慢性乙型肝炎防治指南

關(guān)于慢性乙型肝炎防治指南第一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一內(nèi)容病原學(xué)流行病學(xué)自然史預(yù)防臨床診斷乙肝相關(guān)檢測(cè)治療隨訪第二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰)期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除（乙肝病毒頑固性的原因）。

病原學(xué)－病毒的復(fù)制

第三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙肝病毒DNA復(fù)制示意圖第四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一HBV已發(fā)現(xiàn)有A～I(xiàn)9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高，較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。

病原學(xué)--基因型第五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。病原學(xué)－病毒的滅活第六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一流行病學(xué)第七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1－59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。

流行病學(xué)

第八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播，主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。流行病學(xué)－傳播途徑第九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一母嬰傳播主要發(fā)生在圍生(產(chǎn))期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。

流行病學(xué)－傳播途徑第十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5～10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期。

自然史第十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一免疫耐受期1.血清HBsAg和HBeAg陽性。2.HBVDNA載量高(常常>106IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)3.ALT正常4.肝組織學(xué)無明顯異常或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。5.可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年。自然史第十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一免疫清除期（重點(diǎn)）1.血清HBVDNA滴度>2000IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)。2.伴有ALT持續(xù)或間歇升高3.肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。自然史第十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期1.HBeAg陰性、抗-HBe陽性。2.HBVDNA持續(xù)低于2000IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)或檢測(cè)不出(PCR法)3.ALT水平正常。4.肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1～3%/年。

自然史第十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一再活動(dòng)期部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作。1.多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá))。2.仍有HBVDNA活動(dòng)性復(fù)制；（e抗原與HBVDNA的不一致性）3.ALT持續(xù)或反復(fù)異常。成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎（小三陽），這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC。

自然史第十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上四個(gè)期，新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐受期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期（急性起?。麄冎械拇蟛糠挚勺园l(fā)清除HBV(約90%～95%)，少數(shù)(約5%～10%)發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。

自然史第十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一預(yù)防第十七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1992、2006年HBsAg陽性率年齡分布1992、2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查1~5~10~15~20~30~40~50~024681012HBsAg陽性率(%)19929.710.211.39.611.5年齡(歲)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.99.37.6

乙肝疫苗接種普遍開展后

青少年的HBsAg陽性率顯著下降第十八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一進(jìn)行篩查、免疫接種和其它預(yù)防措施后急性乙肝發(fā)病率下降的情況

WexlerDL.HepatitisBandrefugees:aclinicalperspective.2002.AccessedAugust19,2005.第十九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國(guó)衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長(zhǎng)支付；自2002年起正式納入計(jì)劃免疫，對(duì)所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi)；自2005年6月1日起改為全部免費(fèi)。

預(yù)防－疫苗預(yù)防（一）

第二十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群，如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等。預(yù)防－疫苗預(yù)防（二）第二十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白

(HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)接種乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。

預(yù)防－疫苗預(yù)防（三）第二十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。預(yù)防－疫苗預(yù)防（四）第二十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。

預(yù)防－疫苗預(yù)防（五）第二十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一大力推廣安全注射(包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)(StandardPrecaution)原則，服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

預(yù)防－傳播途徑預(yù)防第二十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：1、血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)立即檢測(cè)HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。2、已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200~400IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。

預(yù)防－意外暴露HBV后預(yù)防

第二十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一

在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該3種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

預(yù)防－對(duì)患者和攜帶者的管理

第二十七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：(一)慢性乙型肝炎(二)乙型肝炎肝硬化(三)攜帶者(四)隱匿性慢性乙型肝炎

臨床診斷

第二十八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（大三陽）

2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（小三陽）

根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度（傳染病學(xué)分類）。

(一)慢性乙型肝炎第二十九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、代償期肝硬化一般屬Child-PughA級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。2、失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級(jí)?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。(二)乙型肝炎肝硬化

第三十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、慢性HBV攜帶者多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。（一般大三陽、有病毒復(fù)制）2、非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)<4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。（HBsAg陽性無病毒復(fù)制）(三)攜帶者

第三十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.血清HBsAg陰性；2.但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽性；3.有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)（生化學(xué)異常）。4.可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性；5.但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。6.診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

(四)隱匿性慢性乙型肝炎

第三十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一過去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在抗-HBc±抗-HBs。HBsAg（-）監(jiān)測(cè)不到血清HBVDNA血清ALT水平正常(五)乙型肝炎被清除（2009美國(guó)慢性乙肝診療指南添加AASLD實(shí)踐指南）第三十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一生化學(xué)檢查：HBV血清學(xué)檢測(cè)

HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)室檢查

第三十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1．ALT和AST

血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。2．膽紅素通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象。3．凝血酶原時(shí)間(PT)

及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT計(jì)算出來的，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。4．膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。5．血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清A↓或G↑，表現(xiàn)為A／G比值降低。6．甲胎蛋白(AFP)

明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。生化學(xué)檢查第三十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM、抗-HBcIgG，－乙肝五項(xiàng)或七項(xiàng)。多種檢測(cè)方法。臨床各種檢測(cè)結(jié)果都有，大三陽和小三陽多見。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對(duì)HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽性表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBcIgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。HBV血清學(xué)檢測(cè)第三十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1．HBVDNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒療效。2．HBV基因分型常用的方法有五種。但目前國(guó)內(nèi)尚無經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。3．HBV耐藥突變株檢測(cè)常用的方法有5種。

HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)第三十七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一治療第三十八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

（三部曲）慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

治療的總體目標(biāo)

第三十九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一干擾素a治療

第四十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一干擾素是人體受到病毒感染時(shí)產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)（生物學(xué)上叫細(xì)胞因子）。干擾素與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合是干擾素發(fā)揮其生物作用的關(guān)鍵。當(dāng)有活性的干擾素與干擾素受體結(jié)合后，通過激活一系列蛋白質(zhì)，發(fā)揮抗病毒和增強(qiáng)抗病毒免疫的作用。干擾素可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生多種直接抗病毒蛋白，直接滅活或水解病毒。更重要的是增強(qiáng)抗病毒的免疫功能，達(dá)到持久抑制病毒的目的。干擾素治療乙型肝炎的機(jī)理第四十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一干擾素抗病毒示意圖第四十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2×108拷貝/ml；[<4×107IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出。其中治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素。

有研究表明，在PEGIFN-2a治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用。

干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

第四十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一干擾素的不良反應(yīng)及其處理

干擾素的主要不良反應(yīng)包括：

1．流感樣癥候群

2．一過性外周血細(xì)胞減少

3．精神異常

4．自身免疫性疾病

5．其他少見的不良反應(yīng)第四十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L和(或)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，總膽紅素>51mmol/L(特別是以間接膽紅素為主者)

干擾素治療的禁忌證

第四十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一干擾素抗病毒治療的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)有限療程病毒不產(chǎn)生耐藥HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高。缺點(diǎn)價(jià)格高患者耐受性差針劑不方便需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)<1歲嬰兒及孕婦禁用第四十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一包括下列藥物：拉米夫定(lamivudine)阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)恩替卡韋(entecavir)

替比夫定替諾福韋酯在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。核苷（酸）類似物治療

第四十七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一通過病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激酶，使嘌呤核苷和嘧啶核苷磷酸化形成三磷酸核苷類似物，從而抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗DNA病毒作用。核苷類藥物抗乙肝病毒機(jī)制

第四十八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ReverseTrancription核苷類藥物抗乙肝病毒機(jī)制示意圖XX第四十九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)：(1)生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2)病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。

核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題

第五十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)：（1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。

核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題

第五十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一NAs抗病毒治療的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)口服方便耐受性好價(jià)格低廉適用人群廣缺點(diǎn)需長(zhǎng)期服用，累計(jì)費(fèi)用高有產(chǎn)生耐藥的可能第五十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。

免疫調(diào)節(jié)治療

第五十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來驗(yàn)證其抗病毒效果。

其他抗病毒藥物及中藥治療

第五十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一抗病毒治療的共識(shí)意見第五十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一分類1-特定診斷、治療方法有效、可行、獲益2-診斷、治療方案的有效性/可行性臨床證據(jù)沖突或分歧2a-目前證據(jù)傾向于支持2b-目前證據(jù)不傾向于支持3-特定診斷、治療無效且不可獲益，甚至可能有害證據(jù)水平A-數(shù)據(jù)來自多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析B-數(shù)據(jù)來自單個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或非隨機(jī)研究C-專家共識(shí)、病例報(bào)告或標(biāo)準(zhǔn)處置方案共識(shí)的基礎(chǔ)---循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第五十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、首先，臨床上有肝硬化證據(jù)的ＣＨＢ成年人、青少年和兒童（或ＡＰＲＩ評(píng)分＞２的成年人）均應(yīng)開始抗病毒治療，不論ＡＬＴ水平、ＨＢｅＡｇ狀態(tài)或ＨＢＶＤＮＡ水平如何?！?015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》抗病毒治療指證新規(guī)定第五十七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2、對(duì)于臨床上沒有肝硬化證據(jù)的患者（或ＡＰＲＩ評(píng)分≤２的成年人），不論患者的ＨＢｅＡｇ狀態(tài)如何，對(duì)同時(shí)滿足以下３個(gè)條件的患者予以抗病毒治療：（１）年齡＞３０歲；（２）ＡＬＴ水平持續(xù)異常（>ULN）；（３）ＨＢＶ-ＤＮＡ＞２００００ＩＵ／ｍｌ(相當(dāng)于10^5拷貝/mL)（其中，對(duì)于無法進(jìn)行ＨＢＶ-ＤＮＡ測(cè)定的區(qū)域或機(jī)構(gòu)，單獨(dú)以ＡＬＴ水平作為判斷條件）。而對(duì)于未能滿足以上全部條件的患者，則予以持續(xù)觀察。《2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》抗病毒治療指證新規(guī)定第五十八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ＷＨＯ乙型肝炎防治指南圍繞肝纖維化的無創(chuàng)檢查給出了推薦建議：在資源有限的情況下，推薦使用天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（ＡＳＴ）／血小板（ＰＬＴ）比率指數(shù)（ＡＰＲＩ）作為無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估的首選檢測(cè)；在有設(shè)備且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，則推薦瞬時(shí)彈性成像fibroscan或fibrotest作為無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估的首選檢測(cè)。肝穿刺活組織檢查仍是診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估

第五十九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、血清HBVDNA水平>2000IU/ml；（2）血清ALT水平高于正常上限值（ULN）；（3）肝病嚴(yán)重度：肝活組織檢查為中度或中度壞死炎癥和（或）用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分系統(tǒng)顯示為中度纖維化。符合（1）和（3），即使ALT正常，也可開始治療。但也可考慮年齡、將健康狀況、HCC家族史或肝硬化和肝外表現(xiàn)確定治療與否。2、ALT正常的HBeAg陰性患者的治療：如30以上和（或）有HCC或肝硬化家族史者，可考慮做肝活檢，甚至治療?！?012歐洲慢性乙肝病毒感染管理臨床指南》抗病毒治療指證

第六十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一3、監(jiān)測(cè)到HBVDNA肝硬化代償期和失代償期患者，必須考慮治療，即使ALT正常?！?012歐洲慢性乙肝病毒感染管理臨床指南》抗病毒治療指證

第六十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙肝失代償期肝硬化患者是指Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)以及出現(xiàn)肝性腦病、腹水或食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥的肝硬化患者。一般建議失代償期肝硬化患者只要HBVDNA可檢出就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，部分專家建議失代償期肝硬化患者只要HBsAg陽性即可酌情考慮抗病毒治療。《中國(guó)慢乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)：2015年更新》第六十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、《2015WHO慢性乙型肝炎病毒感染、預(yù)防和關(guān)懷治療指南》中明確規(guī)定強(qiáng)烈推薦所有符合治療適應(yīng)證的成年人、青少年和年齡≥１２歲的兒童優(yōu)先選擇高耐藥屏障的核苷和核苷酸類藥物：替諾福韋酯或恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療。2、年齡在２～１１歲的兒童推薦使用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療；不推薦使用低耐藥屏障的ＮＡｓ，包括拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定。一線藥物第六十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一《2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》第六十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一《2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》第六十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一失代償期肝硬化患者應(yīng)優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV（B1）或TDF（B1）單藥治療；也可考慮選擇初始聯(lián)合LAM＋ADV的方案，但須密切監(jiān)測(cè)患者腎功能等情況（B1）；不建議首選LAM（B2）、LdT（B2）與ADV（B2）等單藥用于失代償期肝硬化患者抗病毒治療。不建議失代償期肝硬化患者應(yīng)用IFN進(jìn)行抗病毒治療（B1）。失代償期乙肝肝硬化患者第六十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前2-4周開始服用NAs，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間(2008亞太共識(shí)中建議至少12周)。預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF（B1）。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者第六十七頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，如需應(yīng)用強(qiáng)效免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物（如抗-CD20、抗-TNF或大劑量糖皮質(zhì)激素），可酌情給予NAs預(yù)防治療已降低HBV再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)（B2）；也可密切監(jiān)測(cè)患者HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽性則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療（C2）。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者第六十八頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2015ＷＨＯ乙型肝炎防治指南提出：若ＣＨＢ患者可疑或確診對(duì)ＬＡＭ、ＥＴＶ、ＡＤＶ或ＬｄＴ中任何一種抗病毒藥耐藥，均推薦換用ＴＤＦ；對(duì)ＡＤＶ耐藥的也可考慮換用ＥＴＶ。耐藥患者第六十九頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時(shí)HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%核苷（酸）類藥物6年耐藥率比較恩替卡韋（ETV）6年耐藥率僅為1.2%第七十頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一HBV相關(guān)性腎小球腎炎（HBV-AG）。合并慢性腎功能不全。

合并腎臟病患者抗病毒治療第七十一頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一合并腎臟病患者抗病毒治療HBV-AGHBV-AG患者中如檢出HBV-DNA，可考慮應(yīng)用ETV,LdT或LAM抗病毒治療（C1），建議慎重選擇ADV與TDF抗病毒治療（C2）

合并腎功能不全根據(jù)患者的肌酐清除率與是否行血液透析或腹膜透析來調(diào)整用藥間隔和劑量（具體劑量參考相關(guān)藥品說明書）。第七十二頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一合并腎臟病患者抗病毒治療第七十三頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一抗病毒同時(shí)其他輔助治療第七十四頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

抗炎保肝治療

第七十五頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一有研究表明，經(jīng)IFN或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范(GCP)進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。

抗纖維化治療

第七十六頁(yè)，共八十九頁(yè)，編輯于2023