毒物的處置與毒代動(dòng)力學(xué)演示文稿

毒物的處置與毒代動(dòng)力學(xué)演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共100頁(yè)。毒物的處置與毒代動(dòng)力學(xué)當(dāng)前2頁(yè)，總共100頁(yè)。3毒代動(dòng)力學(xué)（Toxicokinetics）WhatisToxicokinetics?

"howasubstancegetsintothebodyandwhathappenstoitinthebody"當(dāng)前3頁(yè)，總共100頁(yè)。4ThetermoftoxicokineticswasoriginatedfrompharmacokineticsThescienceoftoxicologyhasevolvedtoincludeenvironmentalandoccupationalchemicalsaswellasdrugs

Toxicokineticsisthustheappropriatetermforthestudyofthekineticsofalltoxicsubstances

當(dāng)前4頁(yè)，總共100頁(yè)。5毒代動(dòng)力學(xué)運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過(guò)程和特點(diǎn)，進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。當(dāng)前5頁(yè)，總共100頁(yè)。6當(dāng)前6頁(yè)，總共100頁(yè)。7Fourprocessesareinvolvedintoxicokinetics當(dāng)前7頁(yè)，總共100頁(yè)。8當(dāng)前8頁(yè)，總共100頁(yè)。9當(dāng)前9頁(yè)，總共100頁(yè)。10Howtoxicokineticsofasubstancecaninfluenceitstoxicity?Whyasubstanceoflowtoxicitymaybemoreofahazardthanahighly-toxicsubstance?Whytwosubstanceswithequaltoxicityandabsorptionmaydifferinhazard?當(dāng)前10頁(yè)，總共100頁(yè)。11一、吸收（absorption）

Themostimportantfactorsthataffecttheabsorption:routeofexposure;eg.DDTconcentrationofthesubstanceatthesiteofcontactchemicalandphysicalpropertiesofthesubstance§1毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

當(dāng)前11頁(yè)，總共100頁(yè)。12theprimaryroutesofexposure

當(dāng)前12頁(yè)，總共100頁(yè)。13otherroutesofexposure

當(dāng)前13頁(yè)，總共100頁(yè)。14Cd當(dāng)前14頁(yè)，總共100頁(yè)。15毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

Cellmembranestructure當(dāng)前15頁(yè)，總共100頁(yè)。16（一）經(jīng)胃腸道吸收(GastrointestinalTract)當(dāng)前16頁(yè)，總共100頁(yè)。17當(dāng)前17頁(yè)，總共100頁(yè)。18影響消化道對(duì)毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3.毒物在胃腸道各部位的停留時(shí)間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢（約有60種細(xì)菌對(duì)毒物有轉(zhuǎn)化作用）當(dāng)前18頁(yè)，總共100頁(yè)。19胃腸道血液（二）經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸收（RespiratoryTract

）

鼻咽支氣管肺泡毒物當(dāng)前19頁(yè)，總共100頁(yè)。20氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km當(dāng)前20頁(yè)，總共100頁(yè)。21（三）經(jīng)皮膚吸收（DermalRoute）成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過(guò)皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）當(dāng)前21頁(yè)，總共100頁(yè)。22somenotabletoxicantscangainentryintothebodyfollowingskincontamination：organophosphatepesticidesneurologicalwarfareagent,Sarinindustrialsolventscarbontetrachloride

Hexane當(dāng)前22頁(yè)，總共100頁(yè)。23毒物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱為分布。

二、分布（distribution）Distributionistheprocesswherebyanabsorbedchemicalmovesawayfromthesiteofabsorptiontootherareasofthebody.

當(dāng)前23頁(yè)，總共100頁(yè)。24Howdochemicalsmovethroughthebody?Doesdistributionvarywiththerouteofexposure?Isachemicaldistributedevenlytoallorgansortissues?Howfastisachemicaldistributed?Whydosomechemicalsstayinthebodyforalongtimewhereasothersareeliminatedquickly?Questions:當(dāng)前24頁(yè)，總共100頁(yè)。25Onceachemicalisinthebloodstreamitmaybe:

ExcretedStoredbiotransformedintodifferentchemicals(metabolites)itsmetabolitesmaybeexcretedorstoredthechemicaloritsmetabolitesmayinteractorbindwithcellularcomponents當(dāng)前25頁(yè)，總共100頁(yè)。26（一）分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積

(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時(shí)血藥濃度當(dāng)前26頁(yè)，總共100頁(yè)。藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細(xì)胞外液201471總體液553826組織結(jié)合------0～25當(dāng)前27頁(yè)，總共100頁(yè)。281.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性（二）藥物（毒物在組織中的儲(chǔ)存）當(dāng)前28頁(yè)，總共100頁(yè)。29unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible當(dāng)前29頁(yè)，總共100頁(yè)。30與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉當(dāng)前30頁(yè)，總共100頁(yè)。312.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子當(dāng)前31頁(yè)，總共100頁(yè)。323.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存含有氟、鉛等金屬的化合物,藥物中有四環(huán)素、氟喹諾酮strontium(Sr)orlead(Pb)maybesubstitutedforcalcium(Ca),andfluoride(F-)maybesubstitutedforhydroxyl(OH-)ions當(dāng)前32頁(yè)，總共100頁(yè)。33SummaryTheprimarysitesfortoxicantstorageareadiposetissue,bone,liverandkidneys.

Lipid-solubletoxicantsareoftenstoredinadiposetissues.

當(dāng)前33頁(yè)，總共100頁(yè)。34（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障

BloodBrainBarrier胎盤(pán)屏障

Placentalbarriers當(dāng)前34頁(yè)，總共100頁(yè)。外來(lái)活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體通過(guò)肝臟或其他部分的酶化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以減弱其藥理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速?gòu)捏w內(nèi)排泄，該過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化三、生物轉(zhuǎn)化BiotransformationBiotransformationistheprocesswherebyasubstanceischangedfromonechemicaltoanother(transformed)byachemicalreactionwithinthebody.

當(dāng)前35頁(yè)，總共100頁(yè)。BiotransformationDetoxificationeg.lipophilictoxicants;

bilirubin

bioactivation

eg.vinylchloride

當(dāng)前36頁(yè)，總共100頁(yè)。37當(dāng)前37頁(yè)，總共100頁(yè)。1.藥物代謝的部位

肝臟：主要代謝器官

肝外部位：腸、腎、腦等當(dāng)前38頁(yè)，總共100頁(yè)。392.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①滅活、毒性降低極性增加③產(chǎn)生毒性代謝物當(dāng)前39頁(yè)，總共100頁(yè)。40RELATIVEHEPATICCONTENTOFCYPENZYMES%DRUGSMETABOLIZEDBYCYPENZYMESROLEOFCYPENZYMESINHEPATICDRUGMETABOLISM當(dāng)前40頁(yè)，總共100頁(yè)。41Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）當(dāng)前41頁(yè)，總共100頁(yè)。42AdditionalEffectsonDrugMetabolism

SpeciesDifferences

Majordifferencesindifferentspecieshavebeenrecognizedformanyyears(R.T.Williams).Phenylbutazone(保泰松）half-lifeis3hinrabbit,~6hinrat,guineapig,anddogand3daysinhumans.Induction

TwomajorcategoriesofCYPinducersPhenobarbitalisprototypeofonegroup-enhancesmetabolismofwidevarietyofsubstratesbycausingproliferationofSERandCYPinlivercells.Polycylicaromatichydrocarbonsaresecondtypeofinducer(ex:benzo[a]pyrene).

InductionappearstobeenvironmentaladaptiveresponseoforganismOrphanNuclearReceptors(PXR,CAR)areregulatorsofdrugmetabolizinggeneexpression當(dāng)前42頁(yè)，總共100頁(yè)。43PXRandCARProtectAgainstXenobioticsxenobioticsPXRRXRCARcytoplasmnucleusxenoprotectiontargetgenesco-activatorPBP當(dāng)前43頁(yè)，總共100頁(yè)。44WilkinsonG.NEnglJMed2005;352:2211-2221MechanismofInductionofCYP3A4-MediatedMetabolismofDrugSubstrates(PanelA)andtheResultingReducedPlasmaDrugConcentration(PanelB)當(dāng)前44頁(yè)，總共100頁(yè)。45CYP3AInducersActivate

Human,

Rabbit,and

Rat

PXRrifampicinPCNdexamethasoneRU486clotrimazoleReporteractivity(fold)troglitazone135791113151719tamoxifenCell-basedreporterassay當(dāng)前45頁(yè)，總共100頁(yè)。46PregnaneXReceptor(PXR)humanPXRLigandDNAmousePXR77%96%ratPXR76%96%82%94%rabbitPXRPXRisoneofNuclearReceptor(NR)familyofligand-activatedtranscriptionfactors.NamedonbasisofactivationbynaturalandsyntheticC21steroids(pregnanes),includingpregnenolone16a-carbonitrile(PCN)ClonedduetohomologywithothernuclearreceptorsHighlyactiveinliverandintestineBindsasheterodimerwithretinoicacidreceptor(RXR)當(dāng)前46頁(yè)，總共100頁(yè)。47ConstitutiveAndrostaneReceptor(CAR)HighlyexpressedinliverandintestineSequesteredincytoplasm

Co-factorcomplexrequiredforactivation;anchoredbyPPAR-bindingprotein(PBP)

BindsresponseelementsasRXRheterodimerHighbasaltranscriptionalactivitywithoutligandActivatedbyxenobioticsphenobarbital,TCPOBOP(1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene)CARPXRS.A.Kliewer當(dāng)前47頁(yè)，總共100頁(yè)。48PXRandCARRegulateOverlappingGenesPCN(PXR)

PhaseIenzymesCyp3a11Cyp2b10Aldh1a1Aldh1a7

PhaseIIenzymesUgt1a1Gst-a1

TransportersMrp2Mrp3Oatp2(3.5x)(12x)(2.1x)(1.6x)(2.8x)(16x)(3.0x)(9.2x)TCPOBOP(CAR)(3.4x)(110x)(1.9x)(1.9x)(15x)(2.0x)(1.9x)LiverRNAS.A.Kliewer當(dāng)前48頁(yè)，總共100頁(yè)。49Acetaminophen(Paracetamol)Acetanilide（乙酰苯胺）–1886–accidentallydiscoveredantipyretic;excessivelytoxic(methemoglobinemia);para-aminophenolandderivativesweretested.Phenacetin（乙氧基乙酰苯胺）introducedin1887,andextensivelyusedinanalgesicmixturesuntilimplicatedinanalgesicabusenephropathyAcetaminophen（對(duì)乙酰氨基酚）recognizedasmetabolitein18991948-49BrodieandAxelrodrecognizedmethemoglobinemiaduetoacetanilideandanalgesiatoacetaminophen1955acetaminophenintroducedinUS當(dāng)前49頁(yè)，總共100頁(yè)。50Acetaminophenandp-AminophenolsAcetanilide,1886(accidentaldiscoveryofantipyreticactivity;hightoxicity)Phenacetinoracetophenetidin,

1887(nephrotoxic,methemoglobinemia)Acetaminophen,

1893Metabolicpathwayquantified;(Brodie&Axelrod,1948)popularinUSsince195570-90%75-80%當(dāng)前50頁(yè)，總共100頁(yè)。51AcetaminophenoverdoseresultsinmorecallstopoisoncontrolcentersintheUnitedStatesthanoverdosewithanyotherpharmacologicsubstance.TheAmericanLiverFoundationreportsthat35%ofcasesofsevereliverfailurearecausedbyacetaminophenpoisoningwhichmayrequireorgantransplantation.N-acetylcysteine（乙?；腚装彼幔﹊saneffectiveantidote,especiallyifadministeredwithin10hofingestion[NEJM319:1557-1562,1988]Managementofacetaminophenoverdose[TrendsPharmSci24:154-157,2003AcetaminophenToxicity當(dāng)前51頁(yè)，總共100頁(yè)。52AcetominophenMetabolism~60%~35%CYP2E1*CYP1A2CYP3A11NAPQIN-acetyl-p-benzoquinoneimine*inducedbyethanol,isoniazidProteinadducts,OxidativestressToxicity當(dāng)前52頁(yè)，總共100頁(yè)。53AcetaminophenProteinAdductsCYPsHS-ProteinH2N-ProteinS.D.Nelson,DrugMetab.Rev.27:147-177(1995)K.D.Welchetal.,ChemResToxicol18:924-33(2005)當(dāng)前53頁(yè)，總共100頁(yè)。54AcetaminophentoxicitymechanismN-acetylcysteineisaneffectiveagenttoblockGSHdepletionandrescuefromliverdamagingtoxicityCARandPXRmodulateacetaminophentoxicity(2002,2004)CAR-nullmiceareresistanttoacetaminophentoxicityhepaticGSHloweredinwildtype(butnotinKO)afteracetaminophenCAR-humanizedmicedemonstratesametoxicityresponseActivationofPXRinducesCYP3A11andmarkedlyenhancesacetaminophentoxicityinwildtypemiceCARtranscriptionco-activatorKOblockstoxicity(2005)當(dāng)前54頁(yè)，總共100頁(yè)。55NAPQItoxicitylinkedtoPXRactivation

G.Guoetal.2004,ToxicolSci82(2):374-80oxidativestressmechanism?CARPXRCYP2E1*CYP3A11toxicityXenobioticstoxicity當(dāng)前55頁(yè)，總共100頁(yè)。56當(dāng)前56頁(yè)，總共100頁(yè)。57N-acetylationmayformnitreniumionwhichisapotentcarcinogenicagent

當(dāng)前57頁(yè)，總共100頁(yè)。58常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長(zhǎng)期飲酒Smoking吸煙當(dāng)前58頁(yè)，總共100頁(yè)。59Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類(lèi)藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑當(dāng)前59頁(yè)，總共100頁(yè)。

四、排泄

excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁當(dāng)前60頁(yè)，總共100頁(yè)。61

1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌：主動(dòng)分泌如丙磺舒，同類(lèi)藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）當(dāng)前61頁(yè)，總共100頁(yè)。62

尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類(lèi)中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救）

意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。2.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)當(dāng)前62頁(yè)，總共100頁(yè)。63腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。當(dāng)前63頁(yè)，總共100頁(yè)。64經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。當(dāng)前64頁(yè)，總共100頁(yè)。65藥物的體內(nèi)過(guò)程與毒性效應(yīng)1、藥物固有的作用特征2、藥物到達(dá)靶器官的量和滯留時(shí)間3、機(jī)體對(duì)藥物的處置能力4、機(jī)體靶器官對(duì)藥物的異感性當(dāng)前65頁(yè)，總共100頁(yè)。66§2

毒代動(dòng)力學(xué)

Toxicokinetics

在藥物毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥。當(dāng)前66頁(yè)，總共100頁(yè)。67外推當(dāng)前67頁(yè)，總共100頁(yè)。68藥代動(dòng)力學(xué)

VS毒代動(dòng)力學(xué)當(dāng)前68頁(yè)，總共100頁(yè)。69研究目的1、有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)；2、通過(guò)對(duì)暴露、時(shí)間依賴性的靶器官劑量與毒性作用關(guān)系研究，解釋毒性作用機(jī)制；3、明確重復(fù)給藥的動(dòng)力學(xué)特征；4、探索毒性反應(yīng)的種屬間差異關(guān)系；5、分析動(dòng)物毒性表現(xiàn)對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值，為藥物的后續(xù)評(píng)價(jià)提供信息。當(dāng)前69頁(yè)，總共100頁(yè)。70藥物毒代動(dòng)力學(xué)模型動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動(dòng)力學(xué)模型PhysiologicalToxicokinetics研究模型當(dāng)前70頁(yè)，總共100頁(yè)。71房室概念和房室模型：

動(dòng)力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型

(onecompartmentmodel)二房室模型

(twocompartmentmodel)中央室

(centralcompartment)

周邊室

(peripheralcompartment)（一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型

ClassicalToxicokinetics當(dāng)前71頁(yè)，總共100頁(yè)。72一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除當(dāng)前72頁(yè)，總共100頁(yè)。73二房室模型藥物中央室周邊室吸收消除當(dāng)前73頁(yè)，總共100頁(yè)。74一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分。當(dāng)前74頁(yè)，總共100頁(yè)。75毒代動(dòng)力學(xué)常用參數(shù)：AUC：生物利用度Cmax：峰濃度Tmax：達(dá)峰時(shí)間Vd：表觀分布容積t1/2：半衰期當(dāng)前75頁(yè)，總共100頁(yè)。7676

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)

n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)

速率常數(shù)：當(dāng)前76頁(yè)，總共100頁(yè)。77零級(jí)

一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度當(dāng)前77頁(yè)，總共100頁(yè)。78一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線當(dāng)前78頁(yè)，總共100頁(yè)。79

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)，屬定量消除無(wú)固定半衰期血藥濃度用對(duì)數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線當(dāng)前79頁(yè)，總共100頁(yè)。80(二)生理毒代動(dòng)力學(xué)模型（了解內(nèi)容）生理毒代動(dòng)力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)房室模型的基本差別:在于描述藥物(毒物)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通?；跀?shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動(dòng)力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過(guò)程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。當(dāng)前80頁(yè)，總共100頁(yè)。81當(dāng)前81頁(yè)，總共100頁(yè)。82藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容(1)描述引起試驗(yàn)動(dòng)物全身中毒的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系；(2)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系