有機(jī)合成設(shè)計(jì)

關(guān)于有機(jī)合成設(shè)計(jì)第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.1有機(jī)合成設(shè)計(jì)2.1.1定義：

在多步驟有機(jī)合成中，由于合成對(duì)象或所謂目標(biāo)分子的復(fù)雜性，需要事先擬定合成路線，這一工作稱為合成設(shè)計(jì)。完成合成工作合理的合成設(shè)計(jì)訓(xùn)練有素的合成手藝第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一莨菪堿（顛茄醇）例1.1903年，德國化學(xué)家Willst?tter完成了莨菪堿的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)過20余步反應(yīng)完成，產(chǎn)率極低。1915年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。顛茄堿（阿托品）第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一莨菪堿假石榴皮堿顛茄酮多次使用霍夫曼徹底甲基化法在分子內(nèi)構(gòu)建雙鍵！第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例2.十四年后（1917年），英國著名有機(jī)化學(xué)家S.R.Robinson進(jìn)一步研究了莨菪堿的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了合成。1947年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。-2CO2假石榴皮堿顛茄酮（麻醉劑）第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.1.2計(jì)算機(jī)在有機(jī)合成設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

1967年，E.J.Corey（美）在前人邏輯推理地構(gòu)建復(fù)雜分子的基礎(chǔ)上，吸收了計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)的思維方法，把許多合成反應(yīng)系統(tǒng)地進(jìn)行了整理歸納，提出了一套推理思維的方法，即“反合成分析法”或“逆合成分析法”設(shè)計(jì)方法經(jīng)驗(yàn)型非經(jīng)驗(yàn)性設(shè)計(jì)的推理機(jī)制反合成型合成型第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

單純依賴計(jì)算機(jī)進(jìn)行有機(jī)合成設(shè)計(jì)，還未取得完全成功，必須對(duì)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出的合成路線進(jìn)行綜合可行性評(píng)價(jià)。（反應(yīng)能否進(jìn)行，反應(yīng)速度，收率，原料來源及污染等問題）第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.2解決合成設(shè)計(jì)時(shí)的幾種策略2.2.1由原料決定合成設(shè)計(jì)的策略起始原料反應(yīng)目標(biāo)分子123N123N開發(fā)新產(chǎn)品及尋找最佳性能分子！第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設(shè)計(jì)合成?？寡姿幇倮硕嘞⒂行ЫY(jié)構(gòu)磺胺第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一磺胺吡啶磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（SG）磺胺異噁唑（SMZ）第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一磺胺類藥物的合成通法：第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.2.2由化學(xué)反應(yīng)決定合成目標(biāo)的策略反應(yīng)計(jì)劃外目標(biāo)分子起始原料許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！冠醚的發(fā)現(xiàn)及研究！關(guān)注實(shí)驗(yàn)中的偶然及可疑事件?。ńY(jié)構(gòu)新、性能獨(dú)特）第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.2.3由目標(biāo)分子決定合成設(shè)計(jì)的策略逆合成分析法目標(biāo)分子（1）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)驗(yàn)證（2）天然產(chǎn)物的批量生產(chǎn)（3）為理論需要而設(shè)計(jì)的新奇分子全合成化學(xué)合成思維方式：目標(biāo)分子中間體起始原料合成路線：起始原料中間體目標(biāo)分子逆合成分析法：這種分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，找出起始原料，制定合成計(jì)劃的思維方法就是逆合成分析法。逆合成法是以化學(xué)鍵的合理“切斷”為基礎(chǔ)的。第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例1.例2.第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一

逆合成分析應(yīng)用于復(fù)雜分子時(shí)，由于有多種“切斷”方式，故有多條合成路線，需進(jìn)行篩選。薩波脫摩（治喘藥物）腎上腺素鹽酸克倫特羅（瘦肉精）

第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3逆合成分析法2.3.1逆合成法的原理和基本概念2.3.1.1逆合成分析法的原理目標(biāo)分子中間體起始原料合成路線：起始原料中間體目標(biāo)分子分析過程：基礎(chǔ)：化學(xué)鍵的合理切斷Retrosynthtic(orantithetic)analysis第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.1.2逆合成分析中的不同“轉(zhuǎn)變”過程目標(biāo)分子二級(jí)目標(biāo)分子（更易與原料關(guān)聯(lián)或?qū)嵤┣袛啵┺D(zhuǎn)變Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一不同轉(zhuǎn)變類型：(1)DisconnectingTransform(Structurallysimplifyingtransform)(2)Non–simplifyingTransformdis第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一兩碳連接骨架重排rearrearTypesofNon–simplifyingTransforms第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一官能團(tuán)轉(zhuǎn)變FGIFGIFGA官能團(tuán)增加FGAFGR官能團(tuán)去除FGRdis第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一rearFGAFGR例1.例2.第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非魚類本身所固有，屬獲得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚）

第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.1.3合成子由目標(biāo)分子“切斷”后的碎片即為合成子。Corey的定義：凡能用已知或合理的操作連接成分子的結(jié)構(gòu)單元，均稱為合成子。合成子種類電子接受體合成子電子給予體合成子電中性自由基合成子電中性非自由基合成子第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（1）Electronacceptors（Electronphiles，a-synthon）Synthontypeexamplereagentfunctionalgroupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyla—第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）ElectronDonors（Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3—CH3LiAlkyldKCNd1CH3SHCH3S-d0functionalgroupreagentexampleSynthontype第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.1.4

合成樹（Synthetictree）TMABCDEFGHIJKLMNOP第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.2目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)剖析分子大小官能團(tuán)分子骨架立體化學(xué)特征結(jié)構(gòu)剖析2.3.3.1目標(biāo)分子的大小（1）分子是否具有對(duì)稱性真實(shí)對(duì)稱性潛在對(duì)稱性：等價(jià)物所表現(xiàn)的對(duì)稱性（2）從對(duì)稱部位“切斷”，使問題簡(jiǎn)化第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例：利用對(duì)稱性進(jìn)行鍵的“切斷”（1）注意分枝較多部位的化學(xué)鍵第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）注意碳與雜原子之間的化學(xué)鍵第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（4）作業(yè)（3）注意羰基的α-β鍵第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一SymmetryandStrategicDisconnectionsSqualeneabb’其它例子：（1）第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一角鯊烯（C30）尾尾異戊二烯異戊二烯單位頭尾萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中的碳原子數(shù)都是5的整數(shù)倍，而且可以看出是由5個(gè)碳原子的異戊二烯單位主要以頭尾相連接成，這個(gè)現(xiàn)象叫異戊二烯規(guī)則。三萜*第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）（3）第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.3.2目標(biāo)分子的官能團(tuán)（1）官能團(tuán)的種類與性質(zhì)（2）形成方法與引入的先后順序敏感的官能團(tuán)后引入或采用保護(hù)基！第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.3.3骨架分析（1）目標(biāo)分子的骨架結(jié)構(gòu)分析開鏈骨架注意分枝或拐彎處回想有什么方法（反應(yīng)）可以利用碳鏈在此裝配合攏的條件環(huán)狀骨架環(huán)的種類、大小尋找合適的成環(huán)方法（有些可從原料引入）苯環(huán)一般由原料引入！第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）找出“策略鍵”“策略鍵”：切斷后能達(dá)到最大簡(jiǎn)化的鍵?！安呗枣I”對(duì)稱部位的鍵多環(huán)體系共用原子鍵與雜原子相連的鍵分枝、拐彎處的鍵羰基的α-β鍵第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.3.4目標(biāo)分子的立體化學(xué)特征

目標(biāo)分子的立體化學(xué)特征的分析非常重要，大多數(shù)復(fù)雜天然產(chǎn)物都存在順反異構(gòu)和旋光異構(gòu)。為了獲得比較純凈的異構(gòu)體，應(yīng)盡可能選擇立體專屬性或立體選擇性的反應(yīng)用于有機(jī)合成中。立體專屬性反應(yīng)：（1）取代反應(yīng)R構(gòu)型反轉(zhuǎn)被進(jìn)攻手性中心的構(gòu)型反轉(zhuǎn)第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（2）有鄰基參與的SN2反應(yīng)被進(jìn)攻的手性中心的構(gòu)型保持第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（3）消除反應(yīng)：E2H和Br（或X）在同平面上呈反位排列（4）烯烴的親電加成溴化反式加成第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一環(huán)氧化順式羥基化順式反式第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一（1）鍵“切斷”的要求切斷后應(yīng)能復(fù)原盡可能切開所有能復(fù)原的鍵，提高路線設(shè)計(jì)的選擇余地。2.3.4鍵的“切斷”及“切斷”技巧（2）鍵的切斷技巧：①優(yōu)先考慮骨架的形成（環(huán)、分枝、策略鍵）②利用分子的對(duì)稱性切斷④優(yōu)先在雜原子處切斷⑤將目標(biāo)分子進(jìn)行適當(dāng)“轉(zhuǎn)變”后再切斷③采用會(huì)聚法切斷第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例1.更好！會(huì)聚法（平行-連續(xù)法）盡量將目標(biāo)分子分成兩大部分，再將此兩大部分各拆成次大部分，而避免將目標(biāo)分子按小段逐一拆解。第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例2.撲炎痛的合成(會(huì)聚法)+撲炎痛阿司匹林撲熱息痛第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一總結(jié)：指導(dǎo)優(yōu)良“切斷”的準(zhǔn)則①使合成步驟盡可能短②只用相當(dāng)于已知可信反應(yīng)的切斷④根據(jù)官能團(tuán)，切斷C—C鍵利用對(duì)稱性在分子中央切斷在支化點(diǎn)上切斷將環(huán)上的支鏈切下⑤切斷應(yīng)相當(dāng)于最高產(chǎn)率的反應(yīng)⑥切斷后起始原料應(yīng)簡(jiǎn)單易得⑦切斷應(yīng)盡可能滿足綠色化學(xué)的要求③切斷碳—雜原子鍵（C-O、C-X、C-N等）羰基的α-β鍵切斷第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一3：作業(yè)敵稗高效低毒除草劑除幼稗草，對(duì)水稻、甘薯安全(1)第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一要求：畫出反合成分析過程，設(shè)計(jì)出合理合成路線！(2)(3)第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.5應(yīng)用反合成分析進(jìn)行路線設(shè)計(jì)的步驟（1）畫出合成樹（2）合成路線的選擇以化學(xué)家的效率觀、經(jīng)濟(jì)學(xué)家的價(jià)值規(guī)律及地球（宇宙）的生態(tài)環(huán)境要求相結(jié)合，尋求最佳合成路線。路線選擇：高效低成本綠色第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一避長取短采用“匯聚式”路線，避免“一條線”式的路線?？疾鞄讉€(gè)問題原則是否可行：產(chǎn)率、反應(yīng)條件是否經(jīng)濟(jì)：原料、成本、銷路是否有創(chuàng)造性、創(chuàng)新性是否符合綠色化學(xué)要求第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一一條線式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率59%匯聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率73%反應(yīng)次序的合理安排：產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面；先難后易；前面的反應(yīng)有利于后面反應(yīng)的進(jìn)行；價(jià)格高的原料晚用。反應(yīng)條件與實(shí)驗(yàn)操作：易于控制，條件溫和。第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一2.3.6反合成分析法應(yīng)用舉例例1：第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一薩波脫摩（治喘藥物）例2：第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一阿司匹林第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一合成路線：第五十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例3:奧森米特輕度鎮(zhèn)定劑第五十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期一例4：1，3-二羰基化合物