基團(tuán)的保護(hù)與反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

關(guān)于基團(tuán)的保護(hù)與反應(yīng)性轉(zhuǎn)換第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

基團(tuán)的保護(hù)與基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換是指在一化合物分子中為使其特定基團(tuán)或位置發(fā)生預(yù)期反應(yīng)，對其它活性基團(tuán)或位置進(jìn)行暫時性保護(hù)或暫時性極性改變，待反應(yīng)完成后再去保護(hù)或還原的過程，是重要的有機(jī)合成策略(化學(xué)或區(qū)域選擇反應(yīng))之一?；鶊F(tuán)的保護(hù)與基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換該基團(tuán)應(yīng)該是在溫和條件下引入；在化合物中其它基團(tuán)發(fā)生轉(zhuǎn)化所需要的條件下是穩(wěn)定的；在溫和條件下易于除去。選擇保護(hù)基的基本要求：第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日例如：兩個活潑基團(tuán)：羥基羰基目標(biāo)反應(yīng)：羰基與Grignard試劑的親核加成保護(hù)基團(tuán):醇羥基保護(hù)措施與去保護(hù)：醚化與醚鍵的斷裂第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.1.1羥基的保護(hù)

一.醇羥基的保護(hù)注：Tceoc為三氯乙氧羰基，Tbeoc為三溴乙氧羰基，Bn為芐基，ThP為四氫吡喃基，Py為吡啶第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆甲醚化-傳統(tǒng)經(jīng)典（1）醇羥基的醚化

醇羥基易氧化、易脫水，能和Grignard試劑及其他有機(jī)金屬化合物、羧酸等發(fā)生反應(yīng)。合成時為阻止這些反應(yīng)的發(fā)生，需要將醇羥基進(jìn)行保護(hù)。

該方法的優(yōu)點是：條件溫和，保護(hù)基容易引入，且對酸、堿、氧化劑或還原劑都很穩(wěn)定。一般多用于單糖環(huán)狀結(jié)構(gòu)的經(jīng)典測定。第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

◆三甲基硅醚

⊙醇的三甲基硅醚對催化氫化、氧化、還原反應(yīng)穩(wěn)定，廣泛用于保護(hù)糖、甾族類及其它醇的羥基?！阉囊粋€重要特色是可以在非常溫和的條件下引入和脫去保護(hù)基，但因其對酸、堿都很敏感，只能在中性條件下使用。第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆芐醚芐基醚在堿性條件下通常是穩(wěn)定的，對氧化劑(如過碘酸、四乙酸鉛)、LiAlH4與弱酸也是穩(wěn)定的。在中性溶液中室溫下就能很快被催化氫解，常用鈀催化氫解或者與金屬鈉在液氨(或醇)中脫保護(hù)。該方法廣泛用于糖及核苷酸中醇羥基的保護(hù)。

第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆三苯甲基醚易結(jié)晶，疏水，溶于許多非羥基的有機(jī)溶劑中。對堿和其它親核試劑穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定。下列試劑經(jīng)常用來除去三苯甲基保護(hù)基：80％的乙酸(在回流溫度)，HCl/CHCl3和HBr(計算量)/AcOH在0℃，用硅膠柱吸收三苯甲醇完成脫醚。用于多羥基化合物中選擇性地保護(hù)伯醇羥基。

第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆四氫吡喃醚對堿、格氏試劑、烷基鋰、氫化鋁鋰、烴化劑和?；瘎┚€(wěn)定。缺點是：不能用于在酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一個新的手性中心，將導(dǎo)致生成非對映異構(gòu)體的混合物，分離困難，造成產(chǎn)率降低。然而它在室溫條件下，即能進(jìn)行催化水解。第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日（2）醇羥基的縮醛或縮酮化（3）羧酸酯類衍生物◆

環(huán)縮醛或縮酮在大多數(shù)中性及堿性介質(zhì)、氧化劑、還原劑中都是穩(wěn)定的；易于酸性水解而脫保護(hù)。第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日二、酚羥基的保護(hù)表7-2酚羥基的保護(hù)與脫保護(hù)酚羥基保護(hù)基脫保護(hù)基的條件-OCH3濃H2SO4，室溫；濃HCl，封管加熱；HCl(HBr)乙酸水溶液，回流；HI回流；濃HNO3，CrO3

，Ce(SO4)3，H2SO4；AlBr3

，BCl3

，BBr3

，POCl3/ZnCl2；CH3MgI，MgI2

，LiI/2,4,6-三甲基吡啶，回流；NaOMe/MeOH-DMSO，NaOH-OCH(CH3)2HBr,回流-OC(CH3)3HCl-CH3OH,60oC,CF3COOH室溫-OCH2PhH2,Pd-C,HCl/AcOH,Na-C4H9OH-OCH2OCH3H2SO4/AcOH與酸水溶液回流-OCH2COPhZn-AcOH,室溫-OSi(CH3)3H2O；含水甲醇，回流-OCOCH3堿的水溶液或堿的含水醇溶液,HCl,氨水或氨水的醇溶液-OCOPh堿的水溶液或堿的含水醇溶液,HCl-OCO2CH3堿的水溶液或堿的含水醇溶液-OCO2CH2CH3堿的水溶液或堿的含水醇溶液-OCO2CH2CCl3Zn-MeOH回流，Zn-AcOH攪拌1~3小時-SO2Ar堿的的水溶液或堿的醇溶液第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日例如：四氫吡喃醚化苯磺?；?/p>

◆酚羥基與醇羥基有許多類似性質(zhì)，其保護(hù)措施分為醚、酯、縮醛三類。甲醚化第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.1.2

羰基的保護(hù)

（1）縮醛（酮）類保護(hù)基團(tuán)

羰基能與多種親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)，在合成化學(xué)中地位突出；羰基性質(zhì)活潑，在許多合成反應(yīng)中需要進(jìn)行保護(hù)。

將羰基轉(zhuǎn)化為縮醛（酮）是經(jīng)典的羰基保護(hù)法，常用的保護(hù)試劑是甲醇或乙二醇?！舯Ｗo(hù)時，醛羰基優(yōu)于酮羰基，非共軛酮羰基優(yōu)于共軛酮羰基。第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆癸硼烷在原甲酸三甲酯存在下能夠催化縮醛（酮）化反應(yīng)。在THF中水解即可去保護(hù)?！羰褂?.1%的RuCl3H2O催化，室溫下可將醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的縮醛，而酮不反應(yīng)。保護(hù)試劑：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇等。第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆使用10%單質(zhì)碘的丙酮溶液可高效實現(xiàn)縮醛（酮）的水解?！羰褂么呋康腇eCl3.6H2O在環(huán)己烷溶劑中可以很好完成醛酮的環(huán)狀縮醛（酮）化。第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆羰基化合物結(jié)構(gòu)差異造成生成環(huán)狀縮醛（酮）的難易差異，一般順序是：

醛＞非環(huán)酮及環(huán)己酮＞環(huán)戊酮＞α,β-不飽和酮＞α-單取代及二取代酮＞芳香酮

位阻高的酮一般難于形成縮酮，而位阻小的羰基會先形成縮醛（酮）；酸性條件下去保護(hù)難易程度一致，位阻小的縮醛（酮）優(yōu)先水解。第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日（2）烯醇醚和烯胺衍生物◆烯醇醚和硫代烯醚

烯醇醚和硫代烯醚是天然產(chǎn)物合成中保護(hù)羰基的常用方法。通常將不飽和酮與原甲酸酯在酸催化下轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的烯醇醚或硫代烯醚。飽和酮在此條件下難以反應(yīng)。第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆烯胺

烯胺作為酮的保護(hù)基僅限于甾體類化合物。烯胺對有機(jī)金屬試劑LiAlH4、Grignard等穩(wěn)定，反應(yīng)完成后用稀酸處理可脫保護(hù)。第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日（3）硫縮醛（酮）類保護(hù)基團(tuán)

將羰基轉(zhuǎn)化為硫縮醛（酮）也是保護(hù)羰基的經(jīng)典方法。常規(guī)保護(hù)試劑是甲硫醇、乙硫醇、乙二硫醇等；與縮醛酮相比易于形成，并可以通過氧化等非酸性、比較溫和的條件下脫除。第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日（4）丙二腈對羰基的縮合保護(hù)

丙二腈與羰基縮合生成二氰乙烯基衍生物是目前唯一的對酸穩(wěn)定、對堿敏感的羰基保護(hù)基。從而提供了對堿敏感的羰基化合物的保護(hù)方法，利用該特性可以解除保護(hù)基重新釋放出羰基。第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.1.3

氨基的保護(hù)

伯胺、仲胺易于氧化，也易發(fā)生烷基化、?；芭c醛酮羰基加成反應(yīng)，合成中需要進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)基試劑脫保護(hù)縮寫結(jié)構(gòu)式Tfac(F3CCO)2O,PyBa(OH)2,NaHCO3NH3/H2O,HCl/H2ONaBH4/MeOHBoc(t-Box)TFA/CHCl3,HF/H2OTceocTceocClZn/AcOH陰極電解還原Cbz(“Z”)HBr/AcOHH2/PdPhthPhthNCOOEtHBr/AcOHN2H4/H2O第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆氨基通過酰化變?yōu)轷０肥潜Ｗo(hù)氨基的一種常用方法。伯氨基的單?；湍軌蚍乐寡趸盁N化等反應(yīng)?！舯?-3所列氨基保護(hù)基的主要特點是能在溫和條件下脫去保護(hù)基。例如三氟乙酰胺，由于氟原子的強(qiáng)吸電子效應(yīng)，增強(qiáng)了羰基的親電性，在弱堿下即可脫去保護(hù)基。胸腺嘧啶核苷第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆鄰苯二甲酰亞胺類衍生物形成的保護(hù)基對酸、堿性還原、催化氫化都很穩(wěn)定，用肼脫保護(hù)?！糁侔放c氯甲酸芐酯發(fā)生N-取代?；磻?yīng)進(jìn)行保護(hù)，利用芐基C-O鍵易于斷裂脫保護(hù)。第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.1.4

羧基的保護(hù)

羧基被保護(hù)后生成的最重要的衍生物是叔丁基、芐基、甲基和三甲硅基酯?？煞謩e與三氟乙酸、氫解、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或三甲基碘硅烷作用脫去保護(hù)。第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.1.5

碳-氫鍵的保護(hù)

（1）乙炔衍生物活潑氫（—C≡C—H）的保護(hù)

末端炔烴（—C≡C—H）的活潑炔氫可與活潑金屬、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑及金屬有機(jī)化合物反應(yīng)。常用保護(hù)基是三烷基硅烷基，用AgNO3去保護(hù)。第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日(2)芳烴中C-H鍵的保護(hù)

◆簡單芳香族化合物的合成通常用親電取代反應(yīng)來完成，新引入基團(tuán)將進(jìn)入芳環(huán)上電子密度最高的位置。

◆要得到不同位置的取代物，先要將最活潑的位置保護(hù)起來，再進(jìn)行期望的取代反應(yīng)，最后脫去保護(hù)基。

◆常用保護(hù)基有間位定位基，如-COOH、-NO2、-SO3H，及鄰對位定位基，如-NH2、-X等第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆間位定位基的使用

間位定位基羧基、硝基、磺酸基等是強(qiáng)吸電子基團(tuán)，只有芳環(huán)上有強(qiáng)供電子基（氨基、甲氧基、羥基等）存在時，反應(yīng)方可進(jìn)行。第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆鄰、對位定位基的使用1.叔丁基保護(hù)基---占據(jù)羥基對位2.鹵素保護(hù)基---占據(jù)羥基對位，引導(dǎo)在羥基鄰位關(guān)環(huán)第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日（3）脂肪族化合物C-H鍵的保護(hù)指保護(hù)特定位置的C-H鍵。◆先保護(hù)酮羰基的一個α位，在另外一個α位引入甲基后再脫除保護(hù)基。第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.2基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

◆基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換在學(xué)習(xí)逆合成分析法時已經(jīng)提及，a合成子和d合成子可以相互轉(zhuǎn)換，意思是在反應(yīng)過程中有機(jī)化合物中某個原子或原子團(tuán)的反應(yīng)特性（親電性或親核性）發(fā)生了暫時轉(zhuǎn)換。這一過程是大家早就知道的。

◆然而形成反應(yīng)性轉(zhuǎn)換的一般概念，并為大家所重視卻是近年來的事情。這個概念具有極大的重要性，它使我們開闊思路，不僅要考慮一個基團(tuán)固有的反應(yīng)性的重要表現(xiàn)，還引導(dǎo)我們?nèi)パ芯克目赡苻D(zhuǎn)換。

◆極性轉(zhuǎn)換過程使得合成路線與經(jīng)典方法相比，有了全新的途徑。極性轉(zhuǎn)換在大量的有機(jī)合成機(jī)理中都有涉及，極性轉(zhuǎn)換打破了傳統(tǒng)上對該分子的反應(yīng)性理解，不僅有利于提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性，而且可以進(jìn)一步豐富有機(jī)反應(yīng)，提高有機(jī)合成技巧。第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.2.1羰基的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

①羰基碳（C1）的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

◆羰基是極性的基團(tuán)，其中碳呈正電性。在反應(yīng)中表現(xiàn)為親電特性，與各種親核試劑反應(yīng)形成碳-碳鍵或碳與其它原子的鍵，是構(gòu)筑有機(jī)分子較為重要的官能團(tuán)?！羧绻姆磻?yīng)性能夠轉(zhuǎn)換，不僅能與親核試劑反應(yīng)，還能與親電試劑反應(yīng)，可以想象，羰基在有機(jī)合成中的作用將會進(jìn)一步擴(kuò)大。第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

（1）金屬?；衔?/p>

例如，芳基鋰與四羰基鎳作用制得酰基鎳化合物2：

酰羰基本來是一個親電試劑，轉(zhuǎn)化為2后成為一個親核試劑，反應(yīng)性能因此拓展（類似于ArCO-參加反應(yīng)）：醛酮、羥基酮1.4-二羰基化合物第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

（2）烯醇衍生物

◆親電性的醛可轉(zhuǎn)化為烯醇衍生物，再金屬化得到中間體是一個潛在的酰基(具有親核性)，與親電試劑E+反應(yīng)產(chǎn)物水解生成酮：例如，烯醇衍生物有很好的親核性，與重水、二氧化碳、碘甲烷、醛和酮等反應(yīng)可生成相應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)率高。產(chǎn)物在氯化汞存在下水解得到羰基化合物。第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

（3）縮醛衍生物例如：◆醛轉(zhuǎn)化為縮醛衍生物后再金屬化，可與親電試劑E+反應(yīng)，生成物水解可得到羰基化合物：第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

（4）施泰特Stetter反應(yīng)◆醛在催化作用下與α,β-不飽和酮（酯、腈）反應(yīng)分別生成1,4-二酮，4-羰基羧酸酯、4-羰基腈的反應(yīng)叫Stetter反應(yīng)

.◆這一類型的羰基反應(yīng)性轉(zhuǎn)換是在安息香縮合反應(yīng)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的：芳香醛在氰負(fù)離子作用下形成了親核性的負(fù)離子，參加Michael加成反應(yīng),制取1,4-二羰基化合物。第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日◆這一類型的羰基反應(yīng)性轉(zhuǎn)換催化劑除氰負(fù)離子外，還有維生素B1、噻唑衍生物等。

Stetter反應(yīng)操作簡便，產(chǎn)率高，應(yīng)用廣泛。第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日②.羰基α碳（C2）的極性轉(zhuǎn)換◆經(jīng)典的羰基α碳（C2）的極性轉(zhuǎn)換方法是醛酮的鹵代反應(yīng)，得到的鹵代衍生物與親核試劑發(fā)生反應(yīng)。第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.2.2氨基化合物的極性轉(zhuǎn)換

◆氨基化合物在反應(yīng)中通常形成亞銨離子而使氨基的α碳原子帶正電荷，進(jìn)而與各種親核試劑反應(yīng)，如Mannich反應(yīng)等。例如：第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日間位取代氨基保護(hù)氨基間位取代反應(yīng)：氨基正常的對位取代反應(yīng)：◆氨基成鹽后從鄰對位定位轉(zhuǎn)化為間位定位：第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日7.2.3烴類化合物的極性轉(zhuǎn)換（1）芳香族化合物的極性轉(zhuǎn)換

通過使芳香族化合物與金屬配合的辦法，可以實現(xiàn)芳香族化合物的可逆極性轉(zhuǎn)換，即使芳香環(huán)由親核性變?yōu)橛H電性。這是因為芳香烴與金屬配合以后，由于電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的影響，使芳香配體部分發(fā)生很大的變化，因而能發(fā)生原來不能發(fā)生的親核反應(yīng)，反應(yīng)后可以很方便地將配合的金屬除去，而得到不帶金屬的芳香族化合物；芳香族化合物配合的金屬恰似起到了一個既易于引入又容易除去的活化原子團(tuán)的作用；進(jìn)行反應(yīng)的條件溫和，為有機(jī)合成提供了方便。第四十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期日

用相應(yīng)的芳香族化合物與六羰基鉻[Cr(CO)6]在惰性溶劑(通常用CH3OCH2