NSAIDS與COX抑制劑的研究進展

NSAIDS與COX抑制劑的研究進展第1頁/共64頁九十年代中期國外上市的NSAID產(chǎn)品名稱商品名類別上市時間及地點右旋酮基布洛芬（dexketoprofen）美洛昔康（meloxicam）澳芬酸鈉（bromfenac）氯諾昔康（lcrnoxicam）呱氨托美?。╝mtolmetinguacil)米氟米特（leflunomide）塞來昔布（celecoxib）羅非昔布（Rofecoxib）etanerceptFlucamMobicDuractXefoEufansAravaCelebrexVioxxEnbrelCOX抑制劑COX-2抑制劑COX抑制劑COX抑制劑COX抑制劑DHODH抑制劑COX-2抑制劑COX-2抑制劑TNF拮抗劑1996西班牙1996南非1997美國1997丹麥1998意大利1998美國1999美國1999墨西哥1998美國第2頁/共64頁2001年新批上市的NSAID產(chǎn)品名稱廠家類別上市地點EltenacValdecoxibParecoxib*MK-663PharmaciaPharmaciaMerckCOX抑制劑COX-2抑制劑COX-2抑制劑COX-2抑制劑美國美國美國美國*Parecoxib是Valdecoxib的前體，注射劑。第3頁/共64頁國內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）北京、上海、天津、哈爾濱、武漢、西安、長沙、杭州、廣州等城市醫(yī)院購藥金額雙氯芬酸（扶他林）撲熱息痛布洛芬康泰克阿司匹林雙氯芬酸/米索前列醇尼美舒利散利痛感冒通消炎痛第4頁/共64頁NSAID的歷史

(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)1700年－白柳樹皮治療發(fā)熱1829年－Leroux從柳樹皮中分離出水楊甙1853年－Hoffman－乙酰水楊酸1899年－Dreser－阿司匹林第5頁/共64頁NSAID分類NSAID水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）雙氯芬酸（扶他林）昔康類美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布類萬絡西樂保第6頁/共64頁NSAID的作用及作用機制鎮(zhèn)痛抗炎解熱降低血小板功能第7頁/共64頁炎癥機理免疫細胞趨化因子病灶釋放大量炎癥介質(zhì)PGSLTS炎癥發(fā)生花生四烯酸（AA）環(huán)氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTS第8頁/共64頁NSAIDs的作用機制構(gòu)成COX-1TXA2（血小板）PGI2（胃粘膜血管內(nèi)皮）PGE2（腎臟）有絲分裂原誘導酶COX-2PG2炎癥、疼痛、紅腫NSAIDs抑制地塞米松抑制（副作用）（治療作用）第9頁/共64頁NSAID的藥物動力學多數(shù)是弱酸部分以非離子化的形式被胃粘膜吸收：可能導致胃粘膜屏障的破壞絕大多數(shù)由小腸吸收第10頁/共64頁NSAID的藥物動力學由肝臟代謝為無活性物質(zhì)有些藥物為前體藥物：萘丁美酮腸肝循環(huán)：吡羅昔康第11頁/共64頁NSAID的不良反應共有的不良反應：胃腸道毒性腎臟毒性過敏反應肝臟毒性第12頁/共64頁胃腸道毒性最常見、最嚴重的不良反應抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常見主訴惡心消化不良上腹部的燒灼感燒心所有的NSAID均具有第13頁/共64頁胃腸道毒性胃腸道出血在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關節(jié)炎患者因胃出血而住院這些患者中的12~15%會死亡在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀胃出血每日服4~5g的阿司匹林會伴有每日3~8mL的失血(未應用此治療的人只有0.6mL)可導致缺鐵性貧血第14頁/共64頁胃腸道毒性危險性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危險性：雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危險性最高：吡羅昔康、吲哚美辛、甲氯滅酸第15頁/共64頁胃腸道毒性同時使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止NSAID所誘發(fā)的潰瘍米索前列醇－前列腺素的類似物競爭抑制第16頁/共64頁腎功能的改變皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量NSAID抑制了代償性PGI2擴血管作用急速降低腎小球濾過率和腎血流量導致急性腎功能衰竭的發(fā)生循環(huán)血流不足患者尤其危險第17頁/共64頁腎功能的改變鹽潴留抑制腎髓質(zhì)PGE2的合成(腎髓質(zhì)的PGE2能夠抑制腎小管對鈉的重吸收)繼發(fā)腎小管濾過率的降低長期服用NSAID的病人水腫的發(fā)生率為3~5%輕微的高鉀血癥繼發(fā)于前列腺素缺乏和腎素分泌減少第18頁/共64頁阿司匹林過敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者-約50％阿司匹林不耐受的病人有息肉-約10％的哮喘病人有阿司匹林過敏癥狀：支氣管哮喘、蕁麻疹、鼻炎第19頁/共64頁傳統(tǒng)NSAID作用機制花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性NSAID{第20頁/共64頁非甾體抗炎藥研究進展選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑COX-1/COX-2雙抑制劑的釋藥系統(tǒng)研究一氧化氮NO釋放型非甾體抗炎藥趨化因子受體拮抗劑第21頁/共64頁研究點1—阻斷AA的代謝抑制環(huán)氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同時抑制環(huán)氧化酶和脂氧酶研究點2—阻斷趨化因子第22頁/共64頁環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

新一代NSAID

第23頁/共64頁環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史白介素(IL-1)能誘導細胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制IL-1誘導的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎COX活性 Masferreretal,1990第24頁/共64頁COX假說雛形存在受細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導性COX!!!第25頁/共64頁環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史

1990,Needleman假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎性環(huán)氧化酶(COX-1；維持正常生理功能)誘導性環(huán)氧化酶(COX-2；引起炎癥)第26頁/共64頁環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992

克隆出誘導型COX(COX-2),表現(xiàn)為:60%與羊的COX(COX-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-)第27頁/共64頁環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Picotetal1994,Kurumbailetal1996用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)第28頁/共64頁2023/3/17AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2親水的“側(cè)袋”N-端N-端疏水“通道”523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的“側(cè)袋”“封閉”523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)讓親水的“側(cè)袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片斷在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片斷COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)第29頁/共64頁OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸傳統(tǒng)NSAIDs無選擇性原因:

末端羧酸/烯醇酸與COX-1/COX-2的120位精氨酸結(jié)合！第30頁/共64頁2023/3/17COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸花生四烯酸第31頁/共64頁

花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導的)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素COX-2抑制劑的目標糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達)COX-2特異性抑制劑X第32頁/共64頁環(huán)氧化酶-2(COX-2)的研究歷史Kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關系設計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)第33頁/共64頁Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能夠與COX-2親水“側(cè)袋”接合的磺胺側(cè)鏈能夠和疏水“通道”接合的甲苯基沒有可以和COX-1120位精氨酸結(jié)合的羧基末端塞來昔布(Celecoxib):

一個以目標結(jié)構(gòu)為設計基礎的“COX-2特異性抑制劑”第34頁/共64頁2023/3/17COX-2親水的“側(cè)袋”N-端C-端活性片斷

CSI親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的“通道”結(jié)合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特異性COX-2抑制劑與COX-2第35頁/共64頁COX-1C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙CSI進入COX-1的通道化學結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基

特異性COX-2抑制劑與COX-1第36頁/共64頁Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特異性COX-2抑制的標準體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)(胃腸、血小板)第37頁/共64頁低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX-2選擇性體外及體內(nèi)試驗第38頁/共64頁消炎痛 0.1 1 0.1 0.2萘普生 32 235 0.1 1.3布洛芬 38 1170.22.5阿司匹林 145 180 3.7 30雙氯芬酸 0.03 0.01 0.3 0.8依托度酸 >100 54 0.2 5.1萘丁美酮(6-NMA) 82 >1000 1422炎痛喜康 679 662 0.10.9吡羅昔康 1300 1700 0.7 1塞來昔布 15 0.04 >200 0.2*胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素

Maziaszetal1997體外IC50(M)COX-1COX-2體內(nèi)ED50(mg/kg)COX-1*COX-2#NSAID非特異性抑制環(huán)氧化酶

(試管和動物體內(nèi)試驗)第39頁/共64頁體外試驗的價值篩選對COX-1/COX-2抑制的選擇性第40頁/共64頁COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達到足夠療效就要提高劑量，劑量提高了胃腸毒性也相繼提高特異性胃腸毒性不會隨著劑量增加，可以持續(xù)服用有效的高劑量體內(nèi)試驗結(jié)果提示什么?第41頁/共64頁

COX-2抑制劑的分類

第一屆國際COX-2研討會第42頁/共64頁無選擇性COX-2抑制劑IC50：COX-1/COX-2<2，無生物學差別傾向性(選擇性)COX-2抑制劑COX-1/COX-2界于2~100一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1高劑量時,出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應特異性COX-2抑制劑(COXIB)>100倍COX-2選擇性最高劑量也不明顯抑制COX-1

第43頁/共64頁選擇性COX-2抑制劑活性附表選擇性COX-2抑制劑的活性及其選擇性（mol/L）藥物Indomethacin[13]Celecoxib[14]L-745337[15]Nimesulide[16]Meloxicam[13]JTE-522[9]SC-57666[17]CGP-28038[16]IC50(COX-1)0.001915>93>1000.058>100>100>18IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02IC50/IC50(COX-1/COX-2)0.035>400>300>203>1000…>1000第44頁/共64頁再認識COX-2抑制劑第45頁/共64頁新藥的評價原則療效性安全性可控性經(jīng)濟性第46頁/共64頁現(xiàn)時COX-2抑制劑的疑問療效？安全性？第47頁/共64頁COX-2抑制劑的選擇性源于對COX-1的抑制活性下降而非對COX-2活性顯著增強。COX-2抑制劑的藥效無論理論和實踐都無提高。療效無明顯增強！第48頁/共64頁Seibert:大鼠足趾腫脹試驗.高選擇性COX-2抑制劑——SC58125結(jié)果：僅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需劑量

100倍時，才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和

疼痛。Seibert,ProcNatl.AcadSciUSA,1993,91:12013-12017第49頁/共64頁Wallance:多種選擇性COX-2抑制劑NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac

結(jié)果：僅在達到抑制COX-1的劑量時

才顯著地抑制炎癥。

Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109第50頁/共64頁選擇性COX-2抑制劑真的安全

而無毒副作用嗎？第51頁/共64頁

Reuter等,1996:選擇性COX-2抑制劑L745337不抑制COX-1劑量

(一周)大鼠結(jié)腸炎模型結(jié)腸潰瘍惡化、穿孔，100%死亡結(jié)論:維護腸道粘膜完整性的PG并非僅來自COX-1，

挑戰(zhàn)COX-2抑制劑假說的基本假設。* Retueretal.J.ClinInvest,1996,98:2076--2085第52頁/共64頁Fries,etal:選擇性藥效試驗COX-1、COX-2抑制劑

胃腸道損傷伴炎癥的動物結(jié)論：炎性動物對所有非甾體類抗炎藥的胃腸道損傷效應的敏感性都增加,包括COX-2選擇性抑制劑.* FriesJRheumacol,(Suppl.20),12-19 Armstrong.etalGat,28:527-532 Evans.etal.Gut,1997,40:619-622第53頁/共64頁

McCafferty,Wallanceetal: 大多數(shù)服用標準量的非甾體抗炎藥的患者不會發(fā)展到臨床意義上的胃腸道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。

McCaffertyetal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180 Wallaceetal.Gastroenterology,1990,102：18-27第54頁/共64頁2000年由Merck資助的一個大型研究表明：

心臟病發(fā)作

Vioxx：萘普生=4：1

高血壓發(fā)生率

Vioxx8.2%Celecoxib4.5%* FDAsummarybosisforapprovolfromtheNDAforcelecoxib FDAsummaryb