病理生理學-肝功能不全

概述1肝性腦病2肝腎綜合征3目錄第一頁，共60頁。第一節(jié)概述肝臟的大體解剖圖第二頁，共60頁。消化與吸收功能：膽汁對脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補體肝臟的功能第三頁，共60頁。一、肝臟疾病的常見病因和機制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等第四頁，共60頁。二、肝臟細胞與肝功能不全肝小葉結(jié)構第五頁，共60頁。肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈第六頁，共60頁。肝細胞電鏡模式圖第七頁，共60頁。肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病第八頁，共60頁。（一）肝細胞損害與肝功能障礙代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能障礙第九頁，共60頁。葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時內(nèi)不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。

糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。

糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱停诜呛笱菨舛壬仙幻黠@，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。

第十頁，共60頁。水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）第十一頁，共60頁。肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制第十二頁，共60頁。膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內(nèi)膽汁淤積第十三頁，共60頁。凝血功能障礙：肝功能嚴重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）第十四頁，共60頁。（二）肝Kupffer細胞與腸源性內(nèi)毒素血癥

kupffer細胞被激活，對肝細胞產(chǎn)生損害作用

kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血第十五頁，共60頁。（三）肝星形細胞與肝纖維化肝星形細胞：占肝細胞總數(shù)5%；貯脂；胞體收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。

失去脂肪滴，并增殖表達平滑肌α肌動蛋白，向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化蛋白合成旺盛，收縮能力增強合成大量的I型膠原纖維基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達降低；金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)表達增強星形細胞被活化第十六頁，共60頁。（四）肝竇內(nèi)皮細胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細胞：占肝臟細胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié)蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細胞間的物質(zhì)交換。介導Kupffer細胞與內(nèi)皮細胞的黏附介導腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附

產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細胞因子，導致肝細胞損害第十七頁，共60頁。（五）肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關淋巴細胞（Pit細胞）：占肝細胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞，產(chǎn)生損傷作用第十八頁，共60頁?！靖涡阅X病，hepaticencephalopathy】是指繼發(fā)于嚴重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。第二節(jié)肝性腦病第十九頁，共60頁。一、肝性腦病的病因與分類病因機理分類急性嚴重肝病肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物內(nèi)源性腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟外源性腦病第二十頁，共60頁。物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)

肝性腦病的分期第二十一頁，共60頁。分期一期欣快、反應遲緩、睡眠節(jié)律的變化。有輕度的撲翼樣震顫。二期行為異常、嗜睡、定向理解力減退及精神錯亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲翼樣震顫。三期有明顯的精神錯亂、昏睡等癥狀。四期神志喪失，不能喚醒，沒有撲翼樣震顫。第二十二頁，共60頁。臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變

精神錯亂行為異?；杷杳缘诙?，共60頁。二、肝性腦病的發(fā)病機制

急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙。◆氨中毒學說◆假性神經(jīng)遞質(zhì)學說◆血漿氨基酸失衡學說◆γ－氨基丁酸學說第二十四頁，共60頁。1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒學說

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第二十五頁，共60頁。②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的來源與去路NH3第二十六頁，共60頁。肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第二十七頁，共60頁。產(chǎn)生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑②肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑③上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細菌作用下產(chǎn)氨↑④肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產(chǎn)生少量氨⑥腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3第二十八頁，共60頁。氨清除不足

①

代謝障礙導致鳥氨酸循環(huán)ATP不足

②鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低③門體分流不經(jīng)過肝臟血氨增高的原因第二十九頁，共60頁。

①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干擾腦的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP第三十頁，共60頁。2腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

第三十一頁，共60頁。3氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作用①干擾神經(jīng)細胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細胞第三十二頁，共60頁。4.星形膠質(zhì)細胞水腫增多的血氨可通過血腦屏障進入腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞，并與谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有滲透分子作用，細胞內(nèi)谷氨酰胺增多可繼發(fā)細胞內(nèi)水分積聚。第三十三頁，共60頁。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學說由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷。第三十四頁，共60頁。腦干網(wǎng)狀結(jié)構上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第三十五頁，共60頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑第三十六頁，共60頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。第三十七頁，共60頁。（三）血漿氨基酸失衡學說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機制：胰高血糖素↑→增強組織蛋白分解代謝肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑第三十八頁，共60頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa第三十九頁，共60頁。

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。

（四）GABA學說第四十頁，共60頁。（四）GABA學說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障第四十一頁，共60頁。

突觸后膜GABA氯離子復合體第四十二頁，共60頁。1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用第四十三頁，共60頁。毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性GABA氨與氨基酸比例失調(diào)

高血氨胰高血糖素血糖胰島素BCAA

、AAA

第四十四頁，共60頁。當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機制各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要第四十五頁，共60頁。三、肝性腦病發(fā)生的常見誘因

（一）消化道出血食管下端和胃底部靜脈曲張發(fā)生上消化道出血。

（二）堿中毒呼吸性和代謝性堿中毒促進氨的生成與吸收。

（三）感染細菌及其毒素加重肝實質(zhì)損傷。

第四十六頁，共60頁。

（四）腎功能障礙血中有毒物質(zhì)增多。

（五）高蛋白飲食蛋白被腸道細菌分解，產(chǎn)生大量氨及有毒物質(zhì)。

（六）鎮(zhèn)靜劑安定及巴比妥類鎮(zhèn)靜藥。第四十七頁，共60頁。四、肝性腦病防治的病理生理基礎(一)去除誘因嚴格限制蛋白質(zhì)攝入量防止食道下端靜脈破裂出血慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑保持大便通暢

第四十八頁，共60頁。（二）降低血氨◆減少氨的生成和吸收禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)左旋多巴（四）補充支鏈氨基酸復方氨基酸溶液（五）肝移植

第四十九頁，共60頁?？诜楣窃黾幽c道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收第五十頁，共60頁。第三節(jié)肝腎綜合征肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。第五十一頁，共60頁。肝性功能性腎衰竭(多數(shù))：腎小管正常、腎血流量、GFR肝性器質(zhì)性腎衰竭(少數(shù))：多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死一、病因和類型第五十二頁，共60頁。二、肝腎綜合征的發(fā)病機制腎血管收縮腎血流量↓GFR↓少尿、內(nèi)環(huán)境紊亂第五十三頁，共60頁。肝功能衰竭腹水胃腸出血利尿腹腔放液血容量↓腎血流量↓GFR↓腎血管收縮交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性↑門脈高壓內(nèi)臟血流↑激肽釋放酶↓緩激肽↓PGE2↓TXA2↑內(nèi)毒素假性神經(jīng)遞質(zhì)功能性腎衰