惡性黑色素瘤的診治內(nèi)科進修生班

惡性黑色素瘤(Malignantmelanoma)來源于黑色素細胞黑色素細胞由神經(jīng)管多能干細胞的成黑素細胞分化而來，分布于表皮與真皮交界處、鱗狀細胞覆蓋的粘膜、牙垠、葡萄膜、腦膜不含黑色素細胞的部位也可能發(fā)生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明細胞肉瘤在生理狀態(tài)下，黑色素細胞很少增殖，其生存、遷移及分化受特定基因以及表達于自身與鄰近細胞表面和細胞外基質(zhì)的一系列分子調(diào)控發(fā)病率：澳大利亞17/10萬；美國10/10萬中國：？很低腫瘤醫(yī)院2000年－2002年新診斷30人/年當前1頁，總共151頁。美國惡性黑色素瘤發(fā)病率和死亡率上升情況發(fā)病率不斷上升當前2頁，總共151頁。不同人種和年齡階段黑色素瘤的發(fā)病率當前3頁，總共151頁。危險因素風險系數(shù)遺傳≧3名一級親屬患病史35～70其他家族史3痣多發(fā)良性痣（>100個）11多發(fā)不典型性痣11既往皮膚腫瘤史黑色素瘤史8.5其他皮膚惡性腫瘤史2.9免疫抑制狀態(tài)器官移植受者3艾滋病患者1.5日光敏感性I型皮膚（易曬傷而不易曬黑）1.7雀斑2.5藍色角膜1.6紅發(fā)2.4UV暴露史發(fā)皰性曬傷史2.5當前4頁，總共151頁。黑色素瘤的發(fā)展過程（Clark模型）當前5頁，總共151頁。TNM分期AJCC2002版對1997版大幅修訂依據(jù)：13個癌癥中心和協(xié)作組的17600例惡性黑色素瘤患者的詳細資料，所有患者均未行術(shù)后輔助治療預(yù)后分析：1）局限性黑色素瘤（I～II期）：腫瘤厚度和潰瘍形成是最重要的預(yù)后相關(guān)因素，而對于T1的病例，腫瘤浸潤深度也有重要意義2）局部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（III期）：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目、大小（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤負荷）、原發(fā)灶潰瘍形成情況、淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移情況（過路轉(zhuǎn)移灶或衛(wèi)星病灶形成）是最重要的預(yù)后相關(guān)因素；3）遠處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（IV期）：遠處轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、解剖位置以及血清乳酸脫氫酶水平是最重要的預(yù)后相關(guān)因素當前6頁，總共151頁。更改項目1997版2002版說明原發(fā)灶厚度次要預(yù)后因素T分期的主要標準，與轉(zhuǎn)移風險相關(guān).75mm,1.5mm,4mm1mm,2mm,4mmClark分級T分期的主要標準只限于T1期薄病灶預(yù)后相關(guān)潰瘍形成未包括作為T分期的次要標準局部進展期病灶衛(wèi)星病灶T分期屬于N分期淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑N分期的主要標準去除與預(yù)后無關(guān)淋巴結(jié)數(shù)目未包括N分期的主要標準淋巴結(jié)顯微病灶未包括N分期的次要標準肺轉(zhuǎn)移M1b單列預(yù)后較好LDH水平未包括M分期的次要標準IV期的預(yù)后相關(guān)

2002版和1997版的差異當前7頁，總共151頁。腫瘤厚度潰瘍形成情況Tx原發(fā)腫瘤情況無法評估T0無原發(fā)腫瘤存在證據(jù)Tis原位癌T1≦1.0mma:無潰瘍形成和ClarkII/III級b:有潰瘍形成或ClarkIV/V級T21.01～2.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T32.01～4.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T4﹥4.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T分期當前8頁，總共151頁。①潰瘍形成：指病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶表面的表皮層不完整②Clark分級：

I級：腫瘤在完整的基底膜之上（原位癌）II級：腫瘤進入真皮乳頭層III級：腫瘤達到真皮乳頭層與網(wǎng)狀層之間IV級：腫瘤侵入真皮網(wǎng)狀層V級：腫瘤侵入皮下脂肪層當前9頁，總共151頁。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小Nx無法評估N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)N11個a:微?、踒:臨床可見N22～3個a:微小，b:臨床可見，c:過路或衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，而不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3≧4個，淋巴結(jié)互相融合成團，過路或衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期當前10頁，總共151頁。轉(zhuǎn)移灶部位血清LDHMx遠處轉(zhuǎn)移灶情況無法評估M0無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)M1皮膚、皮下軟組織或遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正常M2肺轉(zhuǎn)移正常M3其他內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移升高M分期當前11頁，總共151頁。0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0MOT2aN0M0IIAT2bN0M0,T3aN0M0IIBT3bN0M0,T4aN0M0IICT4bN0M0IIIAT1-4aN1aM0,T1-4aN2aM0IIIBT1-4bN1aM0,T1-4bN2aM0,T1-4aN1bM0,T1-4aN2bM0,T1-4aN2cM0,T1-4bN2cM0IIICT1-4bN1bM0,T1-4bN2bM0任何TN3M0IV任何T任何N任何M臨床分期當前12頁，總共151頁。問題1997版和2002版無連續(xù)性強調(diào)淋巴顯像和前哨淋巴結(jié)活檢國內(nèi)前哨淋巴結(jié)活檢？分期不準LDH當前13頁，總共151頁。T分期淋巴結(jié)5年生存率％10年生存率％P值T1aN-(n=379)94±2.086±4.00.0035N+(n=15)64±17.764±17.7T2aN-(n=1480)94±0.886±1.6﹤0.0001N+(n=150)73±5.673±5.6T3aN-(n=808)86±1.673±2.4﹤0.0001N+(n=177)59±6.053±5.1T4aN-(n=203)75±3.963±6.10.0116N+(n=66)61±7.441±11.4微小轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響當前14頁，總共151頁。17600例I～IV期黑色素瘤患者遠期生存情況當前15頁，總共151頁。惡性黑色素瘤的遠期生存率

分期5年生存率10年生存率I期93％85％II期68％55％III期45％36％IV期11％6％當前16頁，總共151頁。治療原則以手術(shù)為主的綜合治療I～III期患者應(yīng)根治性切除原發(fā)灶和受累淋巴結(jié),依據(jù)復發(fā)風險選擇輔助性IFN-α治療或參加臨床試驗。多個淋巴結(jié)和結(jié)外軟組織受累的IIIC期患者可輔助性放療IV期和復發(fā)患者應(yīng)個體化治療，選擇免疫治療、化療、生物化療或參加臨床試驗當前17頁，總共151頁。手術(shù)原則足夠切緣：T1期：切緣距腫瘤1.0cm；T2～T4期：切緣距腫瘤2cm；如為面部等有美容要求的特殊部位，或較難切除以及廣泛切除后難以愈合的部位，邊緣可為1～2cm區(qū)域淋巴結(jié)切除：淋巴結(jié)清掃數(shù)目腹股溝區(qū)不少于10枚，腋窩區(qū)不少于15枚，頸部不少于15枚并應(yīng)包括I～V區(qū)淋巴結(jié)，必要時切除腮腺；腹股溝淋巴結(jié)受累者若盆腔CT提示髂窩或閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或3枚以上淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行深部腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)（清掃髂窩及閉孔淋巴結(jié)）前哨淋巴結(jié)活檢陰性者不行預(yù)防性區(qū)域淋巴結(jié)切除當前18頁，總共151頁。復發(fā)風險①低危：0～I期②中危：IIA期③高危：IIB期、IIC期、III期、非皮膚原發(fā)者④極高危：IV期當前19頁，總共151頁。輔助治療大劑量IFN-a有助于減少復發(fā),尤其是單個淋巴結(jié)受累者腫瘤疫苗、自體淋巴細胞治療和單克隆抗體等治療方法的輔助治療價值尚不明確沒有證據(jù)提示輔助化療（單藥或聯(lián)合化療）能減少高?；颊叩膹桶l(fā)率當前20頁，總共151頁。（一）IFN-a1.機制：1）免疫調(diào)節(jié)；2）抑制血管生成；3）直接抑制腫瘤細胞生長2.大劑量IFN-α輔助治療黑色素瘤的證據(jù)主要來自E1684、1690和16943項III期臨床試驗。在上述臨床試驗中淋巴結(jié)受累患者占大多數(shù)，不能肯定大劑量IFN-α輔助治療能否使無淋巴結(jié)受累（II期）的高危復發(fā)患者受益3.大劑量IFN-α的價值:改善高?；颊逺FS，對OS的影響尚有爭議。4.大劑量IFN-α毒副作用明顯，大多數(shù)中國人不能耐受。5.小劑量IFN-α對生存無改善，中等劑量的價值不明6.推薦IFNa-2b,IFN-r無效當前21頁，總共151頁。大劑量IFN-a的臨床證據(jù)研究編號IFN-α2b劑量對照組病例數(shù)分期中位隨訪期RFSOSE168420MU/m2I.V.5天/周×4周，觀察287IIB,IIC6.9年＋＋10MU/m2S.C.3次/周×48周III（89％）12.6年＋—E1690A:20MU/m2I.V.5天/周×4周，觀察642

IIB,IIC6.2年A：＋－10MU/m2S.C.3次/周×48周IIIB:3MUS.C.3次/周×2年B：－－E169420MU/m2I.V.5天/周×4周GM2774同上1.9年＋＋10MU/m2S.C.3次/周×48周疫苗當前22頁，總共151頁。大劑量IFN-a的常見毒副作用急性:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、食欲減退、肌痛、粒細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高慢性：乏力、抑郁、認知障礙、消瘦、食欲減退、皮疹300－600－900萬單位遞升方案每月查WBC和肝功能當前23頁，總共151頁。（二）疫苗（抗原+佐劑）抗原：肽、蛋白質(zhì)、細胞、核酸佐劑：明礬、BCG、NDV細胞因子－GM-CSFAPC－DC蛋白質(zhì)：HSP當前24頁，總共151頁。當前25頁，總共151頁。1.Canvaxin病人：IV期，根治術(shù)后疫苗－Canvaxin：3株細胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表達20種以上的腫瘤抗原方案：1次/2周x5→1次/月x10→1次/6月到第5年底HsuehEC.JCO,2002;23(11):4549當前26頁，總共151頁。當前27頁，總共151頁。當前28頁，總共151頁。中國的具體情況不能耐受大劑量IFN-a我們的輔助治療方案：高危復發(fā)者，生物化療2程后小劑量IFN-a維持治療1年，有條件者加上腫瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）當前29頁，總共151頁。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

當前30頁，總共151頁。藥物病例數(shù)CR+PR（％）DTIC193620TMZ5621BCNU12218CCNU27013DDP18823CBP5814VCR5212VLB6213VDS27314IFO3611PTX6518DOC30171.化療單藥對黑色素瘤的有效率當前31頁，總共151頁。DTIC單藥是標準治療(有效率20％，平均緩解期5.7個月）—DTIC200-250mg/m2,d1-d5,3周重復—DTIC400mg/2,d1-d3，3周重復—DTIC850mg-1000mg/m2，d1，3周重復

以DTIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療提高有效率（20％－40％）和毒性，不改善生存—CVD:DDP/VLB/DTIC—Dartmouth:DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于減少腦轉(zhuǎn)移當前32頁，總共151頁。2.細胞因子治療IL-2的原理：1)通過誘導NK細胞激活、促進LAK細胞產(chǎn)生,2)誘導其他一些細胞因子如TNF、IFN-γ大劑量IL-2方案：60萬至72萬IU/kg，靜脈注射，每8h1次，不超過15次副作用：低血壓、心律失常、肺瘀血、肝腎功能損害、精神異常、骨髓抑制療效：270例，有效率為16％，CR6％，中位有效時間為8.9個月，中位CR持續(xù)時間可達59個月以上不清楚降低IL-2劑量對療效的影響當前33頁，總共151頁。大劑量IFN-a單藥平均有效率16％GM-CSF胸腺肽a1(日達仙）當前34頁，總共151頁。3.生物化療（MDAnderson）入組190例，其中21例III期，169例IV期化療組：CVD，生物化療組：＋IL-2、IFN-a生物化療組化療組有效率48％25％CR7％2％全組OS11.9月9.2月RR者OS18.4月15.7月有效部位：淋巴結(jié)、軟組織、肺轉(zhuǎn)移血小板減少和貧血明顯增加當前35頁，總共151頁。Kaplan–Meieranalysisofprogression-free(A)andoverall(B)survivalforpatientswithdistantmetastaticmelanomaaccordingtoserumlossofheterozygosity(LOH)statusattheinitiationofconcurrentbiochemotherapyTabackB,etal.JNatlCancerInst2004;96:152–6個體化生物化療當前36頁，總共151頁。Survivalofpatientswithmetastaticmelanomabiochemotherapy(dacarbazine,vinblastine,cisplatin,IL-2,andIFN-2)bycombinationofIFN-g(+874A!T),IL-10(1082G!A),andERCC1(codon118)genepolymorphismsLiuD,etal.ClinCancerRes,2005,11:1237當前37頁，總共151頁。4.腫瘤疫苗對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的有效率低下有效患者療效持久當前38頁，總共151頁。RosenbergSA.NatMed2004;10(9):909當前39頁，總共151頁。4.1異體腫瘤細胞疫苗Melacine由來源于2個不同惡性黑色素瘤患者皮下轉(zhuǎn)移灶建立的細胞系制成：①Mel-D，表達HLA-I,II類分子；②Mel-S，表達HLAI類分子。每支疫苗含20×106細胞數(shù)的裂解物,表達的黑色素瘤抗原包括：gp100，神經(jīng)節(jié)苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等當前40頁，總共151頁。Melacine治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

（140例，加拿大）MelacineDartmouth有效率7.1%10%中位OS281天362天P<.05與化療相當，但疫苗組生活質(zhì)量明顯提高，加拿大批準上市當前41頁，總共151頁。Melacine治療失敗的18例IV期黑色素瘤患者，治療結(jié)束2周后改用IFN-α5MU/m2，3次/周治療，可取得44％的有效率和27.8％的CR率，有效者中位生存期達36個月當前42頁，總共151頁。Melacine聯(lián)合小劑量IFN-a輔助治療604例III期黑色素瘤術(shù)后聯(lián)合治療組接受Melacine接種1次/周×4次，1次/4周×1次，繼以1次/8周，第4周起予IFN-α5MU/m2，3次/周，共治療2年；IFN-α單藥組應(yīng)用IFNα-2b20MU/m2，5次/周×4周，10MU/m2，3次/周×48周中期分析示聯(lián)合治療組中位RFS31個月，大劑量IFNα-2b組25個月（P>0.05），中位生存期尚未達到，但Melacine聯(lián)合小劑量IFN-α組毒性較低當前43頁，總共151頁。4.2樹突狀細胞（DC）

-職業(yè)抗原遞呈細胞

免疫系統(tǒng)的哨兵源于骨髓CD34＋細胞未成熟時攝取、加工抗原→成熟后遞呈抗原到CD4＋和CD8＋T淋巴細胞成熟DC:多突起、高表達MHC-I、II類分子，高表達免疫共刺激分子和細胞因子當前44頁，總共151頁。DC疫苗抗腫瘤的機理激活記憶T淋巴細胞，致敏原初T淋巴細胞，打破免疫耐受誘導產(chǎn)生大量CD8＋CTL細胞和激活CD4＋T細胞激活NK、NKT細胞啟動效應(yīng)細胞遷移到腫瘤部位保持效應(yīng)細胞在腫瘤部位抑制腫瘤血管生成（細胞因子？）當前45頁，總共151頁。樹突狀細胞疫苗當前46頁，總共151頁。DC疫苗的臨床試驗從1996年到2003年底,報告于著名醫(yī)學雜志、ASCO、AACR、ASH的臨床試驗98個,累計>1000例病種:>20種,黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤…試驗設(shè)計：I、II期，前列腺癌III期（－)小樣本、多種制備方法、免疫方案和免疫檢測指標當前47頁，總共151頁。當前48頁，總共151頁。當前49頁，總共151頁。當前50頁，總共151頁。當前51頁，總共151頁。Vaccinationofmelanomapatientswithpeptide-ortumorlysate-pulseddendriticcells

NatMed.1998Mar;4(3):328-32.NestleFO,AlijagicS,GillietM,SunY,GrabbeS,DummerR,BurgG,SchadendorfDDepartmentofDermatology,UniversityofZurichMedicalSchool,Switzerland16例轉(zhuǎn)移性MM，2CR，3PR＋MR2003年4月提前關(guān)閉III期臨床試驗當前52頁，總共151頁。2004年ASCO，德國SchadendorfIII期隨機對照研究，比較在IV期黑色素瘤自體多肽抗原負載的DC疫苗與DTIC化療的療效DC組化療組RR3.8％5.5％中位TTP2.8個月3.2個月中位OS9個月11個月當前53頁，總共151頁。4.3熱休克蛋白疫苗HSP抗原遞呈的分子伴侶HSP疫苗IV期黑瘤CR2/28SD3/28當前54頁，總共151頁。1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗前）當前55頁，總共151頁。1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗16個月后）當前56頁，總共151頁。1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗32個月后）當前57頁，總共151頁。5.淋巴細胞祛除性化療聯(lián)合TIL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤PrepareCTLfromTIL（高親和力克隆）CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細胞，尤其是Tr）WhenLymphocyte<20/mm3,CTLinfusion(averge7.8(2.3~13.7)x10(10),followedbyIL-2720,000u/kgtidtotolerance(2~12dose)（維持CTL活性）DudleyME.Science，2002；298,850–854當前58頁，總共151頁。Response13metastaicmelanoma,heavilypretreatedPR6casesResponsesite:lung,liver,lymphnode,intraperitonealmass,cutaneousandsubcutaneoussite當前59頁，總共151頁。當前60頁，總共151頁。當前61頁，總共151頁。當前62頁，總共151頁。6.小分子靶點藥物當前63頁，總共151頁。Sorafenib單藥:PR1/20(5％)Sorafenib+PTX+CBPRR11/35（31％）SD19/35（54.3％）當前64頁，總共151頁。當前65頁，總共151頁。當前66頁，總共151頁。小結(jié)2002版黑色素瘤的TNM分期與1997版無連續(xù)性分子靶點藥物治療尚無無重大突破，輔助治療以IFN-a為主，姑息治療以化療或生物化療為主當前67頁，總共151頁。腎癌的治療當前68頁，總共151頁。腎細胞癌（WHO，1998）腎透明細胞癌（90％）乳頭狀腺癌嫌色細胞癌腎直管癌顆粒細胞癌梭形細胞癌囊腫伴腎細胞癌起源：透明細胞癌－近曲小管，其它－遠曲小管當前69頁，總共151頁。T分期定義Tx:原發(fā)腫瘤不能評價T0:原發(fā)腫瘤未能證實T1:腫瘤最大直徑≦7cm,且局限于腎內(nèi)T1a:腫瘤最大直徑≦4cm，且局限于腎內(nèi)T1b:腫瘤最大直徑≦7cm，但>4cm,且局限于腎內(nèi)T2:腫瘤最大直徑>7cm,且局限于腎內(nèi)T3:腫瘤侵犯大血管、腎上腺和腎周圍組織，但仍局限于腎周圍筋膜內(nèi)T3a:腫瘤侵犯腎上腺、腎周圍組織，但局限于腎周圍筋膜內(nèi)T3b:肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或膈下靜脈T3c:肉眼可見腫瘤侵犯膈上靜脈或靜脈壁T4:腫瘤侵犯腎周圍筋膜以外當前70頁，總共151頁。N分期定義Nx:區(qū)域淋巴結(jié)不能評價N0:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1:單個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2:多于1個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（備注：若行淋巴結(jié)切除，病理檢查至少包括8個淋巴結(jié)）當前71頁，總共151頁。臨床分期分期TNMIT1N0M0IIT2N0M0IIIT1-3N1M0T3N0M0IVT4N0-1M0任何TNM1當前72頁，總共151頁。治療原則以手術(shù)為主的綜合治療臨床I期～III期患者行根治行腎切除術(shù)，特殊情況，如腫瘤直徑小于4cm、雙側(cè)腎癌、孤立腎、對側(cè)腎功能不良等，行單純腎癌切除術(shù)IV期病人行姑息性腎切除術(shù)不僅能緩解癥狀和還能提高免疫治療有效率。禁忌手術(shù)時可采用腎動脈栓塞控制血尿當前73頁，總共151頁。5年生存率I、II期：50％～80％III期：35％～50％IV期：2％，中位生存18月當前74頁，總共151頁。高危復發(fā)T>=7cmN(+),N2（多個區(qū)域淋巴結(jié)受累）2年DFS15％

T3c（腫瘤侵犯橫膈以上腔靜脈）2年無病生存率（DFS）25％當前75頁，總共151頁。輔助治療IFNaIII期臨床試驗3項（-）IL-2：1項陰性腫瘤疫苗：2項，腫瘤裂解物1項（＋）腫瘤細胞+BCG1項（-）當前76頁，總共151頁。IFN-a(ECOG)病人：pT3-4a或N＋283例方案：IFN-α3MU/M2，d1,5MU/M2,d2,20MU/m2，d3-5，每3周1療程，重復12次

隨訪：中位隨訪10.4年當前77頁，總共151頁。結(jié)果IFN-a組觀察組中位DFS（年）2.23.0中位生存（年）5.17.4當前78頁，總共151頁。自體腫瘤細胞疫苗德國55單位隨機III期558例病人疫苗：腫瘤組織→單細胞懸液→IFNγ＋VitE孵育→5x10E(6)/份→凍融→細胞裂解液→皮內(nèi)接種，4周1次，共6次JochamD,etal.Lancet,2004,363:594當前79頁，總共151頁。當前80頁，總共151頁。當前81頁，總共151頁。T3N0治療結(jié)果5yPFSmTTP25％TTPVaccine67.5％未到47.8月Control49.7％51.5月13.5月當前82頁，總共151頁。當前83頁，總共151頁。T3N（＋）Vaccine4/6復發(fā)Control2/5復發(fā)當前84頁，總共151頁。T2N0治療結(jié)果5yPFSmTTP25％TTPVaccine81.3％未到未到Control74.6％未到58.9月當前85頁，總共151頁。當前86頁，總共151頁。結(jié)論疫苗延長T3N0病人的生存時間第一個陽性III期臨床試驗，腎癌免疫治療的“milestone”當前87頁，總共151頁。轉(zhuǎn)移性腎癌

-細胞因子治療當前88頁，總共151頁。IL-2大劑量IL-2有效率7％～23％（平均14％），其中1/3達完全緩解。中位有效時間21個月，有效部位包括肝、腎、腎床、腎上腺、肺和淋巴結(jié)等處轉(zhuǎn)移明顯副作用，主要系血管滲透性增加引起的低血壓、肺水腫、腎功能受損，以及室上性心動過速、嘔吐、腹瀉、精神錯亂、呼吸困難、血小板減少癥、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和不適等,早期治療相關(guān)死亡達2％～4％當前89頁，總共151頁。小劑量IL-2可能有效Bordivin報告極低劑量IL-2方案為皮下注射IL-23MU，一日2次，每周5天，持續(xù)6周。如果疾病無進展，休息21天后重復1療程，隨后每月治療5天，直到疾病進展為止92例轉(zhuǎn)移性腎癌病人完全緩解率2％、部分緩解率21％、穩(wěn)定40％，中位有效時間25月，5年生存率9％當前90頁，總共151頁。2005年1月，美國細胞因子工作組公布的III期臨床試驗結(jié)果顯示，大劑量的IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效率為23.2％,而低劑量IL-2加IFN的有效率僅為9.9%有效者療效持久，以大劑量IL-2療法尤其明顯。2000年Rosenberg報告255例轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受大劑量IL-2治療，有效率15％，中位生存時間16.3月，但是，部分緩解者疾病進展時間（TTP）為20月，完全緩解者TTP超過80月，估計5年生存率達10％～20％當前91頁，總共151頁。IFN-αIFN-α單藥于轉(zhuǎn)移性腎癌的有效率介于8％～26％之間，完全緩解率為2%～7%，部分緩解病人的中位進展時間是10個月最常見有效部位是肺和淋巴結(jié)治療開始到臨床上觀察到療效的時間通常是1～3個月，個別患者在6個月之后顯效，有效或穩(wěn)定者IFN-α可持續(xù)治療1年以上當前92頁，總共151頁。腎切除后IFN-α療效提高TTPMSTEORTC手術(shù)＋IFN-α5月17月IFN-α3月7月Flanigan手術(shù)聯(lián)合IFN-α11.1月IFN-α8.1月肺轉(zhuǎn)移、體力狀況較好、無不良預(yù)后因素者宜先行腎切除術(shù)，再接受IFN-α治療當前93頁，總共151頁。IL-2＋IFN：有效率提高，遠期生存無變化多項臨床試驗顯示IFN聯(lián)合IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌有效率約11%～27%2項IL-2聯(lián)合IFN-α的III期臨床試驗未能顯示優(yōu)于IL-2單藥。1998年德國Negrier報告IL-2、IFN-α2a和IL-2＋IFN-α2a有效率分別為6.5％、7.5%和18.6%，1年無事件生存率為15％、12％和20％，但3組的總生存率無差異IFN-α治療失敗后用IL-2的療效也差，反之亦然當前94頁，總共151頁。影響細胞因子療效的因素腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、兩個或兩個以上部位轉(zhuǎn)移、未行腎切除、1年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移、PS評分>1、半年內(nèi)體重減輕>10%、血紅蛋白<6.3mmol/L、嗜中性粒細胞>6×109/L、LDH>280U/L、血沉≥70mmHg/h當前95頁，總共151頁。3分法預(yù)測細胞因子治療反應(yīng)體力狀態(tài)（0/1）、腫瘤復發(fā)間隔時間(≥24月/<24月)和轉(zhuǎn)移部位數(shù)量（1/>1）各1分

中位生存時間（天）IL-2IFN-a化療1分5706523522分3203152023分177193158

當前96頁，總共151頁。生物化療德國HannoverAtzpodien的IIF8周方案：第1周：IFN-α5MU,周一；IL-210MU,2次/日，周二至周五第2－4周：IFN-α5MU＋IL-22.5MU,周一、周三和周五第4－8周：IFN-α10MU＋5-Fu1000mg，周一，IFN-α10MU,周三和周五當前97頁，總共151頁。療效1993年該協(xié)作組報告該方案對轉(zhuǎn)移性腎癌的總有效率達39％，完全緩解率17％，部分緩解率22％，中位生存時間17.5月2005年

IIF8周＋13-順式維甲酸+IFN/VLBRR(%)312720PFS（月）675MST（月）252716當前98頁，總共151頁。IIF5天方案（MDAnderson）IIF5天方案：IFN-α4MU/m2/d，皮下注射，IL-22MU/m2/d，持續(xù)靜脈滴注，5-Fu600mg/m2/d，持續(xù)靜脈滴注，第一至第五天。28天1療程，用2－4療程27例轉(zhuǎn)移性腎癌，完全緩解16％、部分緩解31％，有效部位包括肺、淋巴結(jié)、軟組織和骨IIF5天方案適用于中國人當前99頁，總共151頁。分子靶點治療當前100頁，總共151頁。癌基因抑癌基因環(huán)境因素遺傳因素正常癌基因抑癌基因癌變

腫瘤

腫瘤是基因病當前101頁，總共151頁。惡性腫瘤的生物學特征自我滿足的生長信號對生長抑制信號不敏感逃避凋亡無限復制的潛能血管生成侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃逸當前102頁，總共151頁。受體（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2條主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT信號通路調(diào)節(jié)和控制腫瘤的生物學行為當前103頁，總共151頁。小分子靶點藥物和單克隆抗體主要抑制癌基因信號

當前104頁，總共151頁。小分子靶點藥物名稱靶點適應(yīng)癥上市時間GlivecKit/PDGFR/BCR-ABLGIST、CML2001IressaEGFRNSCLC2002TarcevaEGFRNSCLC2004Sorafenib多靶點腎癌、肝癌2005Sutent多靶點腎癌、GIST2006ZD6474EGFR/Her2甲癌2006Bortezomib蛋白酶體多發(fā)性骨髓瘤2003當前105頁，總共151頁。第二代直接作用于靶細胞的分子靶點藥物當前106頁，總共151頁。腎細胞癌的分子生物學特點VonHippel-Lindau(VHL)抑癌基因突變>75％高表達VEGF、TGF-a、PDGF、EGFR高表達MDR當前107頁，總共151頁。pVHL與HIF的相互作用及其信號轉(zhuǎn)導。(a)VonHippel–Lindau基因編碼的蛋白(pVHL)是腫瘤的抑制蛋白，在有氧的情況下能結(jié)合HIF-α形成復合物。此復合物隨后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突變或功能異常或缺氧時，此復合物不能形成，并導致HIF-α的聚集。隨后，HIF-α轉(zhuǎn)移至細胞核，與HIF-β形成二聚體,導致一些乏氧可誘導的基因轉(zhuǎn)錄，如某些生長因子VEGF,PDGF,bFGF,促紅細胞生成素和TGF-α當前108頁，總共151頁。當前109頁，總共151頁?？寡苌芍饕袠丝辜毎鲋持饕袠怂幬颲EGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastinSorafenibSutentTarcevaAG-013736CCI-779靶向抗血管生成和抗細胞增殖作用當前110頁，總共151頁。1.SORAFENIBBay43-9006FDA:2005.12靶點：多靶點VEGFR/kit/PDGFR/Raf…適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性腎癌、肝癌用法：400mg/d，bid當前111頁，總共151頁。Sorafenib的開發(fā)過程當前112頁，總共151頁。當前113頁，總共151頁。II期randomizeddiscontinuationtrial(RDT)試驗當前114頁，總共151頁。TARGETs試驗PhaseIIITreatmentApproachesinRenalcancerGlobalEvaluationTrial隨機、雙盲、安慰劑的多中心研究903例,19個國家，117個腫瘤中心當前115頁，總共151頁。安慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機化N=903入選標準組織學/細胞學證實為不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性疾病細胞組織透明可測量性疾病最近8個月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗ECOG體力狀況0或1器官功能良好沒有腦轉(zhuǎn)移低風險Motzer組除外TARGETs研究 216例安慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼索拉非尼400mgbid當前116頁，總共151頁。當前117頁，總共151頁。*研究者評價;

患者最晚于數(shù)據(jù)收集起始日期2005-5-31前6周隨機入組DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.最佳反應(yīng)率

(RECIST標準)治療組(n=451)安慰劑組(n=452)CR(%)1(<1)0(0)PR(%)43(10)8(2)SD(%)333(74)239(53)PD(%)56(12)167(37)當前118頁，總共151頁。當前119頁，總共151頁。亞組分析年齡（65歲)復發(fā)時間（1.5年)肝、肺轉(zhuǎn)移既往細胞因子治療（IL-2、IFN-a）對sorafenib療效無影響人種？當前120頁，總共151頁。副反應(yīng)皮疹40％手足綜合癥30％腹瀉43％疲乏37％I－II度當前121頁，總共151頁。2.SUTENTSunitinib、SU11248FDA:2006.1多靶點：VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3、RET抑制Tr細胞（CD4＋CD25＋CTLA-4+T細胞）適應(yīng)癥:轉(zhuǎn)移性腎癌，伊馬替尼耐藥的GIST用法：50mg/d，持續(xù)4周，休息2周當前122頁，總共151頁。當前123頁，總共151頁。SUTENT一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌SUTENTIFN

病例數(shù)375375有效率24.8％4.9%PFS47.3周24.9周當前124頁，總共151頁。當前125頁，總共151頁。受體（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2條主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

當前126頁，總共151頁。3.CCI-779Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)

mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點）抑制劑當前127頁，總共151頁。Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)signalingpathways.ActivationofmTORviagrowthfactorsandenvironmentalnutrientsdownstreamsignalingfrommTOR.當前128頁，總共151頁。OverallSurvivalbyTreatmentArmIFN(Arm