貝伐珠單抗抗血管機(jī)制

抗血管生成藥物在控制腫瘤中的價(jià)值當(dāng)前1頁，總共31頁。內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制2當(dāng)前2頁，總共31頁。抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素當(dāng)前3頁，總共31頁。在多個(gè)腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1腫瘤直徑>2mm時(shí)，其存活與生長(zhǎng)需要獨(dú)立的血液供應(yīng)

1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990腫瘤血管4當(dāng)前4頁，總共31頁。影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常1,2有效藥物無法到達(dá)腫瘤組織Week11Week13Week16A正常血管B異常血管當(dāng)前5頁，總共31頁。血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6–191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,6–8有助于血管異?；?,2,6,7,9刺激新血管生長(zhǎng)1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的關(guān)鍵，在于抑制VEGF通路6當(dāng)前6頁，總共31頁。內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制7當(dāng)前7頁，總共31頁。貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長(zhǎng)（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤38當(dāng)前8頁，總共31頁。對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長(zhǎng)1–3,8改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–139當(dāng)前9頁，總共31頁?，F(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化當(dāng)前10頁，總共31頁。貝伐珠單抗導(dǎo)致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗當(dāng)前11頁，總共31頁。臨床前證據(jù)1:

治療開始時(shí)加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時(shí)內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009對(duì)照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，進(jìn)行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計(jì)算機(jī)血管造影評(píng)估體外腫瘤血管系統(tǒng)12當(dāng)前12頁，總共31頁。臨床前證據(jù)2:

降低MVD1在帶有人結(jié)腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對(duì)MVD的作用1受試動(dòng)物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水

i.p.或i.v.推注；在治療后6小時(shí)到11天的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估與對(duì)照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA1996對(duì)照抗VEGF治療治療前3天7天* 臨床前療效評(píng)估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1

MVD=微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA13當(dāng)前13頁，總共31頁。I期臨床研究證據(jù):

減少腫瘤血流與體積11.Willett,etal.NatMed20046例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進(jìn)行手術(shù)對(duì)5例患者中的4例進(jìn)行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結(jié)腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%實(shí)線表示顯著減少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004貝伐珠單抗對(duì)血流(A)與血管體積(B)的作用治療前治療前血管體積(mL/100g組織)血流(mL/min/100g組織)患者14當(dāng)前14頁，總共31頁。抑制新生血管當(dāng)前15頁，總共31頁。貝伐珠單抗抑制新血管生長(zhǎng)1–2，持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)3–71.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗16當(dāng)前16頁，總共31頁。應(yīng)用VEGF抑制劑（1天）應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）基線持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管當(dāng)前17頁，總共31頁。改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性當(dāng)前18頁，總共31頁。降低現(xiàn)存血管通透性，進(jìn)行抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效藥物到達(dá)腫瘤組織19當(dāng)前19頁，總共31頁。臨床前證據(jù)1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過50%1.Prager,etal.MolOncol2010VEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降*p<0.05存在乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時(shí)，貝伐珠單抗降低血管滲通性120當(dāng)前20頁，總共31頁。對(duì)比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長(zhǎng)1–3,8一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常21當(dāng)前21頁，總共31頁。內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制22當(dāng)前22頁，總共31頁。持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1–3一線并持續(xù)抑制VEGF是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的重要治療策略1–61.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用：維持腫瘤控制23當(dāng)前23頁，總共31頁。VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中持續(xù)表達(dá)1–5腫瘤發(fā)展過程中，VEGF持續(xù)表達(dá)，甚至在出現(xiàn)次要通路時(shí)2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續(xù)表達(dá)31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424當(dāng)前24頁，總共31頁。不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，很少出現(xiàn)獲得性耐藥11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004作用于腫瘤細(xì)胞：基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3生長(zhǎng)因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遺傳學(xué)穩(wěn)定8、9其他血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境：VEGF基因穩(wěn)定4、525當(dāng)前25頁，總共31頁。臨床前證據(jù):

使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長(zhǎng)期控制1與對(duì)照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，腫瘤抑制和生存期的顯著延長(zhǎng)261.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人結(jié)腸癌移植瘤模型1當(dāng)前26頁，總共31頁。臨床證據(jù)：

持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO16966研究中，中位PFS的顯著延長(zhǎng)主要見于貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008總體人群(PFS獲益較少)1

持續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗治療直至進(jìn)展的患者(PFS顯著獲益)1

月月PFS(%)PFS(%)27當(dāng)前27頁，總共31頁。隨機(jī)III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.81.0時(shí)間(月)PFS2率觀察(n=279)：中位10.5個(gè)月維持(n=279)：中位11.8個(gè)月分層HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028調(diào)整HR=0.77;P=0.00710.5個(gè)月11.8個(gè)月0612182430360.00.81.0時(shí)間(月)OS觀察(n=279)：中位18.2個(gè)月維持(n=279)：中位21.7個(gè)月分層HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156調(diào)整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2個(gè)月21.7個(gè)月CAIRO-3研究128當(dāng)前28頁，總共31頁。觀察性研究和隨機(jī)III期研究均證明，進(jìn)展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3在一項(xiàng)非隨機(jī)、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，與疾病進(jìn)展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療者的中位OS更長(zhǎng)（分別為31.8個(gè)月和19.9個(gè)月，HR=0.48,p<0.001）11.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在進(jìn)行的前瞻性III期臨床研究的確認(rèn)PD=疾病進(jìn)展貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用至進(jìn)展及進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用－BRiTEOS估計(jì)(%)月時(shí)間(月)1.00.209.811.2總生存率HR=0.81

P=0.0062安維汀+化療(n=409)化療(n=410)012243648死亡風(fēng)險(xiǎn)19%TLM研究329當(dāng)前29頁，總共31頁。貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得到廣泛應(yīng)證1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO201012.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.13.PublishedonlineNovember16,201214.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;15.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;16.;17.;18.Burger,etal.NEJM2011mCRCmNSCLCmBCmRCCAVF2107g1OS:+4.7月

HR=0.66

p<0.001NO16966PFS:HR=0.83

p=0.0023E45993OS:+3.9月HR=0.79

p=0.003E21005PFS:+5.3月HR=0.48

p<0.0001AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63

p=0.0001AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003AVADO6PFS:HR=0.67

p=0.0002CALGB902068PFS:HR=0.71

p<0.0001BRAIN96月

PFS:50%vs.15%inhistoricalcontrolsrGBMOCGOG21810PFS:+6.2月HR=0.64

p<0.0001ICON-711PFS:HR=0.79

p=0.001OCEANSPFS:HR=0.484

p<0.0001TANIA16:主要研究終點(diǎn)：PFSAVALL15主要研究終點(diǎn)：OSMITO-1617主要研究終點(diǎn)：PFSMO28347主要研究終點(diǎn)：OSTML(ML18147)13PFS:5.7vs4.1月OS：11.2vs9.8月HR=0.81P=0.0062跨線研究持續(xù)治療GOG-021818PFS:14.1vs11.2vs10.3(HR0.7/0.9;p:<0.0001/0.08)CAIRO-312月HR=0.77;P=0.007OS:21.7vs18.2月HR=0.80;P=0.035ECOG：459914PFS:10.3vs6.5月HR:0.64,p<0.001OS:20.9vs10.2月HR：0.75，p=0.03當(dāng)前30頁，總共31頁?？偨Y(jié)1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Kim,etal.Nature1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practiceof