單基因傅自學

單基因傅自學第1頁/共54頁第一節(jié)

單基因遺傳的基本概念和研究方法

(pedigreeanalysis)系譜從先證者入手，追溯調查其所有家族成員（直系、旁系親屬）的某種遺傳病（或性狀）分布及婚姻、生育等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者（proband）是家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的某種遺傳病患者或具有某種性狀的成員。第2頁/共54頁常

用系譜符號第3頁/共54頁第二節(jié)單基因遺傳病的基本遺傳方式一種疾病，其致病基因是顯性基因，并且位于1～22號常染色體上，則其遺傳方式為常染色體顯性遺傳，這種疾病稱常染色顯性遺傳?。╝utosomaldominantdisease，AD）。常染色體顯性遺傳一、常染色體顯性遺傳病的遺傳第4頁/共54頁（一）完全顯性遺傳雜合子（Aa）的表現(xiàn)型和純合子AA的表現(xiàn)型完全一樣，稱完全顯性遺傳（completedominantinheritance）。

第5頁/共54頁由于人類的致病基因最初都是由正?；颍ㄒ吧突颍┩蛔兌鴣淼?，所以其頻率很低，多介于1％～1‰之間。故常染色體顯性遺傳病患者常有雜合（Aa）的基因型，很少見到純合（AA）基因型患者。第6頁/共54頁

3-12第7頁/共54頁AD系譜特點4.雙親無病時，子女一般不會發(fā)病。

3.連續(xù)傳遞。

2.患者同胞中有1/2發(fā)病，且男女發(fā)病機會均等。

1.患者雙親中一方是本病患者，而且常常是雜合子（Aa）。第8頁/共54頁第9頁/共54頁（二）不完全顯性(半顯性遺傳)雜合子（Aa）患者的表型介于顯性純合子（AA）患者和隱性純合子（aa）正常人之間，稱為不完全顯性遺傳（incompletedominantinheritance）。如軟骨發(fā)育不全癥。第10頁/共54頁一個多指的系譜（三）不規(guī)則顯性遺傳影響單基因遺傳病分析的因素第11頁/共54頁

雜合子（Aa）在不同條件下，可以表現(xiàn)為顯性，也可以表現(xiàn)為隱性，使這種顯性遺傳方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性遺傳（irregulardominantinheritance）。不規(guī)則顯性是由于遺傳背景和環(huán)境因素相互作用，使基因在表達過程中出現(xiàn)不同的外顯率和表現(xiàn)度。影響單基因遺傳病分析的因素第12頁/共54頁外顯率（penetrance)是指群體中有致病基因的個體，表現(xiàn)出相應病理表型人數(shù)的百分率。如果有致病基因的個體100％表現(xiàn)出相應的表型，就稱為完全顯性遺傳。未外顯的個體稱為鈍挫型（forme-fruste）。鈍挫型個體雖然表型正常，但攜帶有致病基因，仍可將致病基因按1/2的機率傳給下代。影響單基因遺傳病分析的因素第13頁/共54頁表現(xiàn)度（expressivity）指一種致病基因的表達程度，可以有輕度、中度和重度的不同，稱為可變的表現(xiàn)度。第14頁/共54頁Marfan綜合征成骨不全影響單基因遺傳病分析的因素第15頁/共54頁并指的表現(xiàn)度影響單基因遺傳病分析的因素第16頁/共54頁（四）共顯性遺傳

ABO血型系統(tǒng)基因型和遺傳特征────────────────────────基因型紅細胞表面抗原血清中抗體血型────────────────────────

IAIA、IAiAβAIBIB、IBiBαBIAIBA、B─ABii─αβO————————————————————————第17頁/共54頁iiIAi

×

IBiIAIB×

ii

不同基因型的婚配類型如下：iIAIBiIAIBiIAIBIAiIBiIBiIAi影響單基因遺傳病分析的因素第18頁/共54頁

雙親和子女間ABO血型的遺傳關系───────────────────────────雙親血型子女中可能有的血型子女中不可能有的血型───────────────────────────

A×AA、OB、ABA×OA、OB、ABA×BA、B、AB、O---A×ABA、B、ABOB×BB、OA、ABB×OB、OA、ABB×ABA、B、ABOAB×OA、BAB、OAB×ABA、B、ABOO×OOA、B、AB───────────────────────────第19頁/共54頁三、延遲顯性（delayeddominance）

雜合子（Aa）幼年時期致病基因（A）并不表達，達到一定年齡后，其作用才表達出來。例如：家族性多發(fā)性結腸息肉影響單基因遺傳病分析的因素第20頁/共54頁1234

1234567891

1234567891011121312345家族性多發(fā)性結腸癌影響單基因遺傳病分析的因素第21頁/共54頁

一種疾病是由于位于常染色體上的隱性致病基因的純合（aa）而導致發(fā)病，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳，這種疾病稱常染色體隱性遺傳?。╝utosomalrecessivedisease,AR）。常染色體隱性遺傳二、常染色體隱性遺傳第22頁/共54頁常染色體隱性遺傳第23頁/共54頁

AR雜合子（Aa）本身并不發(fā)病，但攜帶有致病基因并能將該基因傳遞給后代，稱攜帶者。AR家系中最常見的婚配類型是兩個攜帶者婚配。所生子女中，將有1/4的個體患病；表現(xiàn)型正常的子女中，有2/3的可能是攜帶者。常染色體隱性遺傳第24頁/共54頁

常染色體隱性遺傳的系譜特征1.患者的雙親表型正常，但都是攜帶者。2.患者同胞中約1/4發(fā)病，男女發(fā)病機會均等。3.不連續(xù)傳遞。4.近親婚配的子代中發(fā)病風險增高。常染色體隱性遺傳第25頁/共54頁AR分析時應注意的兩個問題1.臨床對患者同胞發(fā)病風險的統(tǒng)計常比預期的1/4高。2.近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險。

第26頁/共54頁完全確認(completeascertainment)：在AD家系中，父母一方發(fā)病，子女中有1個以上患病的人或沒有發(fā)病的人都可以被確認，所得數(shù)據(jù)完整。不完全確認(incompleteascertainment)：又稱截短確認。在AR家系中，父母均為攜帶者，子女中有1個以上患病的家庭才會被確認，無病患家庭將漏檢。常染色體隱性遺傳第27頁/共54頁為什么小家庭中，AR的同胞發(fā)病比例偏高？Weinberg先證者法C＝—————Σa(r—1)Σa(s—1)C：校正比值

a：先證者數(shù)

r：同胞中受累人數(shù)

s：同胞組人數(shù)常染色體隱性遺傳第28頁/共54頁二、近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險

近親婚配指3～4代之內有共同祖先的個體之間的婚配，他們之間可能從共同祖先傳來同一個基因，所以具有相同基因的可能性較一般人要高得多。其子女隱性致病基因純合的機會和發(fā)病風險均增高。

親緣系數(shù)(coefficientofrelation-ship)指兩個有共同祖先的個體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。影響單基因遺傳病分析的因素第29頁/共54頁

親屬之間的親緣系數(shù)─────────────────────────

親屬級別親屬親緣系數(shù)─────────────────────────

一級親屬父母與子女、同胞1/2

二級親屬(外)祖父母與(外)孫代伯、叔、姑、與侄代1/4舅、姨、與甥代三級親屬堂兄妹姑表兄妹1/8姨表兄妹─────────────────────────影響單基因遺傳病分析的因素第30頁/共54頁ⅠⅡ1212兄妹之間基因a相同的幾率為1/2×1/2＝1/4aaa1/21/2同樣，基因a來自母親相同的幾率為1/2×1/2＝1/4兄妹之間某一基因相同的幾率為1/4＋1/4＝1/2近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險

影響單基因遺傳病分析的因素第31頁/共54頁

Hardy–Weinberg遺傳平衡定律：p+q=1p：基因A的頻率q：基因a的頻率p2+2pq+q2＝1

p2：

基因型AA的頻率q2：基因型aa的頻率2pq：基因型Aa的頻率短指癥的基因頻率p=0.01~0.001，q≈1雜合子患者(Aa)的頻率2pq=2×0.01~0.001=0.02

~0.002

=1/50~1/500

純合子(AA)的頻率p2=

0.0001~0.000001

影響單基因遺傳病分析的因素第32頁/共54頁例：假如群體中某種遺傳病的發(fā)病率為1/10000，群體中個體隨機婚配時，子代發(fā)病風險如何？若表兄妹結婚，子代發(fā)病風險又如何？

群體發(fā)病率為10-4（q2=0.0001），則2pq=0.02，即某人是攜帶者的可能性為1/50，隨機婚配時，兩個攜帶者相遇的可能性

1/50×1/50

=1/2500，

子代將有1/4可能發(fā)病，因此，生出患兒的風險為：

1/50×1/50×1/4=1/100002.表兄妹婚配時，表兄與表妹是三級親屬，有1/8的可能性具有相同的基因，婚后生出患兒的風險為

1/50×1/8×1/4=1/1600

表親結婚比隨機婚配生出的患兒風險高6.26倍。

影響單基因遺傳病分析的因素第33頁/共54頁影響單基因遺傳病分析的因素第34頁/共54頁第四節(jié)X連鎖顯性遺傳病的遺傳

一種疾病的致病基因是顯性基因，并且位于X染色體上，這類遺傳病叫X連鎖顯性遺傳?。╔-linkeddominantinheritancedisease，XD）。如抗維生素D性佝僂病。

X連鎖顯性遺傳第35頁/共54頁抗維生素D性佝僂病Xp22.2-22.1X連鎖顯性遺傳第36頁/共54頁男性患者與正常女性婚配后，兒、女發(fā)病風險？女性雜合子（XAXa）患者與正常男性婚配后，兒、女發(fā)病風險？一般情況下，男性患者病情較重，為何？女性患者：XAXA，XAXa男性患者：XAY群體中女性、男性發(fā)病率各如何？X連鎖顯性遺傳第37頁/共54頁

X連鎖顯性遺傳的系譜特征1.女性患者多于男性患者。2.患者的雙親中，有一方是本病患者。3.男患者后代中，女兒都發(fā)病，兒子都正常。女性患者后代中，兒、女將各有1/2可能發(fā)病。

4.連續(xù)傳遞。X連鎖顯性遺傳第38頁/共54頁第五節(jié)X連鎖隱性遺傳病的遺傳

一種疾病的致病基因是隱性基因，并且位于X染色體上，這類遺傳病叫X連鎖隱性遺傳病（X-linkedrecessiveinheritancedisease，XR）。X連鎖隱性遺傳第39頁/共54頁第40頁/共54頁對X染色體上的隱性基因來說，群體中的基因型與相應的表現(xiàn)型有以下幾種：XAXAXAXaXaXaXAYXaY不同基因型的婚配類型如下：XAXa×

XAYXAXA×

XaYXAXaXAXAXAXaYXAYXAY

XAYXAXaXAXaXaYX連鎖隱性遺傳第41頁/共54頁3.患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的風險。X連鎖隱性遺傳XR遺傳的遺傳特征1.群體中男患者遠多于女患者，系譜中往往只見男患者。2.雙親無病時，兒子可能發(fā)病，其致病基因是從攜帶者母親傳來，將來只能傳給女兒，即有交叉遺傳。第42頁/共54頁

男性只有一條染色體，稱為半合子（hemizygote）。在XR中，男性雖然只有一個致病基因，因為Y染色體上無等位基因，所以也會表達出相應的疾病,因此

男性發(fā)病率＝致病基因頻率

女性必須純合才發(fā)病，所以

女性發(fā)病率=(致病基因頻率)2

女性攜帶者與正常男性婚配后，后代中女性1/2為攜帶者，男性1/2為患者。例如，紅綠色盲。

X連鎖隱性遺傳第43頁/共54頁

第六節(jié)Y連鎖遺傳（Y-linkedinheritance）Y連鎖遺傳第44頁/共54頁影響單基因遺傳病分析的因素

第七節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素

一、遺傳異質性表型相同而基因型不同的現(xiàn)象稱為遺傳異質性（heterogeneity）。例如：抗維生素D佝僂病，除了X連鎖顯性基因決定外，還有常染色體顯性和隱性型的。第45頁/共54頁二、基因的多效性初級效應：基因產物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能，如半乳糖血癥；次級效應：在基因初級效應的基礎上通過連鎖反應引起的一系列，如鐮狀細胞貧血。影響單基因遺傳病分析的因素第46頁/共54頁根據(jù)孟德爾的遺傳定律，當一個性狀從親本傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產生的表型效應是相同的。但是目前發(fā)現(xiàn)同一種染色體（或基因）的改變由于不同性別的親本傳給子女時可以引起不同的表型這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或親代印記(parentalimprinting)。影響單基因遺傳病