《預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說明

——2—2《預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說明一、起草背景人乳頭瘤病毒吸附疫苗〔以下簡稱HPV疫苗、肺炎結(jié)合疫苗、80%強(qiáng)。國家藥監(jiān)局組織藥審中心起草預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指有效性和質(zhì)量可控性。二、指導(dǎo)思想和定位瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則起草。本指導(dǎo)原則著眼于解決較為急迫的傳統(tǒng)疫苗鋁佐劑相關(guān)問如組分百日咳疫苗、肺炎結(jié)合疫苗、HPV疫苗等。依據(jù)業(yè)內(nèi)研即著眼于技術(shù)指導(dǎo)作用。為“預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則”。今后逐步起草。三、起草過程藥審中心于20234月起針對鋁佐劑進(jìn)展了調(diào)研，并經(jīng)過意見對指導(dǎo)原則框架、初稿內(nèi)容、整體技術(shù)要求等進(jìn)展修訂后，2023817916日，在藥審中心網(wǎng)站公示征求意12家國內(nèi)外企業(yè)的反響意見和3位專家的書面反響意見。2023年9月20日至21日，藥審中心召開其次次專家詢問會爭論，依據(jù)會議意見，完成定稿工作。2023814日，國家藥監(jiān)局召開《預(yù)防用含鋁佐劑疫苗——3—技術(shù)指導(dǎo)原則》專題研討會。依據(jù)會議精神及專家的反響意見，〔包括全、改進(jìn)〕“已上市疫苗鋁佐劑的變更”作為單獨家意見對原位吸附、名詞解釋進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。四、主要問題說明〔一〕關(guān)于創(chuàng)和改進(jìn)含鋁佐劑疫苗的考慮和借鑒作用。但對于特定創(chuàng)疫苗或改進(jìn)疫苗，其生產(chǎn)、制劑處完善和確定，對于《中國藥典》各論的執(zhí)行需建立在疫苗藥學(xué)基用量等不宜簡潔理解和套用《中國藥典》各論，需通過充分的臨床爭論和風(fēng)險-效益評估以最終確定。循今后修訂的《藥品注冊治理方法》進(jìn)一步定義?！捕酬P(guān)于鋁佐劑含量限度的考慮國際上承受法規(guī)或通則的形式明確提出了鋁佐劑的安全性限度標(biāo)準(zhǔn)，均以鋁離子含量為單位計，WHO和EMA規(guī)定不高于1.25mg/劑，F(xiàn)DA規(guī)定不高于0.85mg/劑。目前國外上市疫苗鋁佐劑多為0.3—0.5mg/劑，個別疫苗承受的0.85mg/劑系目前上市疫苗使用鋁佐劑的最高劑量。我國藥典多個疫苗各論中均以氫氧化鋁含量計算，規(guī)定了鋁佐劑使用的上限和下限，為0.35—3.0mg/ml，該標(biāo)準(zhǔn)系以已上市疫苗鋁佐劑含量范圍劃定。建議依據(jù)具體疫苗品種，結(jié)合實際案例爭論論證。0.5mg/〔以鋁離子計等大規(guī)模人群使用閱歷預(yù)期目的的最小使用劑量?！踩酬P(guān)于以鋁鹽為根底的簡單佐劑系統(tǒng)的考慮磷酸鋁混合佐劑系統(tǒng)為根底的疫苗。AS04佐劑系統(tǒng)為氫氧化鋁和單磷脂酰胺〔MPL。此類佐劑系統(tǒng)中鋁佐劑藥學(xué)爭論局部可參照本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容。MPL等佐劑的制備、生產(chǎn)和質(zhì)量掌握格外簡單，本指求。根底上，逐步進(jìn)展系統(tǒng)性臨床爭論?！菜摹酬P(guān)于先進(jìn)方法的考慮使用X-線晶體衍射、電鏡、電感耦合等離子體質(zhì)譜、零電荷點測定等。對于抗原-鋁佐劑吸附產(chǎn)物的質(zhì)量特性爭論，鼓舞承受先進(jìn)〔ITC〕FTIRCD光譜等方法鑒定和監(jiān)測爭論測蛋白折疊〔三級構(gòu)造〕變化等。用等溫滴定量熱法、顯微鏡或熒光標(biāo)記技術(shù)等。使用先進(jìn)方法對鋁佐劑、抗原-佐劑吸附產(chǎn)物進(jìn)展質(zhì)量特性分析，旨在加深對鋁佐劑、抗原-佐劑的理化特性、活性和構(gòu)造〔如效價的漂移，積存相關(guān)數(shù)據(jù)。建議申請人依據(jù)產(chǎn)品特點和風(fēng)險掌握進(jìn)展?fàn)幷?，此類爭論將有助于今后產(chǎn)品的上市注冊和上市后變更評價?！参濉酬P(guān)于鋁佐劑一般質(zhì)量特性鋁佐劑的一些重要質(zhì)量屬性，如外表積、電荷、粒徑大小和列舉如下：—5—AlO(OH)pI10—11Zeta電位在中性pH溶液中的呈陽性〔帶正電荷。Al(OH)x(PO4)y，分子量不定，等電點會隨磷酸根和羥基比例而變化，在高磷酸根含量時，磷酸鋁佐劑顆粒等電點pI值4～5。氫氧化鋁和磷酸鋁佐劑根本粒子在無鹽和緩沖液離子存在時均為幾十或幾百納米〔nm〕級，在加鹽或緩沖液后也聚攏可形成約3—20微米〔μm〕的大顆粒。在與抗原吸附后，根本以聚攏大顆粒形式存在?！擦酬P(guān)于含鋁佐劑疫苗早期臨床劑量探究爭論的考慮一般在臨床試驗前應(yīng)初步確定擬用于臨床試驗的含鋁佐劑數(shù)佐劑-抗原結(jié)合物，要用完可能低的佐劑量和/或抗原到達(dá)所需—6—及佐劑-抗原結(jié)合物配比爭論，基于風(fēng)險評估結(jié)果再考慮重進(jìn)入臨床試驗?！财摺酬P(guān)