高效過濾器檢漏原理及方法演示文稿

高效過濾器檢漏原理及方法演示文稿當前1頁，總共46頁。高效過濾器檢漏原理及方法當前2頁，總共46頁。藥品生產(chǎn)環(huán)境藥品生產(chǎn)環(huán)境包括室內(nèi)環(huán)境及室外環(huán)境。室內(nèi)環(huán)境指的是潔凈的室內(nèi)環(huán)境。室內(nèi)環(huán)境可能影響藥品的質(zhì)量，而室外環(huán)境可能影響室內(nèi)環(huán)境的質(zhì)量。當前3頁，總共46頁。藥品制造環(huán)境的控制要求1、在廠房內(nèi)提供工藝生產(chǎn)所要求的空氣潔凈度級別，潔凈廠房內(nèi)空氣中的塵粒和微生物數(shù)應符合規(guī)定。2、潔凈廠房的溫度和相對濕度與其生產(chǎn)和工藝要求相適應。3、青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產(chǎn)區(qū)域應當前4頁，總共46頁。藥品制造環(huán)境的控制要求設置獨立的專用空調(diào)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)的排氣要經(jīng)凈化處理。4、更衣室、浴室及廁所的設置不得對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。5、對于產(chǎn)生粉塵的房間要設置有效的捕塵裝置，防止粉塵的交叉污染。當前5頁，總共46頁。藥品制造環(huán)境的控制要求6、對倉貯等輔助生產(chǎn)室，其通風設施和溫度、濕度應與藥品生產(chǎn)要求相適應。7、潔凈室（區(qū)）應定期消毒，使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。當前6頁，總共46頁。微粒（塵粒）控制的重要性1.GMP規(guī)定：制劑，原料藥的精、烘、包，制劑所用的原輔料，直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應在潔凈區(qū)域內(nèi)進行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結構、設備及使用均具有減少對該區(qū)域污染的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。當前7頁，總共46頁。2、就控制環(huán)境中的微粒而言，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微粒，特別是塵粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如藥品被7-2μm的塵粒污染了，尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反應、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會致人死命。粒子進入血管系統(tǒng)對人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關。3、然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。

當前8頁，總共46頁。4、藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——微粒要加以限制外，還必須對有生命的污染物——微生物做出必須的規(guī)定。因為它們對藥品的污染比微粒更甚，不加以控制則對人體危害更為嚴重。微生物多指細菌和真菌，可以在一切地方產(chǎn)生，有很強的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著在灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。當前9頁，總共46頁。微生物污染是指因微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響，由于微生物不斷生長和繁殖，因為它是“活的粒子”。5、正是因為這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）頒布?規(guī)范?附錄中提出的藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其他工業(yè)潔凈廠的特點。當前10頁，總共46頁?？諝鉂崈艏夹g在藥品生產(chǎn)中應用1、空氣潔凈度級別：現(xiàn)分四級2、凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理措施1）空氣過濾；利用過濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度，由于細菌都依附在懸浮粒子上，微粒被過濾的同時，細菌也能濾掉。

當前11頁，總共46頁。2）氣流組織與換氣；在室內(nèi)組織特定形式

和強度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)中

發(fā)生的污染物排除出去。

3）壓力控制；防止外界污染空氣從門以

及各種漏隙部位侵入室內(nèi)。

4）綜合凈化措施；在工藝、設備、裝飾

和管道上采取相應辦法。

當前12頁，總共46頁。空氣潔凈技術在藥品生產(chǎn)中應用當前13頁，總共46頁?？諝鈨艋到y(tǒng)的驗證由測試儀器校準、安裝確認、運行確認、潔凈度測定（驗證）等幾方面組成。當前14頁，總共46頁?？諝鈨艋到y(tǒng)安裝確認的內(nèi)容1、空氣處理設備的確認。2、風管制作、安裝的確認。3、風管及空調(diào)設備清潔的確認。當前15頁，總共46頁?？諝鈨艋到y(tǒng)安裝確認的內(nèi)容4、空調(diào)設備所用的儀表、測試儀器一覽表及檢定報告。5、空氣凈化系統(tǒng)操作手冊、SOP及控制標準。6、高效過濾器的檢漏試驗。當前16頁，總共46頁。高效過濾器檢漏目的

為了通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾器及其安裝的缺陷所在，以便采取補救措施。在潔凈室中，高效過濾器是實現(xiàn)高潔凈度空氣凈化的關鍵設備。100000級以上潔凈度級別的潔凈室普遍采用高效過濾器（HEPA)，但高效過濾器安裝后能否達到設計要求，在

當前17頁，總共46頁。高效過濾器檢漏目的

很大程度上取決于HEPA的安裝質(zhì)量。在實踐中有許多潔凈室其設計是合理的，但工程安裝結束后卻未達到預定的效果，檢測發(fā)現(xiàn)不是污染粒子超標，就是細菌數(shù)超標，并且還往往找不出真正原因。其實此類事情的發(fā)生，往往是由于HEPA過濾器安裝不合理引起的。

當前18頁，總共46頁。檢漏的重要性1、檢漏試驗是粒子測定的基礎，其重要性不亞于粒子測定。2、檢漏試驗和空氣流速達到了規(guī)定要求，氣流均勻度也在規(guī)定的控制范圍內(nèi)，則潔凈度當然有了保證。當前19頁，總共46頁。檢漏方法1、氣溶膠作塵源，與氣溶膠光度計配合。常用氣溶膠：鄰苯二甲酸二辛酯（DOP），因其具有致突變性，現(xiàn)多采用聚α－烯烴（PAO)。2、大氣塵作塵源，與粒子計數(shù)器配合。當前20頁，總共46頁。檢漏方法因為光度計讀數(shù)為瞬時讀數(shù)，便于掃描，巡檢速度快；而粒子計數(shù)器讀數(shù)為累積讀數(shù)，不利于掃描，巡檢速度慢，另外由于在被測高效過濾器上風側往往大氣塵濃度較低，需補充發(fā)煙才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏，而因此氣溶膠光度計檢漏法恰恰彌補了粒子計數(shù)器法檢漏的不足之處，因此前者采用較多。當前21頁，總共46頁。檢漏的范圍1、過濾器的濾材。2、過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接。3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間。4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。當前22頁，總共46頁。檢漏的范圍當前23頁，總共46頁。PAO法檢漏儀器1、塵源：PAO溶劑。2、氣溶膠發(fā)生器：即產(chǎn)生煙霧的裝置。3、氣溶膠光度計：即測定和顯示氣溶膠濃度的儀器。當前24頁，總共46頁。PAO法檢漏儀器氣溶膠發(fā)生器（背部）當前25頁，總共46頁。PAO法檢漏儀器氣溶膠發(fā)生器（正面）當前26頁，總共46頁。PAO法檢漏儀器上游濃度測試氣溶膠光度計當前27頁，總共46頁。PAO法檢漏儀器下游濃度測試氣溶膠光度計當前28頁，總共46頁。PAO法原理

在被檢測高效過濾器上風側發(fā)生PAO氣溶膠作為塵源，在下風側用光度計進行采樣，含塵氣體經(jīng)過光度計產(chǎn)生的散射光由光電效應和線性放大轉換為電量，并由微安表快速顯示。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，經(jīng)測定這個光強度，光度計

當前29頁，總共46頁。PAO法原理便可測得氣溶膠的相對濃度。由此而知，PAO試驗實際測得的是高效過濾器的穿透率，而高效過濾器其效率與穿透率存在以下的關系：K=(1—α）×100%式中K——高效過濾器穿透率，％；α——高效過濾器效率，％。

當前30頁，總共46頁。壓縮空氣高效過濾器1PAO檢漏方法示意圖

PAOPAO發(fā)生器采樣頭2檢漏儀上游濃度氣溶膠光度計檢漏儀下游濃度氣溶膠光度計當前31頁，總共46頁。PAO法原理

在HEPA過濾器的進風側（上游側）引入PAO氣溶膠，系統(tǒng)檢漏可直接把PAO煙霧放入空調(diào)器內(nèi)，注意不要被空調(diào)器內(nèi)的過濾器吸附。對線性讀數(shù)光度計來說，PAO在過濾器上游側發(fā)放的濃度一般為10～20μg/L即可，也有用30～40μg/L的，但濃度一高，PAO就有可能粘在當前32頁，總共46頁。HEPA的濾料上，反而影響使用。濃度達到80～100μg/L，這種粘住的危險性會成倍增加。但若PAO發(fā)生器較小，達不到規(guī)定的度，可放在被測HEPA過濾器的靜壓箱內(nèi)，對于層流工作臺可直接放入風機吸入口，然后立即用光度計的采樣頭掃描過濾器的出風側以及支架。當前33頁，總共46頁。采樣頭離過濾器距離約2～4cm，沿著過濾器內(nèi)邊框等來回掃描，巡檢速度約在3～5cm/s以下。當上游濃度正確，連10-3μg/L的微小滲漏都可在光度計上反映出來。泄漏處經(jīng)用環(huán)氧樹脂硅膠堵漏或螺栓緊固以后再進行掃描巡檢，儀表指示為“0”，表明漏點已被堵住。當前34頁，總共46頁。一般是一邊掃描一邊堵漏，只要仔細不會漏檢，檢查一個過濾器在5min內(nèi)就可完成，而用粒子計數(shù)器檢漏需用1h左右，且由于上游側濃度偏低容易漏檢。當前35頁，總共46頁。高效過濾器檢漏判斷標準標準名：潔凈廠房設計規(guī)范標準號：GB50073—2001評定標準，由受檢過濾器下風側測得的泄漏濃度換算成穿透率，對于高效過濾器，不應大于過濾器出廠合格穿透率的2倍，對于D級高效過濾器不應大于出廠合格穿透率的3倍。當前36頁，總共46頁。高效過濾器檢漏的必要性1、很多廠家采用粒子計數(shù)器掃描法，來判斷潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設計和安裝是否符合要求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。舉例：1）XXX制藥廠新建的凍干粉針車間，在凈化檢測合格后，模擬生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不溶性微粒超標。用PAO法進行高效過濾器檢漏后發(fā)當前37頁，總共46頁。高效過濾器檢漏的必要性

現(xiàn)：百級區(qū)內(nèi)共有高效過濾器30個，結果20個不合格，更換1個。2）萬級區(qū)域到目前為止沒有一個廠家用PAO法檢漏是一次性合格的。3）隧道烘箱中的高效過濾器也是很少有一次通過的。2）、實際生產(chǎn)中，往往會遇到比檢測時更復當前38頁，總共46頁。高效過濾器檢漏的必要性

雜、更惡劣情況：1）檢測時為靜態(tài)的，生產(chǎn)時動態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級的，對過濾器能力要求也是不一樣的。2）檢測時高效過濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。當前39頁，總共46頁。高效過濾器檢漏的必要性3）檢測尤其首次檢測時，一般選擇背景環(huán)境相對理想，空氣凈化機組又提前開機1～2小時；生產(chǎn)時就可能遭遇不同惡劣天氣，最多提前30分鐘開機。不難看出驗證及監(jiān)測時得到數(shù)據(jù)比平時實際生產(chǎn)，更加理想化，更加符合要求。所以，針對無菌制劑產(chǎn)品特點和當前40頁，總共46頁。高效過濾器檢漏的必要性要求，國際提出百級下百級保護，國內(nèi)推行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均是保證產(chǎn)品無菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證—符合要求的空氣凈化系統(tǒng)是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化系統(tǒng)驗證應比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測合格上。

當前41頁，總共46頁。

高效過濾器漏點原因分析1、安裝人員的責任心不強，造成安裝不當。2、高效本身漏，缺陷出廠。a)檢驗不嚴b)濾材質(zhì)量不佳c)運輸不當