生物化學(xué)與分子生物學(xué)五年制第10章核苷酸

第十章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides核苷酸是核酸的基本組成單位人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身合成核苷酸不是營養(yǎng)必需物質(zhì)概述

核酸的消化與吸收：食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶

核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式ATP、GTP、UTP、CTP組成輔酶，參與代謝和生理調(diào)節(jié)活化中間代謝物作為第二信使cAMP,cGMP蛋白激酶反應(yīng)中磷酸基團的供體尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP

嘌呤核苷酸代謝合成代謝分解代謝嘧啶核苷酸代謝合成代謝分解代謝本章知識結(jié)構(gòu)第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPurineNucleotidesGMPAMP嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘌呤核苷酸的合成代謝

從頭合成途徑(denovosynthesispathway)

補救合成途徑(salvagesynthesispathway)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。亞細胞器：胞液（一）

嘌呤核苷酸的從頭合成

定義

合成部位（1）從頭合成途徑的原料5-磷酸核糖:來自于磷酸戊糖途徑氨基酸：谷氨酰胺，甘氨酸，天冬氨酸一碳單位：N10-甲酰四氫葉酸CO2

嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳單位）甘氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊╊^頂二氧化碳，腳踏谷氨酰胺，兩邊是一碳，中間都是甘氨酸1氮天冬7氮甘。R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（5-磷酸核糖焦磷酸，PRPP）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺,PRA）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶來源于磷酸戊糖途徑（2）從頭合成途徑的過程：兩個階段（5-磷酸核糖焦磷酸，PRPP）1`5`1）IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2）AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶?嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的（與嘧啶不同）。?肝臟是主要合成器官，其次是小腸粘膜和胸腺。?需要消耗大量氨基酸等原材料及ATP。

嘌呤核苷酸從頭合成特點

從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。哺乳動物的腦、骨髓和脾臟由于缺乏從頭合成的酶體系不能進行從頭合成途徑。

定義（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。自毀容貌征自毀容貌綜合征：Lesch-Nyhan萊-尼綜合征，罕見的性染色體X連鎖隱性遺傳病，HGPRT基因缺陷。缺乏該酶使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸導(dǎo)致高尿酸血癥，痛風(fēng)伴有咬指咬唇的強迫性自殘行為，自毀容貌，生長發(fā)育遲緩，強迫性痙攣，舞蹈樣手足徐動，智力低下。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）通過相應(yīng)的核糖核苷酸直接還原而成。（四）脫氧核糖核苷酸的生成dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）

嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。以假亂真的方式作用嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等（五）核苷酸的抗代謝物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX競爭性抑制HGPRT活性，阻斷補救合成途徑。核苷酸分解代謝大致過程核苷酸核苷PiPi1-磷酸核糖堿基補救途徑分解代謝5-磷酸核糖PRPP尿酸，終末產(chǎn)物經(jīng)尿排出核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖變位酶二、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶關(guān)于痛風(fēng)癥

痛風(fēng)癥：一種嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病，是細小針尖狀的尿酸鹽的慢性沉積，其臨床表現(xiàn)為高尿酸鹽結(jié)晶而引起的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，周身局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛癥狀。關(guān)于痛風(fēng)癥

機制：血中尿酸水平過高，正常人血漿尿酸含量：0.12～0.36mmol/L，血尿酸＞0.48mmol/L(8mg%)時可析出結(jié)晶，沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處。病因：進食高嘌呤膳食時；體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）；腎臟疾病尿酸排泄障礙。痛風(fēng)癥的治療鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘧啶核苷酸的合成代謝

從頭合成途徑(denovosynthesispathway)

補救合成途徑(salvagesynthesispathway)1.嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。

定義

合成部位（1）從頭合成途徑的原料5-磷酸核糖:來自于磷酸戊糖途徑氨基酸：谷氨酰胺，天冬氨酸CO2

嘧啶合成的元素來源谷氨酰胺天冬氨酸CO2（2）合成過程1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3）dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP腫瘤化療的靶點?先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖分子連接而成。?肝臟是主要合成器官?合成途徑只生成UMP，其他的嘧啶核苷酸均從其轉(zhuǎn)化而來。

嘧啶核苷酸從頭合成特點嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-①②③④①CPS-II②天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶③乳酸脫羧酶④PRPP合成酶小結(jié)5'-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的從頭合成過程總結(jié)dUDPdCMPdUMP學(xué)習(xí)生物化學(xué)的兩點體會：“總結(jié)”與“聯(lián)系”嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP2.嘧啶核苷酸的補救合成尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胞嘧啶胞嘧啶核苷+ATP尿苷激酶CMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP脫氧胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP胸苷激酶（TK）與細胞增殖密切相關(guān)，用于腫瘤輔助診斷和腫瘤治療監(jiān)控。作為自殺基因：惡性腫瘤基因治療；基因打靶的陰性選擇自殺基因（suicidegene），是指將某些病毒或細菌的基因?qū)氚屑毎校浔磉_的酶可催化無毒的藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎疚镔|(zhì)，從而導(dǎo)致攜帶該基因的受體細胞被殺死，此類基因稱為自殺基因。應(yīng)用自殺基因常用來治療腫瘤和感染性疾病。例如將在肝癌細胞中可表達AF基因的調(diào)控區(qū)與水痘一帶狀瘡疹病毒中的胸苷激酶（VZV-TK）基因進行重組，構(gòu)建逆轉(zhuǎn)錄病毒載體導(dǎo)入體內(nèi)，TK基因只在肝癌細胞中表達，產(chǎn)生的TK可催化6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷磷酸化產(chǎn)生araAMP，進一步磷酸化形成細胞毒物質(zhì)araATP，殺死肝癌細胞。嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶（二）嘧啶核苷酸的分解代謝胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸