Afewregimes)NRTI:

NucleosidereversetranscriptaseinhibitorsNNRTI:Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitorsPI:Proteaseinhibitors第28頁/共65頁美國DHHS2004年9月發(fā)布的治療指南推薦的治療方案

以NNRTI為基礎(chǔ)的組合

每天服藥粒數(shù)首選

EFV+3TC＋(TNF或AZT或d4T)3-5

次選

EFV+3TC＋ddI3-5

NVP+3TC+(AZT或d4T或ddI)4-6

第29頁/共65頁以PI為基礎(chǔ)的組合

每天服藥粒數(shù)首選Kaletra+3TC+(TNForAZTord4T)

8–10次選APV+RTV+3TC(AZTord4T)12–14IDV+3TC+(AZTord4T)8–10IDV+RTV+3TC+(AZTord4T)8–12NFV+3TC+(AZTord4T)6–14SQV+RTV+3TC+(AZTord4T)14–16第30頁/共65頁3NRTI的組合

每天服藥粒數(shù)次選ABC+AZT+3TC2ABC+d4T+3TC4-6第31頁/共65頁2005年4月美國衛(wèi)生部一線選擇含NNRTI：

EFV＋3TC（或FTC）＋AZT（或TDF）含PI:

Kaletra＋3TC（或FTC）＋AZT第32頁/共65頁

國內(nèi)現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

目前國內(nèi)有前3類ARV藥物共12種

NRTI：ZDV，AZT，DDI，D4T，ABC，Combivir

（AZT+3TC），Trizivir（AZT+3TC+ABC）

NNRTI:

NVP，EFV

PI:IDV，RTV，LPV/RTV

（Kaletra）

中文名、英文名、英文縮寫、用法與劑量、主要毒副作用、與其它ARV藥物間相互作用和注意事項、備注第33頁/共65頁目前我國HIV/AIDS病人的HAART

按我國已有藥物為基礎(chǔ)推薦以下幾種組合方案一線推薦方案

AZT（或d4T）＋3TC＋EFV（或NVP）。替代方案⑴AZT（或d4T）＋3TC＋IDV⑵ddI＋d4T＋EFV（或NVP）⑶AZT＋ddI＋EFV（或NVP）第34頁/共65頁AIDS合并TB感染時的HAART第35頁/共65頁多種治療方案的病毒抑制作用

周Ref:K.Squireetal.IATEC,199991%82%67%第36頁/共65頁不推薦使用：1.單一藥物。2.ddc+ddI、ddc+d4T、ddc+3TC

因抑制HIV差、毒副作用疊加、代謝相互干擾。3.一般不推薦2個NRTIS因不能達到持久抑制HIV復(fù)制的目的。第37頁/共65頁

療效評估

病毒學(xué)指標(biāo)

治療有效的病人血漿中病毒載量的水平4周內(nèi)應(yīng)下降1個

lgc/ml以上，3～6個月內(nèi)應(yīng)達到檢測不出的水平。

免疫學(xué)指標(biāo)

治療3個月后CD4+T淋巴細胞計數(shù)與治療前相比增加30%，

或治療1年后CD4+T淋巴細胞計數(shù)增長100/mm3，提示治療

有效。

臨床癥狀

治療有效時臨床癥狀能夠緩解，機會性感染的發(fā)生率降低。第38頁/共65頁換藥的指征治療失敗

⑴治療8周后血漿中病毒載量比治療前降低沒有超過1lgcopies/ml，或治療6個月后血漿中病毒載量沒有降至“測不出”的水平。

⑵血漿中病毒載量經(jīng)HAART治療已達到“測不出”的水平后又出現(xiàn)明顯反跳。

⑶CD4+T淋巴細胞計數(shù)不升高或治療過程中出現(xiàn)CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降且低于治療前的水平。

⑷HAART過程中，病人仍反復(fù)發(fā)生機會性感染和/或HIV相關(guān)性疾病。第39頁/共65頁換藥的指征出現(xiàn)ARV藥物的嚴重毒副作用

如骨髓抑制、胰腺炎、重癥皮疹、高脂血癥、嚴重的肝功能異常等。

第40頁/共65頁換藥的原則

治療失敗的換藥原則

⑴根據(jù)耐藥試驗結(jié)果進行分析后，對出現(xiàn)耐藥的

藥物進行更換。⑵無法進行耐藥試驗，在可能的條件下應(yīng)更換所

有的治療藥物。因藥物毒副作用換藥的原則和方案

第41頁/共65頁依從性

在開始HAART之前應(yīng)與病人有充分的交流，讓他們了解治療的必要性、治療后可能出現(xiàn)的不適、堅持規(guī)律用藥和服藥后必須進行定期檢測的重要性，以及在發(fā)生任何不適時應(yīng)及時與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系。同時要得到其家屬或朋友的支持，以提高病人的依從性。第42頁/共65頁依從性與治療成功的關(guān)系FromPetersonetal,6thConfROI1999abstr#9270%90-95%>95%70-80%80-90%依從性的百分比患者VL低于400拷貝的百分比第43頁/共65頁藥物的毒副作用與監(jiān)測ARV的毒性包括:線粒體的毒性:NRTI超敏反應(yīng):NNRTI代謝異常:PI第44頁/共65頁線粒體毒性全身癥狀：進行性體重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升肌肉：可以發(fā)生肌病、肌痛、肌肉消耗、虛弱、疲乏和CPK升高。心臟：可以發(fā)生心肌病神經(jīng)系統(tǒng)：疼痛、感覺消失、反射消失和肌無力肝臟：肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高脂肪組織：周圍脂肪減少第45頁/共65頁代謝異常成分的變化：中心脂肪堆積/肥胖周圍脂肪萎縮/脂肪消耗高脂血癥胰島素抵抗/2型糖尿病第46頁/共65頁脂肪萎縮包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎縮。靜脈顯露，呈假性惡液質(zhì)第47頁/共65頁第48頁/共65頁脂肪萎縮第49頁/共65頁肥胖腹內(nèi)脂肪堆積、頸背部的脂肪堆積（水牛背）、乳房增大第50頁/共65頁脂肪堆積第51頁/共65頁處理相當(dāng)困難身體組成的變化不知道怎么治療對一些特殊的藥物效果不清楚如降糖藥、降血脂藥物。臨床上可以做的：停用相關(guān)的藥物、飲食和鍛煉或什么也不要做

NVP可以逆轉(zhuǎn)異常第52頁/共65頁超敏反應(yīng)臨床表現(xiàn):

皮疹,肝炎,黏膜炎癥發(fā)熱和不適NNRTI的經(jīng)常自限可以用抗組織胺藥物第53頁/共65頁Hypersensitivityreaction-mild第54頁/共65頁第55頁/共65頁Hypersensitivityreaction-moderate第56頁/共65頁Hypersensitivityreaction-severe（Stevens-Johnsonsyndrome）第57頁/共65頁Steven-Johnson綜合征

第58頁/共65頁

HAART存在的問題

1．費用高