PAD指南與阿片類鎮(zhèn)痛產(chǎn)品在ICU中鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜

PAD指南與阿片類鎮(zhèn)痛產(chǎn)品在ICU中鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜第1頁/共62頁對重癥學(xué)科疾病轉(zhuǎn)歸的認(rèn)識20th70s：損傷→感染→膿毒癥（sepsis）→MOF20th90s：損傷→機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)→SIRS→MODS→MOF－《實用重癥醫(yī)學(xué)》，第1版，人民衛(wèi)生出版社SIRS：全身炎性反應(yīng)綜合征MODS：多器官功能障礙綜合征MOF：多器官功能衰竭如何預(yù)防MODS及MOF是當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。降低應(yīng)激水平，加強(qiáng)多器官功能的保護(hù)是未來ICU發(fā)展的方向。第2頁/共62頁ICU患者處在強(qiáng)烈的應(yīng)激環(huán)境中應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體在受到各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。應(yīng)激本是一切生命為了生存和發(fā)展所需的,它是機(jī)體整個適應(yīng)保護(hù)機(jī)制的一個重要組成部分。強(qiáng)烈、持久的應(yīng)激反應(yīng)會對機(jī)體造成損害,甚至可以危及生命。應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激性高血壓應(yīng)激性高血糖第3頁/共62頁ICU患者應(yīng)激源主要來自于疼痛機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)顯著增加，誘發(fā)血糖升高；皮質(zhì)醇、兒茶酚胺等下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加等神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。循環(huán)、呼吸功能不穩(wěn)定，增加機(jī)體氧耗，加重重要生命器官負(fù)擔(dān)。SIRS增加死亡風(fēng)險疼痛、焦慮等不適，以及意識不清的患者出現(xiàn)的躁動（因機(jī)體某些病理性改變而導(dǎo)致）第4頁/共62頁鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是ICU基礎(chǔ)治療的一部分50%患者對ICU的經(jīng)歷保留有疼痛的記憶70%以上的患者存在焦慮與躁動--NovaesMA,KnobelE,BorkAM,etal

:StressorsinICU

:Perceptionofthepatient,relativesandhealthcareteam.

IntensiveCareMed1999;25:1421-1426--JonesC,

GriffithsRD,

HumphrisG,etal:Memory,delusions,andthedevelopmentofacutepost-traumaticstressdisorder-relatedsymptomsafterintensivecare.

CritCareMed2001;29:573-580第5頁/共62頁針對重癥患者、家屬和醫(yī)務(wù)人員的問卷調(diào)查（ICU環(huán)境刺激量表ICUESS）疼痛、經(jīng)鼻或經(jīng)口插管、活動受限和睡眠剝奪是最常見的刺激源第6頁/共62頁對于接受機(jī)械通氣的患者，中重度疼痛的發(fā)生率操作過程中為56%靜息狀態(tài)下為33%人工氣道類型比例氣管插管75%--經(jīng)口氣管插管96%--經(jīng)鼻氣管插管4%氣管切開24%面罩1%第7頁/共62頁ICU患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的重要性增加患者舒適感，解除焦慮、改善睡眠降低應(yīng)激反應(yīng)，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)降低氧耗，有利于糾正組織缺氧保護(hù)器官功能，預(yù)防MODS，為進(jìn)一步治療贏取時間控制MV時患者的人機(jī)對抗（不能用肌松藥）第8頁/共62頁下丘腦-垂體-腎上腺軸交感-腎上腺軸交感-腎上腺髓質(zhì)軸MODS

SIRS急性循環(huán)障礙嚴(yán)重感染急性肺損傷嚴(yán)重創(chuàng)傷大型手術(shù)嚴(yán)重?zé)齻种茟?yīng)激反應(yīng)阿片類藥物阿片類鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜產(chǎn)品作用路徑降低氧需防止二次打擊第9頁/共62頁器官損傷MODSMOF死亡風(fēng)險增加應(yīng)激源應(yīng)激反應(yīng)原發(fā)疾病其它藥物內(nèi)臟缺血全身炎癥反應(yīng)直接損傷直接毒性特異質(zhì)反應(yīng)疼痛阿片類鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜產(chǎn)品在ICU中的應(yīng)用環(huán)境第10頁/共62頁ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的選擇阿片類藥物是ICU最常應(yīng)用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物BJA2001第11頁/共62頁《成人ICU鎮(zhèn)痛、焦慮和譫妄的臨床處理指南》－SCCM，2013第12頁/共62頁美國新版ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南2012年2月，美國ICU年會（休斯頓）公布修改過程2013年SCCM正式發(fā)布，提出對ICU中P.A.D的處理，簡稱iPad。-Pain——（非常強(qiáng)調(diào)鎮(zhèn)痛）-Agitation——（焦慮的處理）-Delirium——（譫妄的處理）強(qiáng)調(diào)優(yōu)先、有效地處理疼痛在鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上實施鎮(zhèn)靜第13頁/共62頁丙泊酚治療的25%患者仍需接受阿片類藥物的鎮(zhèn)痛治療

ICU患者的非神經(jīng)性疼痛治療的首選藥物是靜脈使用阿片類鎮(zhèn)痛藥2012年美國ICU年會對ICU患者疼痛管理的建議疼痛仍然被認(rèn)為是ICU躁動的因素之一

第14頁/共62頁個性化是永恒主題平衡性是患者舒適的基礎(chǔ)和治療的關(guān)鍵對降低應(yīng)激反應(yīng)，特別是降低創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征（PTSD）的過度應(yīng)激發(fā)揮著重要作用已進(jìn)入器官功能保護(hù)的新時代鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜2012年全國ICU年會鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜熱點第15頁/共62頁單純鎮(zhèn)靜治療以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜患者經(jīng)常難于拔管（藥物積累，過度鎮(zhèn)靜），呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)生快速、可預(yù)測地拔管患者難以評估能進(jìn)行間歇評估存在疼痛確保病人更舒適增加MODS的風(fēng)險降低MOF的發(fā)生患者沉睡，對周圍無意識患者更清楚地意識到環(huán)境，能夠與親屬互動ICU中鎮(zhèn)痛治療的必要性1、SolteszSetal.BrJAnaesth2001；86：763-8.4、ParkG.MinervaAnestesiol2002；68：505-12.2、ParkG.CurrAnaesthCritCare2002；13：313-20.5、BreenDetal.CritCare2004；8：R21-30.3、EvansTNetal.Anaesthesia1997；52：800-1.6、LaneMetal.CareCritIII2002；18：140-3.第16頁/共62頁機(jī)械通氣重癥患者早期管理的鎮(zhèn)靜預(yù)示長期病死率AmJRespirCritCareMed2012.15.186(8):724-31前瞻性多中心縱向（入住ICU至28天）隊列研究澳新25家醫(yī)院內(nèi)外科ICU、MV患者鎮(zhèn)靜>24h者評估：鎮(zhèn)靜藥、機(jī)械通氣期、RASS（每h）、譫妄（每d）、住院病死率、180天病死率研究251例患者（>2678個研究日，RASS評估14736次）第17頁/共62頁機(jī)械通氣成人患者的鎮(zhèn)靜深度與長期病死率：前瞻性縱向多中心隊列研究IntensiveCareMed2013.May.39(5):910-8多中心前瞻性縱向隊列研究（11家馬來西亞醫(yī)院）內(nèi)外科ICU患者（n=259）、MV患者鎮(zhèn)靜>24h者結(jié)果：無論選何種鎮(zhèn)靜藥，早期深度鎮(zhèn)靜獨立相關(guān)于拔管延遲和高病死率第18頁/共62頁第19頁/共62頁【規(guī)格】

1ml:50ug10支/盒2ml:100ug10支/盒5ml:250ug5支/盒第20頁/共62頁1974成功研制其化學(xué)及藥理特性被首次報道1976首次上市美國FDA批準(zhǔn)上市國內(nèi)首次上市197919842005枸櫞酸舒芬太尼第21頁/共62頁舒芬太尼的藥代動力學(xué)指標(biāo)--劉鯤鵬,廖旭,薛富善.舒芬太尼的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用.[J]中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2005,7(6):454-457第22頁/共62頁

1、治療指數(shù)高

2、血流動力學(xué)平穩(wěn)

3、有效抑制應(yīng)激

4、縮短恢復(fù)時間

5、與鎮(zhèn)靜催眠藥協(xié)同作用

6、不良反應(yīng)發(fā)生率低產(chǎn)品特點第23頁/共62頁舒芬太尼治療指數(shù)高，安全范圍廣藥物治療指數(shù)(LD50/ED50)哌替啶4-7嗎啡70-90芬太尼270-400舒芬太尼25000特點一：治療指數(shù)高第24頁/共62頁特點二：血流動力學(xué)更平穩(wěn)--費宏亮.舒芬太尼減輕全麻氣管插管心血管反應(yīng)的臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志.2008,10(5)結(jié)論：插管即刻及后1、2、3min，與誘導(dǎo)后相比，芬太尼組血壓和心率均上升，有顯著差異（P<0.01）舒芬太尼組無明顯變化，無顯著差異（P>0.05）。第25頁/共62頁特點三：有效抑制應(yīng)激--高東艷,陳麗等.舒芬太尼對小兒心臟手術(shù)麻醉中血流動力學(xué)和應(yīng)激反應(yīng)的影響.中國藥物與臨床.2009.9（2）注：NE為去甲腎上腺素注：NE為去甲腎上腺素結(jié)論：與芬太尼組比較，舒芬太尼（H）組和舒芬太尼（L）組的NE濃度降低的幅度更加明顯(P<0.05)而升高的幅度較小(P<0.05)。第26頁/共62頁特點四：縮短恢復(fù)時間--李秋霞,卿恩明.舒芬太尼和芬太尼用于心臟瓣膜置換術(shù)患者麻醉的對比觀察.北京醫(yī)學(xué)。2008.30（3）結(jié)論：舒芬太尼

組術(shù)后蘇醒時間、氣管拔管時間和、呼吸機(jī)使用時間均短于芬太尼組。第27頁/共62頁特點五：與鎮(zhèn)靜催眠藥的協(xié)同作用--Freye，E.andE.Hartung,KardiovaskulareundzentralnervoseEffekteunterFentanylversussufentanilbeiderIntubationherzchirurgischerPatienten.AnasthesieAktuell,1993,9:pp3-14第28頁/共62頁特點六：不良反應(yīng)發(fā)生率低--孫靜嫻.舒芬太尼和芬太尼用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛的臨床觀察.包頭醫(yī)學(xué).2007.31(4)結(jié)論：兩組病例的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果差異無顯著性(P＞0.05)。不良反應(yīng)情況，舒芬太尼組明顯低于芬太尼組（P＜0.05）。第29頁/共62頁n=30,健康成人三種劑量組：舒芬太尼?：0.1,0.2,0.4ug/kg，芬太尼：1.0,2.0,4.0ug/kg。正常對照反應(yīng)數(shù)值以0.0表示。第一個數(shù)據(jù)點是用藥后5分鐘。

ANESTHANALG1990;70:8-15圖中縱坐標(biāo)表示的是：每分鐘通氣量（VE）與呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）比值斜率舒芬太尼與芬太尼血氣分析的比較第30頁/共62頁舒芬太尼在ICU應(yīng)用的優(yōu)勢起效迅速，鎮(zhèn)痛持久鎮(zhèn)痛強(qiáng)度高，安全范圍廣血液動力學(xué)穩(wěn)定，對循環(huán)影響低有效抑制應(yīng)激反應(yīng)恢復(fù)迅速，更利于患者康復(fù)不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者滿意度高第31頁/共62頁舒芬太尼ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜用藥流程強(qiáng)調(diào)優(yōu)先、有效地處理疼痛，在鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上實施鎮(zhèn)靜1.鎮(zhèn)痛評估2.鎮(zhèn)靜評估3.維持、脫機(jī)第32頁/共62頁舒芬太尼ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜用藥流程重癥疼痛監(jiān)護(hù)觀察工具疼痛行為量表面部表情肢體動作肌肉緊張度插管病人的依從性拔管病人發(fā)聲情況上肢呼吸機(jī)依從性面部表情(CPOT)(BPS)第33頁/共62頁舒芬太尼ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜用藥流程首劑緩慢推注5ml（0.2μg/kg）,觀察患者反應(yīng)，持續(xù)靜脈輸注0.1μg/(kg·h)對于創(chuàng)傷性（手術(shù)、燒傷、骨科等）ICU機(jī)械通氣患者①鎮(zhèn)痛評估舒芬太尼（1ml:50μg/kg）1支加生理鹽水至50ml（濃度為1μg/ml）每10min進(jìn)行一次鎮(zhèn)痛評分（BehavioralPainScal,BPS評分方法或Critical-CarePainObservationTool,CPOT重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具）當(dāng)CPOT≤2或BPS≤4時，進(jìn)行SAS評分若CPOT>2或BPS>4時以0.05μg/(kg·h)的速率增加舒芬的用量第34頁/共62頁舒芬太尼ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜用藥流程②鎮(zhèn)靜評估SAS評分≥5分若SAS<2分，則減少丙泊酚的泵入量③維持、拔管當(dāng)CPOT≤2或BPS≤4時，進(jìn)行SAS評分3<SAS<4分，每4小時評估一次脫機(jī)前，逐漸降低舒芬的用量至0.1μg/(kg·h)，脫機(jī)后繼續(xù)維持不小于1h靜注丙泊酚1mg，并以0.5mg/(kg·h)的速率維持第35頁/共62頁舒芬太尼在ICU的用法用量查對表①②③第36頁/共62頁第37頁/共62頁【規(guī)格】

1mg5瓶/盒

2mg5瓶/盒

5mg2瓶/盒第38頁/共62頁1990成功研制德國首次上市1996歐美國家上市用于心臟手術(shù)國內(nèi)首次上市199719982003注射用鹽酸瑞芬太尼（瑞捷）第39頁/共62頁瑞芬太尼的非特異性脂酶代謝第40頁/共62頁產(chǎn)品特點

1、快速起效

2、快速代謝

3、持續(xù)輸注無蓄積

4、ICU特殊人群首選第41頁/共62頁特點一：快速起效峰值時間（min）T1/2Keo（min）芬太尼3.64.7阿芬太尼1.40.9舒芬太尼5.63.0瑞芬太尼1.21.0異丙酚2.22.4咪達(dá)唑侖2.84.0常見靜脈麻醉藥單次注射后起效時間比較注：T1/2Keo為藥物在血漿與效應(yīng)室之間濃度平衡達(dá)到一半的時間，即瑞芬太尼的血腦平衡時間。第42頁/共62頁特點二：快速代謝藥代動力學(xué)指數(shù)嗎啡芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼分布容積（L/kg）3.24.02.90.8632.8半衰期（t1/2β；min）177219164949.1血漿清除率(ml/kg/min)114.713.012.76.42800常見麻醉性鎮(zhèn)痛藥藥代動力學(xué)比較——Hug,c.c.J.,Editor,1984,Butterworth:Boston.PP50-60.

——Hermann,D.J.,etal.Anesthesiology,1991,75:p.A379.——Michiels,M.,R.Hendricks,J.Heykants,EurJPharmacol,1974,12:p.153.第43頁/共62頁特點三:持續(xù)輸注無蓄積瑞芬太尼體內(nèi)無蓄積，持續(xù)輸注后半衰期恒定（3-5min），與持續(xù)給藥

時間無關(guān)。

——EganTD,etal.ClinPharmocokiney,1995;29（2）:80-94.芬太尼家族時量相關(guān)半衰期與持續(xù)輸注時間曲線第44頁/共62頁特點四：ICU特殊人群首選肝、腎功能受損患者無需調(diào)整瑞芬太尼的劑量，包括腎移植患者。肥胖患者根據(jù)理想體重而非實際體重計算瑞芬太尼的用量。兒童2歲以上兒童藥代動力學(xué)與健康成人一樣，無需調(diào)整瑞芬太尼劑量。老人推薦65歲以上老年人的負(fù)荷劑量減少50%，持續(xù)輸注速度減少2/3，個性化用藥—潘瑞玲.瑞芬太尼的藥理作用及其在特殊人群中的應(yīng)用進(jìn)展.中國誤診學(xué)雜志.2011,11(4)第45頁/共62頁嚴(yán)重肝損傷患者對呼吸抑制的敏感性增加，因此需密切監(jiān)測呼吸并根據(jù)個人需要滴定瑞芬太尼至所需濃度。1.HokeJFetal.Anesthesiol1997;87:533–41.2.DershwitzMetal.Anesthesiology1996;84:812–20.第46頁/共62頁文獻(xiàn)一：

瑞芬太尼（9ug/kg/h）在ICU中連續(xù)使用15天沒有觀察到明顯的蓄積性腎毒性。第47頁/共62頁瑞芬太尼在ICU的應(yīng)用文獻(xiàn)二：ICU中1085例瑞芬作為單一鎮(zhèn)靜藥物的大樣本資料，表明了瑞芬的低蓄積性和對心血管系統(tǒng)的低干擾性。第48頁/共62頁文獻(xiàn)三：隨機(jī)雙盲法觀察41例患者在ICU治療20天，持續(xù)鎮(zhèn)靜6天，舒芬組應(yīng)當(dāng)逐漸減量以避免蓄積，而瑞芬組無需調(diào)整用量。第49頁/共62頁文獻(xiàn)四：瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜與標(biāo)準(zhǔn)的催眠為基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜比較，短住ICU長達(dá)10天患者的機(jī)械通氣期：隨機(jī)試驗第50頁/共62頁105例隨機(jī)分成2組，滴定達(dá)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜目標(biāo)（SAS3-4、PI1-2）

組別樣本量（n）方法鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)組57瑞芬太尼滴定（0.1-0.15ｕg/kg.min起始

）鎮(zhèn)痛，必要時加咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜基礎(chǔ)組48咪達(dá)唑侖滴定鎮(zhèn)靜，必要時用芬太尼或嗎啡鎮(zhèn)痛瑞芬鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的組合，較咪達(dá)唑侖為基礎(chǔ)組：顯著縮短機(jī)械通氣期（達(dá)53.5h,P=0.033）顯著縮短撤機(jī)至拔管過程（達(dá)26.6h,P<0.001）有ICU留住期縮短趨勢（達(dá)1天）最佳SAS和PI組間相同瑞芬太尼治療減少咪達(dá)唑侖用量（26%者研究期間無需、使用咪達(dá)唑侖總需求量降低）第51頁/共62頁文獻(xiàn)五：瑞芬太尼-丙泊酚鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜與傳統(tǒng)組合比較機(jī)械通氣和ICU留住期：荷蘭中心隨機(jī)交叉標(biāo)簽開放研究第52頁/共62頁15家醫(yī)院內(nèi)/外科ICU,預(yù)期短期（2-3天）成人機(jī)械通氣空白：已拔管條形：撤機(jī)黑色：死亡點狀：仍帶管瑞芬組合：縮短ICU留住日：7.9vs5.9（NS）第1-3天拔管人數(shù)：1.86倍于傳統(tǒng)組（95%CI1.11，3.11;P=0.018）轉(zhuǎn)出ICU人數(shù)：1.89倍于傳統(tǒng)組（95%CI1.00，3.59;P=0.005）丙泊酚用量減少20%（P=0.05）SAS評分（P<0.0001）改善、醫(yī)護(hù)滿意度（P<0.0001）改善組別樣本量（n）方法中位機(jī)械通氣日中位脫機(jī)時間基礎(chǔ)組合96瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，丙泊酚按需加用3.9基礎(chǔ)組短18.9h傳統(tǒng)組合109丙泊酚、咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜，疼痛時用芬太尼或嗎啡5.1第53頁/共62頁瑞芬太尼在ICU應(yīng)用的優(yōu)勢非特異性酯酶代謝，對肝腎無影響，間接實現(xiàn)器官保護(hù)安全應(yīng)用于特殊人群（老人、兒童、肥胖、肝腎功能障礙）顯著縮短患者機(jī)械通氣時間和撤機(jī)至拔管時間起效快，可控性強(qiáng)，能提供更好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜水平長期應(yīng)用無需監(jiān)測蓄積第54頁/共62頁瑞芬太尼ICU指南——USA一、更有效地控制鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜[1][4]，減少機(jī)械通氣時間和拔管時間[2][4][5]；二、精確地控制鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，可迅速且可預(yù)測神經(jīng)功能恢復(fù)，便于神經(jīng)功能評估[1][3][4][6][7]；三、對肝腎功能無影響，對于肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量[8][9][10][11]；四、減少ICU滯留時間，減少鎮(zhèn)靜劑的用量，從而降低ICU患者的費用[2][4][5][12][13]。1、CriticalCare2004;8:R1-R11.8、SummaryofProductCharacteristics,June2005.2、EurJAnaesth2004;21(Suppl):A-705.9、CriticalCare2000;8:R21-R30.3、BrJAnaesth2001;86:763-8.

10、Anaesthesiology1996;84:812-20.4、Anesthesiology2004;101:640-6.11、JClinAnaesthesia1996;8:88S-90S.5、IntensCareMed2004;30(Suppl1):S409andposter.12、IntensiveCareMedicine2000;26(suppl.3):S304(352).6、AcaAnaesthScand2004;48(4):396-399.13、JCardiothoracVascAnaesth1998;12(