治療藥物監(jiān)測和給藥個體化

臨床藥理學(xué)第5版主編李俊當(dāng)前1頁，總共41頁。第三章治療藥物監(jiān)測和給藥個體化2當(dāng)前2頁，總共41頁。治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是在藥動學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計或調(diào)整給藥方案臨床上同樣的給藥方案在不同患者可能獲得不同的療效，而達(dá)到同樣療效所需要的藥物劑量在患者個體間也存在明顯的差異血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物劑量與療效的相關(guān)性第1節(jié)治療藥物監(jiān)測3當(dāng)前3頁，總共41頁。血藥濃度與藥效的關(guān)系4當(dāng)前4頁，總共41頁。在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。TDM的臨床指征5當(dāng)前5頁，總共41頁。注意:并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測TDM有其臨床指征，具體的指征因藥因人而異決定是否進(jìn)行TDM的原則6當(dāng)前6頁，總共41頁。病人使用了適合其病癥的最佳藥物但療效不佳或出現(xiàn)毒副反應(yīng)藥效不易于判斷血藥濃度-藥效間的關(guān)系與病情相吻合以下情況需作TDM7當(dāng)前7頁，總共41頁。藥動學(xué)參數(shù)因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測療程較長，病人在治療期間可受益于TDM血藥濃度測定的結(jié)果可顯著改變臨床決策以下情況需作TDM8當(dāng)前8頁，總共41頁。血藥濃度與藥效學(xué)關(guān)系密切者治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)者地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等需進(jìn)行TDM的藥物9當(dāng)前9頁，總共41頁。有效治療濃度明確者具非線性動力學(xué)特性者苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等毒性反應(yīng)與疾病癥狀難區(qū)分者（如地高辛）需進(jìn)行TDM的藥物10當(dāng)前10頁，總共41頁。防治慢性疾病難以判斷療效者茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等治療失敗會帶來嚴(yán)重后果者患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內(nèi)過程者必須確定用藥依從性者需進(jìn)行TDM的藥物11當(dāng)前11頁，總共41頁。強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁藥抗燥狂藥抗哮喘藥氨基苷類抗生素等抗腫瘤藥免疫抑制劑抗風(fēng)濕藥需進(jìn)行TDM的藥物12當(dāng)前12頁，總共41頁。提出申請取樣測定數(shù)據(jù)處理結(jié)果的解釋DMT流程13當(dāng)前13頁，總共41頁。MECMTCCmax14當(dāng)前14頁，總共41頁。Css-minCss-maxCss15當(dāng)前15頁，總共41頁。調(diào)整前后均應(yīng)在Css采血一般在穩(wěn)態(tài)后給藥前（偏谷濃度）懷疑劑量偏低：Css-min采血懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)：Css-max采血t1/2長、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時候均可采血取樣時間16當(dāng)前16頁，總共41頁。光譜法費用低廉、易于推廣，但靈敏度低、專一性較差色譜法分離度好、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，但樣品處理較為復(fù)雜，耗時較長；氣質(zhì)聯(lián)用（GC/MS）和液質(zhì)聯(lián)用(LC/MS)則兼有色譜的分離能力強(qiáng)和質(zhì)譜靈敏度高的優(yōu)勢常用血藥濃度檢測方法17當(dāng)前17頁，總共41頁。免疫法靈敏度高，所需樣品量少、操作方便，但僅限于檢測具有完全抗原或半抗原性質(zhì)的藥物其中放免法具有放射性污染等毛細(xì)管電泳法操作簡單、精確度高、分析速度快，可同時檢測生物樣品中多種藥物、代謝物和手性藥物的濃度18當(dāng)前18頁，總共41頁。原型藥物游離藥物活性或毒性代謝產(chǎn)物對映體檢測內(nèi)容19當(dāng)前19頁，總共41頁。血藥濃度是否在安全窗范圍內(nèi)與給藥方案和給藥量的關(guān)系患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響結(jié)果分析20當(dāng)前20頁，總共41頁。一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒苷14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L撲米酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L

21當(dāng)前21頁，總共41頁。借助TDM手段,通過測定體液中的藥物濃度，計算出藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方案，包括：①給藥劑量和劑型②給藥間隔③預(yù)期達(dá)到的血藥濃度④藥物過量中毒的救治方法等個體化給藥方案設(shè)計第2節(jié)給藥個體化22當(dāng)前22頁，總共41頁。以治療窗作為個體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計給藥方案的基本依據(jù)。影響因素：患者的年齡、體重與身高合并用藥劑量、服藥時間和采血時間病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性……影響血藥濃度的因素23當(dāng)前23頁，總共41頁。給藥個體化的步驟治療決策處方初劑量設(shè)計調(diào)劑投藥觀察血藥濃度監(jiān)測藥動學(xué)處理調(diào)整給藥方案醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師藥師護(hù)師/藥師醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師臨床藥師/檢驗師臨床藥師/醫(yī)師醫(yī)師/臨床藥師24當(dāng)前24頁，總共41頁。給藥方案應(yīng)設(shè)計成維持血藥濃度在治療窗范圍內(nèi)維持劑量（DM)：反復(fù)用藥體內(nèi)藥物蓄積達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為DM負(fù)荷劑量(DL)：要迅速達(dá)到治療有效濃度，必須增加初始用藥劑量，為維持劑量與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案25當(dāng)前25頁，總共41頁。τ的確定--根據(jù)半衰期一般按t1/2半衰期特短：τ>t1/2

峰谷差異較大，需注意毒性反應(yīng)后效應(yīng)（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應(yīng)半衰期特長:將總劑量分次服用，qd為宜給藥方案設(shè)計-確定給藥間隔26當(dāng)前26頁，總共41頁。τ的確定--根據(jù)治療窗例如：血藥濃度范圍為10～20μg/ml，τ應(yīng)≤半衰期血藥濃度范圍為2～20μg/ml，τ應(yīng)≈3個半衰期給藥方案設(shè)計-確定給藥間隔27當(dāng)前27頁，總共41頁。首劑加倍：大多數(shù)抗菌藥物或τ≈t1/2的藥物靜滴前靜推第一個t1/2

給藥量的1.44倍其他方法：Dl=Vd×預(yù)期血藥濃度（初次用藥）Dl=Vd×預(yù)期血藥濃度－原有血藥濃度（正在用藥）

Vd為群體表觀分布容積

給藥方案設(shè)計-設(shè)計負(fù)荷劑量28當(dāng)前28頁，總共41頁。峰-谷濃度法穩(wěn)態(tài)一點法重復(fù)一點法Bayesian反饋法利用血藥濃度調(diào)整給藥方案29當(dāng)前29頁，總共41頁。給藥方案調(diào)整：峰-谷濃度法測定血藥濃度結(jié)果與預(yù)期達(dá)到血藥濃度比較峰濃度谷濃度建議調(diào)整方案

劑量給藥間隔預(yù)期預(yù)期不變不變高高減少或不變延長低高增加延長低低增加或不變縮短高低減少縮短高預(yù)期減少不變低預(yù)期增加不變預(yù)期高不變或增加延長預(yù)期低不變或減少縮短30當(dāng)前30頁，總共41頁。以群體藥動學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，取群體中個體病人1～4(2)點血藥濃度進(jìn)行參數(shù)估計，以此設(shè)計給藥方案每個體均取較早和較晚各一個點省時、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確在樣本數(shù)足夠大時，個體參數(shù)可反饋和修改群體參數(shù)給藥方案調(diào)整:NONMEN-Bayes法

31當(dāng)前31頁，總共41頁。給藥方案設(shè)計:NONMEN-Bayes法

零散數(shù)據(jù)群體數(shù)據(jù)庫NONMEN程序群體藥動學(xué)參數(shù)Bayes參數(shù)估計個體藥動學(xué)參數(shù)個體給藥方案設(shè)計32當(dāng)前32頁，總共41頁。條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系采血時間：達(dá)Css后，給藥前（偏谷濃度）方法：根據(jù)目標(biāo)濃度與實測濃度之比，調(diào)整給藥方案

D′=D×茶堿治療哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h),兩天后測偏谷濃度為4.2μg/ml,應(yīng)調(diào)整為190（200）mg,q8h給藥方案調(diào)整-穩(wěn)態(tài)一點法

C′CD′校正劑量C′目標(biāo)濃度33當(dāng)前33頁，總共41頁。兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時間采血一次，準(zhǔn)確測血藥濃度，求算Ke和Vd給藥方案調(diào)整-重復(fù)一點法Ke=lnC1C2-C1τVd=De-kτC1C：血藥濃度值D：實驗劑量τ：給藥間隔時間如：D為100mg,τ為6h,C1和C2分別為1.65和2.5μg/ml,求得Ke為0.111/h,Vd為31.14L34當(dāng)前34頁，總共41頁。腎衰者藥物的Ke和t1/2增大，易蓄積中毒Ke的修正

K′＝K〔(Clcr腎衰/Clcr正常-1)×藥尿排泄分?jǐn)?shù)〕Clcr(肌酐清除率）的測定收集患者24h尿測定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年齡)×體重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)Clcr,f＝Clcr,m×0.9或＝Clcr,m－Clcr,m×15%給藥方案調(diào)整-腎衰時的調(diào)整35當(dāng)前35頁，總共41頁。血藥濃度＝游離型＋結(jié)合型弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與α1-酸性糖蛋白（AGP）結(jié)合與AGP結(jié)合的常用藥物利多卡因、奎尼丁、β阻滯劑、丙吡胺、丙米嗪、紅霉素、美散痛等給藥方案調(diào)整-考慮血漿蛋白結(jié)合36當(dāng)前36頁，總共41頁。應(yīng)測定游離藥物濃度疾病狀態(tài)影響AGP數(shù)量，影響游離藥物濃度合用藥物競爭蛋白結(jié)合，升高游離藥物濃度用平衡透析法或超濾法分離結(jié)合型與游離型藥物給藥方案調(diào)整-考慮血漿蛋白結(jié)合37當(dāng)前37頁，總共41頁。群體藥動學(xué)分析的依據(jù)群體典型值，其中群體值指藥動學(xué)參數(shù)的平均值，典型值為有代表性的、能表征群體特征（或某一亞群特征）的參數(shù)固定效應(yīng)(確定性變異)，指個體的生理和病理因素)對藥物體內(nèi)過程的影響隨機(jī)效應(yīng)，包括個體間變異和個體自身變異

群體藥動學(xué)的方法學(xué)第3節(jié)群體藥動學(xué)38當(dāng)前38頁，總共41頁。數(shù)據(jù)的收集與整理動力學(xué)數(shù)據(jù)由給藥方案數(shù)據(jù)和濃度-時間數(shù)據(jù)構(gòu)成人口學(xué)數(shù)據(jù)即影響因素數(shù)據(jù)，如年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒、生化及血液學(xué)指標(biāo)等群體藥動學(xué)的方法學(xué)39當(dāng)前39頁，總共41頁。模型建立基礎(chǔ)藥動學(xué)模型：即傳統(tǒng)的藥動學(xué)模型，如房室模型、非線性模型和生理模型等。固定效應(yīng)模型：用于估算固定效應(yīng)，在群體標(biāo)準(zhǔn)值的基礎(chǔ)上，將各種固定效應(yīng)和固定效應(yīng)參數(shù)