精神分裂癥課件

精神分裂癥課件第一頁，共78頁。

精神分裂癥治療進展

第二頁，共78頁。內容提要概述治療目標、規(guī)范治療非典型抗精神病藥物療效與安全性抗精神病藥物不良反應的處理奧氮平臨床應用體會第三頁，共78頁。精神分裂癥的特征社會／職業(yè)功能受損：工作人際關系自我料理同時發(fā)生的物質濫用陽性癥狀：妄想幻覺言語紊亂緊張癥陰性癥狀：情感平淡少語意志缺乏興趣缺乏社交退縮認知缺損：注意記憶執(zhí)行功能(如抽象)情感癥狀：抑郁焦慮無望感消沉恥辱感自殺意念敵對、攻擊第四頁，共78頁。精神分裂癥病程模式圖

-6-4-20246810診斷時間(年)癥狀嚴重程度陽性精神病性癥狀陰性癥狀認知缺陷Csernansky,2002精神分裂癥是慢性反復發(fā)作的疾病，它的自然病程決定了其治療應該是長期的全病程治療第五頁，共78頁。精神分裂癥：終生的挑戰(zhàn)慢性持續(xù)性的重性精神疾病病因復雜高患病率、高致殘率、高死亡率5年內復發(fā)率超過80%85%以上的精神分裂癥病人有認知功能缺損約50％患者企圖自殺，約10%自殺身亡第六頁，共78頁。精神分裂癥的全病程治療急性期治療至少4～6周恢復期（鞏固期）治療至少3～6個月維持期（康復期）繼續(xù)治療療程視患者個體情況而定，一般不少于2～5年中國精神分裂癥防治指南第七頁，共78頁。中國精神分裂癥防治指南

治療目標（1）

急性期治療

1、緩解主要癥狀，爭取臨床緩解

2、為恢復社會功能、回歸社會作準備

3、預防自殺、沖動行為的發(fā)生

4、將藥物不良反應降到最低，防止嚴重不良反應的發(fā)生

第八頁，共78頁。中國精神分裂癥防治指南

治療目標（2）

恢復（鞏固）期治療

1、預防癥狀復燃

2、促進回歸社會

3、控制精神分裂癥后抑郁或強迫癥狀

4、預防自殺

5、控制和預防長期藥物不良反應Eps、TD、溢乳、體重增加、糖脂代謝障礙、EKG變化等第九頁，共78頁。中國精神分裂癥防治指南

治療目標（3）

維持（康復）期治療

1、預防復發(fā)和惡化

2、提高治療依從性

3、恢復社會功能

4、增強應對軀體、心理應激能力第十頁，共78頁。急性期治療是患者回歸社會的起點急性期緩解臨床痊愈回歸社會嚴重程度時間有效第十一頁，共78頁。精神分裂癥的高復發(fā)風險

104例首發(fā)患者5年的累計1次復發(fā)率為81.9%，2次為78.0%RobinsonDetal.ArchGenPsychiatry.1999;56:241–247.第十二頁，共78頁。首發(fā)精神分裂癥的復發(fā)風險中斷抗精神病藥物治療使復發(fā)風險增加5倍(風險比為4.89）

D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247部分患者中斷治療累積復發(fā)率(%)N=104第十三頁，共78頁。100%80%60%40%20%00 12 24 36 48 60 72 84Gitlin

M,etal.2001未復發(fā)病人的百分比停藥后的周數穩(wěn)定病人中斷治療后,78%在一年內復發(fā),96%在兩年內復發(fā)未復發(fā)者N=53停藥意味著復發(fā)第十四頁，共78頁。精神分裂癥復發(fā)帶來的危害治療難度增加認知損害加重漸進性地損害社會功能預后越來越差第十五頁，共78頁。

藥物治療預防復發(fā)發(fā)率比較公認的2年維持治療的隨訪結果用藥物維持治療的復發(fā)率為40%不用藥物維持治療的復為80%第十六頁，共78頁。長期治療的目標（1）

改善情緒長期控制癥狀控制攻擊和敵意快速起效最小化復發(fā)的危險性長期治療的目標第十七頁，共78頁。長期治療目標（2）日常活動增加社會功能恢復社交能力增強生活質量療效癥狀緩解耐受性減少不良反應依從性增加++日?；顒釉黾由鐣δ芑謴蜕缃荒芰υ鰪娚钯|量療效癥狀緩解耐受性減少不良反應依從性增加第十八頁，共78頁。

精神分裂癥規(guī)范化治療

第十九頁，共78頁。精神分裂癥“規(guī)范化治療”概念的提出

近年來，“規(guī)范化治療”的概念已在多個學科受到關注，并大大促進了臨床治療水平的提高。精神科學作為醫(yī)療領域發(fā)展最快的學科之一，同時，該病對人類生命健康影響最為突出、造成社會疾病負擔最大。因此，規(guī)范化治療更是不容忽視。第二十頁，共78頁。精神分裂癥規(guī)范化治療的概念即規(guī)范化的治療程序,以達到走彎路最小、不良反應最小、費用開支最小、后續(xù)問題最小和療效最大的“四小一大”原則第二十一頁，共78頁。精神分裂癥規(guī)范化治療的概念即規(guī)范化的治療程序,以達到走彎路最小、不良反應最小、費用開支最小、后續(xù)問題最小和療效最大的“四小一大”原則第二十二頁，共78頁。精神分裂癥藥物規(guī)范的治療程序幻覺妄想狀態(tài)不依從患者依從患者注射典型和不典型抗精神病藥物非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類藥物口服或注射非典型（經濟狀況許可）或典型抗精神病藥物無效，ECT*治療典型或非典型抗精神病藥合并增效劑典型或非典型抗精神病藥合并使用有效繼續(xù)無效有效繼續(xù)如果有效，口服相應藥物或注射長效非典型藥物治療換用長效非典型藥物，或者換另一種非典型或典型藥物；如果仍無效，換用第三種非典型或典型藥物；可謹慎使用氯氮平或電抽搐治療無效有效繼續(xù)氯氮平以幻覺妄想為主要臨床相首次發(fā)作患者中國精神分裂癥防治指南第二十三頁，共78頁。精神分裂癥規(guī)范化治療的概念即規(guī)范化的治療程序,以達到走彎路最小、不良反應最小、費用開支最小、后續(xù)問題最小和療效最大的“四小一大”原則第二十四頁，共78頁。如何療效最大化Rightdrug正確的藥物Rightdosage充足的劑量Righttime足夠的療程Rightcombination正確的合并用藥第二十五頁，共78頁。

精神分裂癥的多維治療生物學抗精神病藥物

急性期治療鞏固期治療

維持期治療輔助治療:抗抑郁劑,心境穩(wěn)定劑,苯二氮卓類心理學個體心理指導，支持教育方案技能訓練(認知,社會,職業(yè))社會家庭干預全面康復訓練第二十六頁，共78頁。整合治療為患者提供全面的支持Velliganetal.JClinPsychiatry2009;70(suppl4):1–46;2.Kikkertetal.SchizophrBull2006;32:786–794;3.NICEschizophreniafullguidelinesCG82(update)September2010,;4.Pirragliaetal.PrevChronicDis2012;9:e51治療聯盟共同決策患者/家庭心理教育患者為中心的社會支持/服務體系急性期藥物治療：最大程度控制癥狀，促進功能恢復長期藥物治療：預防復發(fā)，促進康復其它…Recovery

第二十七頁，共78頁。精神分裂癥患者的治療是對風險和效益兩方面的權衡,

如何選擇藥物?第二十八頁，共78頁。精神分裂癥患者的治療是對風險和效益兩方面的權衡耐受性療效耐受不良顯著療效耐受不良耐受良好無顯著療效顯著療效耐受良好無顯著療效第二十九頁，共78頁。急性期藥物治療的注意要點:1.療效/安全性

2.考慮長期用藥安全性3.個體化

4.關注以下情況第三十頁，共78頁。年齡一級親屬中糖尿病.血管疾病,肥胖等超重血脂異常高血壓空腹血糖異常或糖耐量異常史存在糖尿病相關的并發(fā)癥腹部肥胖習慣性軀體活動缺乏血管疾病第三十一頁，共78頁。5．治療中檢測MS相關指標及常規(guī)檢查，發(fā)現 問題及時處理。(定期查)6.預防MS,如控制飲食,運動等7．如果出現異常及時與內科，內分泌科聯合 會診，采取治療措施。

8．必要時換藥

9．加強相關健康衛(wèi)生教育。第三十二頁，共78頁。非典型抗精神病藥的效益:有效性藥物經濟學(花費少)非典型抗精神病藥的風險:

無效(自殺及意外事件風險增加,住院時間延長)

不良反應第三十三頁，共78頁。臨床療效治療方向：

促使精神癥狀改善，避免不良反應精神癥狀改善避免不良反應精神病患者陽性癥狀

陰性癥狀

情感癥狀

認知癥狀EPS

體重增加

催乳素水平升高療效好促進患者康復提高生存質量第三十四頁，共78頁。10種第二代抗精神病藥物的療效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平阿米舒必利利培酮奧氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齊拉西酮瑞莫必利

效應(d)p=2x10-8p=3x10-7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08第二代藥物第一代藥物DavisJM,ChenN,GlickID.ArchGenPsychiatry.2003(June);60(6):553-564

第三十五頁，共78頁。Key:0=absent;±=minimal;+=mild;++=moderate;+++=severe;ZIP=ziprasidone;

ARI=aripiprazole;HAL=haloperidol;CLZ=clozapine;RIS=risperidone;OLZ=olanzapine;SER=SeroquelTandonetal1999EPS劑量依賴性EPSTD催乳素升高

粒細胞抗膽堿能作用AST/ALT升高體位性低血壓鎮(zhèn)靜QTc延長體重增加ZIPARIHALCLZRISOLZSER+±±++±±±+±±+--±+±+±±+++++++++++±++++±+++±00+++++++0++++++++++++++++±±+++++±±++++++0++±±+++±±±±±±±±±±±0to±±典型與非典型抗精神病藥:副反應比較+第三十六頁，共78頁。精神分裂癥急性期和長程治療中

心血管代謝不良反應風險不容忽視EPS+TD體重增加胰島素抵抗高血糖CVD高血脂體重增加糖尿病高血糖胰島素抵抗其他CVD高血脂其他EPS神經系統(tǒng)不良反應既往的安全性問題目前的安全性問題第三十七頁，共78頁。臨床研究的薈萃分析結果：

代謝相關不良反應與非典型抗精神病藥非典型抗精神病藥代謝相關不良反應體重增加/肥胖糖尿病高血脂氨磺必利+--阿立哌唑+/---氯氮平+++++++++奧氮平+++++++++喹硫平+++++++利培酮+++++/-舍吲哚+++/--齊拉西酮+/---/↓佐替平++-*++*ElbeD,etal.JCanAcadChildAdolescPsychiatry.2008;17(4):220-229.第三十八頁，共78頁。代謝綜合征發(fā)病率

與精神分裂癥病程密切相關精神分裂癥病程越長，代謝綜合征發(fā)病率越高17.0028.5042.6049.40首發(fā)患者近期發(fā)病患者亞慢性期患者慢性患者發(fā)病率(%)病程<1.5年1.5年<病程<10年10年<病程<20年病程>20年HertMD,etal.ClinicalPracticeandEpidemiologyinMentalHealth.2006,2:14.第三十九頁，共78頁。代謝綜合征的患病率:

精神分裂癥人群

vs一般人群NHANES=全國健康與營養(yǎng)調查

III(1988-1994)McEvoyJetal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeinpatientswithSchizophrenia:BaselineresultsfromtheClinicalantipsychoticTrialsofInterventioneffectiveness(CATIE)schizophreniatrialandcomparisonwithestimatesfromNHANESIII.Schizophreniaresearch2005.vol80pp19-32代謝綜合征腰圍均數（英寸）符合腰圍標準甘油三酯均數(mg/dl)符合甘油三酯標準HDL均數(mg/dl)符合HDL標準收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)符合血壓標準血糖(mg/dl)符合血糖標準(>110mg/dl)男女第四十頁，共78頁。非典型抗精神病藥的糖尿病相對危險度糖尿病年發(fā)病率%相對危險度*“歸因危險度”估算值奧氮平4.741.150.63氯氮平5.581.572.03奎硫平4.881.200.80利培酮4.191.010.05典型藥物4.101.00NA*與典型抗精神病藥用藥者相比.**p<.001.LeslieDL,RosenheckR.IncidenceofNewlyDiagnosedDiabetesAttributabletoAtypicalAntipsychoticMedications.AmericanJournalofPsychiatry2004;161:1709-1711****第四十一頁，共78頁。代謝綜合癥概念代謝綜合癥概念目前仍在爭議中。代謝綜合癥（metabolicSyndrome,MS）包括體重增加（腹型肥胖），高血壓，高血糖，脂代謝紊亂（血脂異常）。有其二即可診斷。代謝綜合癥增加心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的風險，引起過早死亡。第四十二頁，共78頁。代謝綜合癥診斷標準一．中華糖尿病學會標準(CDS,2004年)符合以下4項中至少3項肥胖：BMI≥25kg/m2血脂紊亂： 甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L，及(或)HDL-C水平降低：

男性＜0.9mmol/L；女性＜1.0mmol/L高血壓： 已確診病并治療及(或)SBP/DBP≥140/90(mmHg）高血糖： 已確診糖尿病并治療及(或)空腹血糖≥6.1(mmol/L)或

2hPG≥7.8(mmol/L)第四十三頁，共78頁。代謝綜合癥診斷標準二．國際糖尿病聯盟標準(IDF,2005年4月)

中心性肥胖為必要條件（以腰圍進行判斷）同時合并以下四項指標中任兩項：甘油三酯水平升高：＞150mg/dl（1.7mmol/L），或已接受相應治療HDL-C水平降低：

男性＜40mg/dl（0.9mmol/L）

女性＜50mg/dl（1.1mmol/L）,或已接受相應治療第四十四頁，共78頁。血壓升高：收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg，或已接受相應治療或此前已診斷高血壓空腹血糖升高：空腹血糖≥100mg/dl（5.6mmol/L），或已接受相應治療或此前已診斷２型糖尿病第四十五頁，共78頁。泌乳素水平抗精神病藥物另一內分泌不良反應為血漿催乳素水平升高。作用于多巴胺丘腦——垂體——漏斗結節(jié)通路的抗精神病藥物可致接受治療患者催乳素水平升高，引發(fā)高催乳素血癥。第四十六頁，共78頁。ADA/APA監(jiān)測強調：在非典型抗精神病藥物治療過程中應根據患者情況定期監(jiān)測代謝指標DiabetesCare.2004;27:596-601;JClinPsychiatry.2004;65:267-272用藥開始4周8周12周每3個月每年每5年個人史/家族史

個人史/家族史

體重（BMI）體重（BMI）體重（BMI）體重（BMI）體重（BMI）

腰圍

腰圍

血壓

血壓

血壓

空腹血糖

空腹血糖

空腹血糖

空腹血脂

空腹血脂

空腹血脂第四十七頁，共78頁。ADA/APA建議開始使用第二代抗精神病藥時，考慮引發(fā)患者代謝異常的風險如果患者的體重在治療期增加≥5％，考慮更換另外的第二代抗精神病藥如果患者在治療期血糖增加或血脂異常，考慮更換與體重增加或糖尿病無關的第二代抗精神病藥第四十八頁，共78頁。

抗精神病藥物的

心臟副作用及對策第四十九頁，共78頁?？咕癫∷庘赖谖迨?，共78頁。Q-T間期Q-T間期隨心率增加而縮短，所以矯正心率以后以Q-Tc表示。Q-Tc通常在400ms,低于440ms被認為是正常的，間期越長被認為發(fā)生Tdp的可能性越大，常以500ms作為分界值。（尖端扭轉型室速）Bazett公式：QTc＝QT/（R-R）1/220第五十一頁，共78頁。ECG診斷標準女性QTc≥0.48s或男性≥0.47s即可作為獨立的診斷標準。若女性QTc<0.43s或男性QTc<0.41s即可排除LQTS。若QTc介于0.41到0.46s之間為臨界診斷，應進一步結合病史、臨床表現和ECG改變。第五十二頁，共78頁。三、LQTS的原因遺傳性先天性，家族性，離子通道缺損引起。獲得性各類心臟疾病引起的心率緩慢和傳導阻滯，低血鉀，低血鎂，藥物引起。第五十三頁，共78頁。

1Q-T間期延長的藥物抗生素：克林霉素、氟喹諾酮類、酮康唑和大環(huán)內酯類利尿劑：吲噠帕胺麻醉劑膽堿能藥物、胃腸道動力藥：西沙必利抗組胺藥：阿司咪唑、特非那定抗精神病藥/抗抑郁藥：氟哌啶醇、匹莫齊特、三環(huán)類抗抑郁藥30第五十四頁，共78頁。

6種抗精神病藥物致Q-T延長第五十五頁，共78頁。中危組：氟哌啶醇奮乃靜舒必利

高危組：硫利噠嗪，吩噻嗪類、舒托比利，苯酰胺類，哌迷清，二苯基丁酰哌啶類

次高危組：氯氮平、氯丙嗪，氟哌利多、舍吲哚低危組：利培酮、齊哌西酮、奎硫平2?？咕癫∷幬锏奈ｋU分層

極低危險組:奧氮平第五十六頁，共78頁。易引起心律失常的抗抑郁藥：三環(huán)類：阿米替林、米帕明、氯米帕明、多賽平、曲米帕明、去甲替林；四環(huán)類：馬普替林第五十七頁，共78頁。

應立即停用抗抑郁藥或抗精神病藥物，以及其他可能延長QTc的藥物適當補鉀、補鎂可試用利多卡因，異丙腎上腺素。禁用奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等藥物電復律，臨時起搏器應用Tdp緊急處理第五十八頁，共78頁。心臟病家族史尤其是長Q-T綜合癥心臟體征常規(guī)心電圖檢查，Q-T>460ms應警惕詢問病史查體病史查體輔助檢查五、預防

-------詳細詢問病史及查體45第五十九頁，共78頁。

------評估身體狀態(tài)代謝慢，服用同量藥物其血藥濃度較高，對藥物的心臟毒性較易感易感藥源性心律失常冠心病、傳導阻滯者糖尿病肝腎疾病老年人伴隨疾病女性預防第六十頁，共78頁。對于女性，老年人、以及心功能較差和肝腎功能異常者，或患者親屬有l(wèi)ongQ-Tsyndrom者，應盡量選擇危險度較低的藥物，如奧氮平等副作用較少的藥物預防------評估身體狀態(tài)第六十一頁，共78頁。注意糾正水電解質酸堿平衡鉀鎂鈣205精神障礙者常因拒食或飲食過少而引起水電解質和酸堿平衡的紊亂，而低血鉀、低血鎂、低血鈣均是心源性猝死的危險因素。預防第六十二頁，共78頁。已有心血管疾病，尤其是心功能減退的患者應慎用抗心律失常藥物及抗精神病藥，有低血鉀這尤應禁用預防

注意糾正水電解質酸堿平衡第六十三頁，共78頁。預防

----避免多藥聯用延長QTc的藥物去甲麻黃素增加心臟對甲硫噠嗪的攝取，可致室性心律失常和猝死奎尼丁強化抗精神病藥物的奎尼丁效應，皮質類固醇或利尿劑可致低血鉀洋地黃可強化抗精神病藥物的心臟低鉀效應

50第六十四頁，共78頁。Textinhere205血鉀血鎂

心電圖預防

------監(jiān)測第六十五頁，共78頁。

復查心電圖的指征：1.藥物說明書要求2.用藥劑量高于說明書的推薦劑量或服用多種藥物3.需要快速增量4.低血鉀5.原有心臟病病史6.原有早搏史或家族史7.原有心律失常癥狀：心悸、暈厥史預防

------監(jiān)測第六十六頁，共78頁。

應用抗精神病藥物時，如患者QTc延長>500ms,或比基礎值增加60ms，即提示有引起Tdp的危險，以及發(fā)展為心源性猝死的可能服用前及藥物增量期間每月查心電圖如QTc>500ms則不啟用抗精神病藥物或停用。如QTc處于邊緣（<500ms，>480ms），應減低藥量繼續(xù)監(jiān)測。<480ms應嚴密監(jiān)測。預防

------監(jiān)測第六十七頁，共78頁。

奧氮平臨床應用第六十八頁，共78頁。

同時兼顧急性癥狀的控制和患者的長期臨床受益

快速有效地控制精神分裂癥急性癥狀不良反應少，接受程度高，能提高治療依從性長期治療可以減少疾病的復發(fā)有效改善患者認知功能，幫助其回歸社會奧氮平—精神分裂癥急性期治療首選藥物第六十九頁，共78頁。奧氮平快速到達最低治療劑量藥物起始劑量

（mg/d）目標治療劑量（mg/d）到最低治療劑量的天數（d）奧氮平10－2010－201利培酮1－24－67－14喹硫平50－100600－750＞6阿立哌唑510－157－14奧氮平是唯一的起始劑量和治療劑量相當的新型抗精神病藥1.奧氮平說明書2.2005年藥物臨床參考信息3.KaragianisJL,etal.JClinPsychiatry62Suppl2:12-6,2001第七十頁，共78頁。奧氮平：1小時內顯著改善急性激越癥狀與基線比較，奧氮平組PANSS激越評分在1h內顯著降低5.79分（p＜0.01）參考文獻：BRUCEJ.KINON，EfficacyofAcceleratedDoseTitrationofOlanzapineWithAdjunctiveLorazepamtoTreatAcuteAgitationinSchizophrenia。AmJEmergMed2004;22:181-186.治療時間（h）奧氮平氟哌啶醇PANSS激越評分變化奧氮平（n=52）10-20mg/d氟哌啶醇（n=48）10-20mg/d試驗方法：隨機、雙盲、對照研究（3周）第七十一頁，共78頁。奧氮平對于急性癥狀的控制顯著優(yōu)于利培酮PANSS一周減分率（％）*p<.001使用奧氮平治療的患者PANSS一周減分率明顯高于利培酮楊小男、梅其一；奧氮平與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的對照研究；上海精神醫(yī)學，2003，6（15）：