抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥

抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日CNS細胞學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)元：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。其主要功能是傳遞信息，包括生物電信息和化學(xué)信息。神經(jīng)膠質(zhì)細胞：填充神經(jīng)元間的空隙，支持和絕緣作用，維持神經(jīng)組織的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。神經(jīng)環(huán)路：對大量繁雜信息進行處理和整合。突觸與信息傳遞：神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細胞之間的信息傳遞。第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日突觸的結(jié)構(gòu)第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日乙酰膽堿（Ach）腦內(nèi)Ach的合成，貯存，釋放，與受體相互作用及其滅活與外周膽堿能神經(jīng)元相同。中樞Ach主要涉及覺醒，學(xué)習(xí)、記憶和運動調(diào)節(jié)。絕大多數(shù)是M受體，N受體占不到10%。第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日GABA(γ-氨基丁酸）

GABA受體主要分為GABAA和GABAB兩型。

GABAA型受體與煙堿受體相同，是化學(xué)門控離子通道受體家族的成員，為鎮(zhèn)靜催眠藥和一些抗癲癇藥的作用靶點。

GABAB受體則與毒蕈堿型受體一樣，同屬G蛋白耦聯(lián)受體家族。

第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。腦內(nèi)50%以上的突觸是以Glu為遞質(zhì)的興奮性突觸。Glu受體分類：NMDA受體；AMPA受體；KA受體；mGluRs；第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日谷氨酸通路第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日去甲腎上腺素第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日多巴胺多巴胺的合成與代謝酪氨酸（食物攝取）多巴（Dopa）多巴胺（Dopamine，DA）DOPAC＋HVA酪氨酸羥化酶Dopa脫羧酶單胺氧化酶（MAO,COMT)第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日多巴胺第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日5-羥色胺主要集中于腦橋，延腦中線旁的中縫核群。5-HT1受體5-HT2受體5-HT3受體5-HT4-7受體第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日組胺

參與飲水，攝食，提問調(diào)節(jié)，覺醒和激素分泌受體分類及結(jié)構(gòu)：H1,H2,H3受體

H1,H2受體是G蛋白耦聯(lián)受體第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日神經(jīng)肽與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的合成，貯存，釋放，及受體相互作用及滅活方式都不同。其合成受基因DNA模板的控制，經(jīng)轉(zhuǎn)錄成mRNA在核糖體翻譯（見后）。有各自的受體及不同的受體亞型。第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的靶點遞質(zhì)的合成，儲存，釋放和滅活如：對氯苯丙氨酸阻斷5-羥色胺的合成；利血平干擾突觸前囊泡內(nèi)單胺類遞質(zhì)的儲存來耗竭突觸前的遞質(zhì)；突觸后受體如：阿片類藥物的激動作用；氯丙嗪阻斷中樞多巴胺受體；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的選擇性遞質(zhì)的分布有一定的特異性

第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點分類：中樞興奮藥和中樞抑制藥絕大多數(shù)中樞藥物的作用方式是影響突觸化學(xué)傳遞的某一環(huán)節(jié)，引起相應(yīng)的功能變化。研究藥物對遞質(zhì)和受體的影響是闡明中樞藥物作用復(fù)雜性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。少數(shù)藥物只影響神經(jīng)細胞的能量代謝或膜穩(wěn)定性。第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論;全身麻醉藥;抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥;抗癲癇及抗驚厥藥;治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥;抗精神失常藥;鎮(zhèn)痛藥（解熱鎮(zhèn)痛藥）涉及章節(jié)第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥AnxiolyticsandSedative-hypnotics第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日概述:

焦慮癥是一種急性陣發(fā)性的神經(jīng)官能癥(Neurosis)，發(fā)作時患者自覺恐懼、緊張、憂慮，并伴有心悸、震顫、出汗等。第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日快動眼時相(rapideyemovementsleep,REM)

特點：眼球活動頻繁，骨骼肌極度松弛，多夢，呼吸、心跳快，血壓升高。Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep特點：由淺入深可分為4階段，第1、2階段為淺睡眠，3、4階段為深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep,SWS），大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)驚夢、遺尿、夜間驚恐和夜游癥。非快動眼時相(nonrapideyemovementsleep,NREM)第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日覺醒與催眠覺醒(wakingstate)SWSREM

REMSWSSWS:80-120minREM:20-30min做夢第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日PhysiologicalsleepPharmacologicalsleep

*長期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，REM頻率增加，時間延長，患者主訴多夢、惡夢，病人不愿停藥，出現(xiàn)濫用(abuse)，產(chǎn)生依賴和成癮。

NREM約80-120分，REM20-30分，相互交替，一晝夜發(fā)生4-5次，越往后REM越長REM縮短/SWS縮短*NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時延長第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥：屬廣泛性中樞抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠嗜睡抗驚厥呼吸麻痹死亡第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日ComaAnesthesiaHypnosisSedationCNSeffectsDrugADrugBIncreasingsedative-hypnoticdose第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展歷史年代抗焦慮催眠

1950前巴比妥類巴比妥類1960甲丙氨酯格魯米特,

水合氯醛等1970苯二氮卓苯二氮卓,

水合氯醛等1980后丁螺環(huán)酮苯二氮卓第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日第一節(jié)苯二氮卓類第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系

第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日

第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥理作用：

本類藥物小劑量(不引起鎮(zhèn)靜)就有抗焦慮作用。

1.抗焦慮第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日

2.鎮(zhèn)靜催眠作用

稍大劑量是鎮(zhèn)靜催眠作用，能阻斷刺激腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起的覺醒腦電波。不縮短REM時相，故停藥后無反跳現(xiàn)象；不引起全身麻醉，副作用小。第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日3.抗驚厥、抗癲癇

癲癇持續(xù)狀態(tài)、小發(fā)作首選藥。

臨床用于癲癇及小兒高熱、破傷風(fēng)、驚厥、子癇和藥物中毒所致的驚厥。第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日4.中樞性肌松作用

其作用機制主要是對脊髓多突觸反射的抑制。小劑量地西泮能抑制延腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對脊髓運動神經(jīng)元反射的易化；較大劑量則直接抑制脊髓多突觸反射。第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日5.暫時性記憶缺失

較大劑量時,常用作心臟電擊復(fù)律和各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥.第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

1.苯二氮卓類的作用機制與GABA的代謝或作用有某些關(guān)系。苯二氮卓類與GABA有相似的效應(yīng)，但并不是真正的GABA擬似劑。作用機制第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日作用機制:

2.GABA-RA與Cl-通道相偶聯(lián)，受體興奮時,Cl-通道開放,突觸后膜電導(dǎo)加大,產(chǎn)生超極化,出現(xiàn)突觸后膜的抑制效應(yīng)。第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

3.BDZ-R與GABA-RA都位于GABA能神經(jīng)末梢的突觸后膜上。

苯二氮卓類與其受體結(jié)合后，抑制了GABA調(diào)控蛋白的作用，使GABA-RA暴露，受體敏化，GABA更易與其受體結(jié)合而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日

4.BDZ-R的分布與數(shù)量：大腦皮層>邊緣系統(tǒng)>中腦>腦干,與GABA-R分布一致。第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日Agonist：苯二氮卓類藥物如地西泮等，亦稱經(jīng)典激動劑。Antagonist:

flumazenil,拮抗benzodiazepines的作用。

第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日

體內(nèi)過程

苯二氮卓類藥物口服吸收良好，i.m.吸收緩慢，需快速顯效時，應(yīng)i.v.。第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日安定普拉西泮氯硝西泮（無活性）去甲安定＊奧沙西泮＊結(jié)合反應(yīng)尿排出氟西泮羥乙基氟西泮＊去羥氟西泮＊阿普唑侖，三唑侖α-羥基代謝物＊勞拉西泮部分BDZ類藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)換過程（＊為活性代謝產(chǎn)物）第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用1.抗焦慮:地西泮與氯氮卓已逐漸少用,而短效的阿普唑侖使用在上升。2.催眠:短效的三唑侖使用較多。3.抗驚厥:氯硝西泮已被FDA作為抗癲癇藥長期使用。第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日4.治療酒精戒斷綜合征:BDZ是首選.5.與抗精神病藥聯(lián)合用于治療精神病6.抗抑郁:阿普唑侖第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

不良反應(yīng)1.治療劑量一般副作用小而少2.大劑量偶致共濟失調(diào)3.過量急性中毒出現(xiàn)運動失調(diào)，語言含糊不清，肌無力，甚至昏迷及呼吸抑制。4.濫用或大劑量長期服用安定可產(chǎn)生耐受性、習(xí)慣性及成癮性；突然停藥可發(fā)生戒斷癥狀。第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日中效——硝西泮（nitrazepam）特點：口服吸收好，30分起效，維持睡眠6～8小時；醒后無明顯后遺效應(yīng);兼抗癲癇作用短效——三唑侖（triazolam)特點：吸收快，口服后15～30分鐘入睡，臨床用于各種類型失眠。長效——氟西泮（flurazepam）特點：與地西泮相似，鎮(zhèn)靜催眠作用較強。代謝物(去烷基氟西泮）有活性，作用持久（t1/240-100h）

同類藥物第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日氟馬西尼（flumazenil）人工合成的BDZ受體拮抗劑，與BDZ類競爭性拮抗高親和力結(jié)合部位（BDZ受體）,而本身單獨用藥無明顯藥理作用。臨床上用于BDZ類過量引起的中樞深度抑制。作用持續(xù)時間30～60分鐘。三唑侖（triazolam，三唑安定、酣樂欣）

BDZ類中代謝最快、作用最強的藥物;速效、強效、極少蓄積為突出優(yōu)點。臨床上廣泛用于各種各型的失眠。第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日新型苯二氮卓受體激動劑

ZolpidemZaleplonZopiclone

唑吡坦扎來普隆佐匹克隆

第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日水合氯醛(Chloralhydrate)

即氯醛的水合物，氯醛為乙醛的三氯衍生物。氯醛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用大于乙醛，但氯醛不穩(wěn)定，故用其水合物(在肝臟中還原成中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用更強的三氯乙醇)。其他鎮(zhèn)靜催眠藥第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日

水合氯醛

本藥用于臨床已有100多年的歷史，現(xiàn)仍不失為一種安全有效的催眠藥，催眠作用確實。臨床上主要用于頑固性失眠及對其它催眠藥效果不佳的患者，也可用于子癇、破傷風(fēng)，以及小兒高熱等致驚厥。

一般口服，用10％溶液，15分鐘起效，維持4－6小時。第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日

優(yōu)點：不縮短異相睡眠時相，醒后精神清晰，無后遺作用。缺點：味道不好，久用可耐受及成癮；對胃腸有刺激性，對心臟有抑制作用。水合氯醛第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日丁螺環(huán)酮(Buspirone)

是近二十多年來發(fā)展的非苯二氮卓類抗焦慮藥。經(jīng)多種動物試驗和臨床研究已證明本品具有良好的抗焦慮作用.抗焦慮效應(yīng)與BDZ相近，但兩者有以下區(qū)別:第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日

1.丁螺環(huán)酮在解除病人焦慮狀態(tài)時不產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)靜、催眠或致遺忘等癥狀，不增強也不拮抗其他抗焦慮藥的催眠作用。

2.丁螺環(huán)酮與BDZ類之間無交叉耐受性，不能消除BDZ類的戒斷癥狀，故在開始應(yīng)用本品時BDZ類應(yīng)逐漸減量到停藥。

丁螺環(huán)酮第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日

3.丁螺環(huán)酮抗焦慮作用不直接影響GABAA受體，多數(shù)認為是通過激活CNS突觸前5-HT1A受體，降低5-HT釋放量。其對中樞DA受體和2受體的拮抗作用也可能參與其抗焦慮作用。此外本品尚有抗抑郁作用。

丁螺環(huán)酮第五十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

本品口服吸收快而完全，約0.5-1h達Cmax，首過消除明顯，t1/2為2-4h。

不良反應(yīng)有頭暈，頭痛，視物模糊及胃腸功能紊亂等，無明顯的生理依賴性和成癮性。丁螺環(huán)酮同類藥物有坦度螺酮。第五十三頁，共五十八頁，202