《藥物化學(xué)基礎(chǔ)(中職藥劑專業(yè))》第14章-抗腫瘤藥

《藥物化學(xué)基礎(chǔ)(中職藥劑專業(yè))》第14章--抗腫瘤藥第一頁(yè)，共48頁(yè)。第十四章抗腫瘤藥你知道有哪些明星死于腫瘤的嗎?第二頁(yè)，共48頁(yè)。逝因：淋巴癌

子宮癌肝癌乳腺癌第三頁(yè)，共48頁(yè)。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病死亡率第二位僅次于心腦血管疾病第四頁(yè)，共48頁(yè)。腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物–但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主第五頁(yè)，共48頁(yè)。腫瘤藥物又稱稱抗癌藥，主要指用于治療惡性腫瘤的化學(xué)藥物。按作用機(jī)制和來(lái)源可分為烷化劑、抗代謝物、天然抗腫瘤藥及其他類型的抗腫瘤藥。這些藥物是不是很理想的藥呢,有什么不足處?第六頁(yè)，共48頁(yè)。根據(jù)作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1.烷化劑類：環(huán)磷酰胺、氮甲、卡莫司汀2.抗代謝藥類：氟尿嘧啶、巰嘌呤3.抗腫瘤天然藥物類：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇4.其他類：抗生素類（博萊霉素）、金屬配合物類（順鉑）第七頁(yè)，共48頁(yè)。第一節(jié)烷化劑又稱生物烷化劑，在體內(nèi)能與DNA、RNA和某些酶類中的氨基、巰基、羧基及磷酸基等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生變異，抑制細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。缺點(diǎn):但同時(shí)，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞例如骨髓細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞等也同樣產(chǎn)生抑制，有較嚴(yán)重的毒副作用，例如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等，屬細(xì)胞毒類藥物。第八頁(yè)，共48頁(yè)。4．烷化劑的臨床用途是（）。

A解熱鎮(zhèn)痛藥B抗癲癇藥C抗腫瘤藥D抗腫瘤E抗生素2．烷化劑按結(jié)構(gòu)可分為（）、（）、（）（）、（）和（）。3．氮芥類藥物結(jié)構(gòu)相似，大多由兩部分組成，即（）和（）。第九頁(yè)，共48頁(yè)。烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類乙撐亞胺類:塞替派甲磺酸酯及多元醇類:白消安亞硝基脲類:卡莫司汀第十頁(yè)，共48頁(yè)。1)烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括

A.氮芥類B.乙撐亞胺類

C.亞硝基脲類D.磺酸酯類

E.硝基咪唑類

4)抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于A.亞硝基脲類烷化劑B.氮芥類烷化劑C.嘧啶類抗代謝物D.嘌呤類抗代謝物E.葉酸類抗代謝物第十一頁(yè)，共48頁(yè)。一、氮芥類氮芥類是一類含有雙-（β-氯乙基）氨基的化合物抗腫瘤活性的功能基改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高藥物的選擇性和抗腫瘤活性，降低毒性第十二頁(yè)，共48頁(yè)。根據(jù)載體的不同，氮芥類又可分為脂肪氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥和甾體氮芥等第十三頁(yè)，共48頁(yè)。氮芥類的發(fā)現(xiàn)芥子氣在一戰(zhàn)期間作為毒氣，烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用芥子氣氮芥

第十四頁(yè)，共48頁(yè)。據(jù)新華社哈爾濱5月25日電5月24日黑龍江省齊齊哈爾市發(fā)生中毒事件，中毒者被送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受治療。據(jù)初步判斷，疑似日軍遺留化學(xué)武器———芥子氣中毒。第十五頁(yè)，共48頁(yè)。鹽酸氮芥第十六頁(yè)，共48頁(yè)。N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽只對(duì)淋巴瘤有效，對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效不能口服，選擇性差毒性大，特別是對(duì)造血器官水溶液中很不穩(wěn)定，在pH7以上的水溶液將分解而失活，水溶液pH為3～5，注射劑的pH必須保持在3.0～5.0且忌與堿性藥物配伍。第十七頁(yè)，共48頁(yè)。穩(wěn)定性：鹵代烴類化合物，易水解生成醇和氯離子而失效注射液應(yīng)調(diào)適當(dāng)?shù)腜H值，并忌與堿性藥物配伍。第十八頁(yè)，共48頁(yè)。鑒別：碳氯鍵：在堿性中水解，生成氯離子，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。叔胺類化合物，可與枸櫞酸-醋酐試液反應(yīng)顯色。叔胺鹵代烴第十九頁(yè)，共48頁(yè)。氮甲羧基：酸性酰胺雙-（β-氯乙基）-氨基第二十頁(yè)，共48頁(yè)。鑒別：本品在堿性溶液中酰胺鍵可水解，產(chǎn)生α-氨基酸的結(jié)構(gòu)，與茚三酮鹽酸溶液共熱呈紫紅色。

α-氨基酸第二十一頁(yè)，共48頁(yè)。又名癌得星7．抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)屬于（）。

A乙烯亞胺類B氮芥類C亞硝基脲類D磺酸酯類E三氨烯咪唑類第二十二頁(yè)，共48頁(yè)。作用機(jī)理第二十三頁(yè)，共48頁(yè)。環(huán)磷酰胺磷酰胺基水解鹵代烴結(jié)構(gòu)水解需做成粉針第二十四頁(yè)，共48頁(yè)。二、乙烯亞胺類乙烯亞胺類藥物的抗腫瘤作用是在研究氮芥類藥物的代謝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。乙烯亞胺類又叫乙撐亞胺類，這類藥物主要有替派和塞替派。第二十五頁(yè)，共48頁(yè)。塞替派:P161:7第二十六頁(yè)，共48頁(yè)。性質(zhì)：本品為白色鱗片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭；在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。穩(wěn)定性：本品不穩(wěn)定，遇酸后其乙烯亞胺環(huán)破裂生成聚合物而失效。第二十七頁(yè)，共48頁(yè)。鑒別：本品水溶液中加入稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的硫元素氧化為硫酸鹽，再加氯化鋇則產(chǎn)生白色硫酸鋇沉淀。本品水溶液與硝酸共熱后，分解產(chǎn)生磷酸鹽，加入鉬酸銨試液，產(chǎn)生淡黃色沉淀，變?yōu)樗{(lán)綠色。第二十八頁(yè)，共48頁(yè)。第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥抗代謝藥物通過(guò)干擾細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的利用，從而抑制增生較快的腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。這類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨骼、消化道黏膜也呈現(xiàn)一定的毒性。第二十九頁(yè)，共48頁(yè)?？勾x藥物的抗腫瘤譜相對(duì)于烷化劑比較窄，臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮癌，對(duì)一些實(shí)體瘤也有效。

抗代謝抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物第三十頁(yè)，共48頁(yè)。一、嘧啶類抗代謝物尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度比其他嘧啶快，根據(jù)生物電子等排原理，用鹵原子代替氫原子合成了一系列鹵代尿嘧啶衍生物，其中氟尿嘧啶的抗腫瘤活性最好，可作為治療實(shí)體瘤的首選藥物。第三十一頁(yè)，共48頁(yè)。氟尿嘧啶5-FU碳碳雙鍵碳二酰亞胺基,呈酸性胺基,呈堿性第三十二頁(yè)，共48頁(yè)。鑒別

本品在265nm波長(zhǎng)處有最大吸收，在232nm波長(zhǎng)處有最小吸收。本品結(jié)構(gòu)中有雙鍵，遇溴試液可發(fā)生加成反應(yīng)，使溴的紅色消褪。第三十三頁(yè)，共48頁(yè)。二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的主要成分，次黃嘌呤是合成腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的重要中間體。嘌呤類抗代謝物主要是鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤的衍生物。這類藥物中最早用于臨床的是巰嘌呤。第三十四頁(yè)，共48頁(yè)。巰嘌呤6-MU嘌呤環(huán)巰基,易被氧化第三十五頁(yè)，共48頁(yè)。鑒別：本品的乙醇溶液遇醋酸鉛作用，生成黃色的巰嘌呤鉛鹽沉淀。本品分子中的巰基可被硝酸氧化生成亞磺酸基，進(jìn)一步被氧化為磺酸基，與氫氧化鈉作用可生成磺酸鈉鹽。本品分子中的巰基還可與氨反應(yīng)生成銨鹽而溶解，遇硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀的白色沉淀。第三十六頁(yè)，共48頁(yè)。第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分。這些藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，天然來(lái)源有限，雖然表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，但是毒副作用大，近年來(lái)對(duì)天然藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，得以了一些療效更好、毒性也較小的半合成衍生物，這些藥物已成為抗腫瘤藥的一個(gè)重要組成部分。第三十七頁(yè)，共48頁(yè)。一、抗腫瘤生物堿這類藥物主要有喜樹(shù)堿類、長(zhǎng)春堿類、三尖杉酯堿類、鬼臼毒素類等。為了降低毒性，增強(qiáng)療效，對(duì)這些藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾得到了一些半合成的藥物。第三十八頁(yè)，共48頁(yè)。一、喜樹(shù)堿類喜樹(shù)堿類是從喜樹(shù)中分離出的生物堿,主要有喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿,其水溶性較差。拓?fù)涮婵凳前牒铣上矘?shù)堿衍生物,水溶性較好。喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿拓?fù)涮婵迪矘?shù)半合成第三十九頁(yè)，共48頁(yè)。二、長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類是從植物長(zhǎng)春花中分離出的生物堿,主要有長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿。長(zhǎng)春地辛是半合成長(zhǎng)春堿衍生物。長(zhǎng)春花半合成第四十頁(yè)，共48頁(yè)。紅豆杉【來(lái)源】紅豆杉科植物短葉紅豆杉中提取分離得到的萜類生物堿:紫杉醇第四十一頁(yè)，共48頁(yè)。二、抗腫瘤抗生素P1614,5抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的抗腫瘤活性物質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤抗生素有很多種，主要是多肽類抗生素放線菌素D、平陽(yáng)霉素、博來(lái)霉素及蒽醌類抗生素柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星等。這些抗生素大多是直接作用于DNA或RNA干擾模板的功能，為細(xì)胞周期非特異性藥物。第四十二頁(yè)，共48頁(yè)。二、抗生素類抗腫瘤藥（一）多肽類抗生素

–放線菌素D

–平陽(yáng)霉素

–博萊霉素（二）蒽醌類抗生素

–柔紅霉素

–鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）

–阿柔比星（阿克拉霉素）第四十三頁(yè)，共48頁(yè)。三、金屬抗腫瘤藥自1969年首次報(bào)道順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈的抑制作用后，引起人們對(duì)人類藥物研究的重視，合成了大量的金屬抗腫瘤藥物，如順鉑、卡鉑等。第四十四頁(yè)，共48頁(yè)。