大內(nèi)科學(xué)術(shù)活動(dòng)APS

病例1女性，33歲；SLE反復(fù)流產(chǎn)2次；下肢DVTaCL（-）；LA（—）；抗2GP1（-）診斷？第一頁(yè)，共42頁(yè)。病例2女性，26歲；血小板減少----SLEaCL（+++）；LA（—）；抗2GP134.5u/L強(qiáng)的松5mg/d，阿司匹林75mg/d；妊娠8周自然流產(chǎn)一次；下次懷孕如何預(yù)防流產(chǎn)？第二頁(yè)，共42頁(yè)。病例3男性，23歲，半年前發(fā)作胸痛，診“肺栓塞”，溶栓治療；1周前下肢深靜脈血栓；PLT:11~15X109/LaCL（++++）治療？第三頁(yè)，共42頁(yè)。病例4

女性，33歲；反復(fù)流產(chǎn)和死胎三次；第一次，孕2月時(shí)自然流產(chǎn)；第二次，孕5月時(shí)胎兒異常，引產(chǎn)；胎兒畸形；第三次，孕2月時(shí)人工流產(chǎn)；aCL（+）X1次，aCL（-）X1次；2GP1：22.4u/LAPS？第四頁(yè)，共42頁(yè)?？沽字C合征的定義

是一種以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成、自發(fā)性流產(chǎn)以及持續(xù)的血清抗磷脂抗體陽(yáng)性為主要特征的自身免疫性疾病。特點(diǎn):一是血栓形成或病態(tài)妊娠——臨床表現(xiàn)另一個(gè)是持續(xù)的抗磷脂抗體陽(yáng)性——血清學(xué)第五頁(yè)，共42頁(yè)。天然抗體產(chǎn)生過(guò)多；感染后發(fā)生的分子模擬現(xiàn)象；在血小板活化和細(xì)胞凋亡過(guò)程中磷脂成分暴露；心磷脂過(guò)氧化；有或無(wú)抗血小板抗體的血小板活化以及基因易感性等。觸發(fā)aPL產(chǎn)生的因素第六頁(yè)，共42頁(yè)?？沽字贵w的靶抗原第七頁(yè)，共42頁(yè)?？沽字贵w*狼瘡抗凝物（Lupusanticoagulants，LA）*抗心磷脂抗體（Anticardiolipinantibodies，aCL)

*抗2-糖蛋白I抗體（Anti-2-glycoprotein-Iantibodies，

anti-2-GPI)第八頁(yè)，共42頁(yè)?？沽字贵w*狼瘡抗凝物（LA）是一種抗磷脂成分的抗體。

檢測(cè)方法

白陶土部分凝血活酶時(shí)間（APTT)蛇毒試驗(yàn)（dRVVT)

白陶土凝集時(shí)間（KCT）第九頁(yè)，共42頁(yè)?？沽字贵wLA的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：①磷脂依賴的凝血篩選試驗(yàn)延長(zhǎng);（APTT、dRVVT、KCT）②采用正常的乏血小板混合血漿不能糾正；③外源性磷脂能縮短或糾正延長(zhǎng)的篩選試驗(yàn)；④排除其他抗凝物存在，如肝素和FⅧ抑制劑等。

1995年SSCSSLA提出第十頁(yè)，共42頁(yè)。在診斷APS方面：LA較ACL特異性強(qiáng),但敏感性差。抗2-GPI抗體具有LA活性,與血栓的相關(guān)性比aCL強(qiáng)抗磷脂抗體第十一頁(yè)，共42頁(yè)。抑制內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素的產(chǎn)生；誘導(dǎo)血小板的促凝作用；纖溶的異常；干擾血栓調(diào)節(jié)素－蛋白S－蛋白C旁路；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞的促凝活性；引起AnnexinV細(xì)胞保護(hù)的破壞；導(dǎo)致妊娠期間粘附分子的異常表達(dá)。aPL介導(dǎo)的血栓形成的分子機(jī)制第十二頁(yè)，共42頁(yè)。APLTF表達(dá)單核細(xì)胞蛋白C系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞AT系統(tǒng)PtHS-ATⅢ相互作用及TAT形成TXA2，Xa產(chǎn)生TF表達(dá),Cox-2t-PA,PAF,PGI2

TXA2/PGI2失衡PC活化PSAPL第十三頁(yè)，共42頁(yè)。臨床表現(xiàn)血栓形成產(chǎn)科表現(xiàn)第十四頁(yè)，共42頁(yè)。靜脈血栓 70%動(dòng)脈血栓 30%動(dòng)靜脈血栓 5%微血管血栓

1-5%臨床表現(xiàn)血栓形成第十五頁(yè)，共42頁(yè)。四肢：四肢壞疽、下肢潰瘍及深靜脈血栓形成；心和肺：二尖瓣損害，心梗，肺栓塞及肺高壓；腦：腦血栓、栓塞，短暫性腦缺血（TIA）；腎：腎靜脈和腎動(dòng)脈血栓形成，惡性高血壓，腎小球腎炎及腎功能衰竭；腹部血管：腸系膜血栓形成，Budd-Chiari綜合征皮膚：網(wǎng)狀青斑，皮膚潰瘍；內(nèi)分泌器官：腎上腺皮質(zhì)功能不全（阿狄森?。?；眼：視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈血栓；一過(guò)性黑蒙；APS的血栓臨床特征：第十六頁(yè)，共42頁(yè)。胎盤血管的血栓形成導(dǎo)致胎盤功能不全，引起宮內(nèi)發(fā)育遲滯、反復(fù)流產(chǎn)。發(fā)生率10%-25%。一般發(fā)生在妊娠10周以后的流產(chǎn)。在第34周或之前發(fā)生先兆子癇或妊高癥以及嚴(yán)重的胎盤功能不足所致的早產(chǎn)。產(chǎn)科臨床表現(xiàn)第十七頁(yè)，共42頁(yè)。診斷Alarcon-SegoviaAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（1992）SapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第十八頁(yè)，共42頁(yè)。SapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）確診APS至少需要同時(shí)存在一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn):實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn):1.血管栓塞：2.病態(tài)妊娠：第十九頁(yè)，共42頁(yè)。診斷APS必須具備至少一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)1.血管血栓形成:

任何組織或器官發(fā)生1次或1次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓形成的臨床事件,血栓必須采用客觀的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證有效的標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)。組織學(xué)證實(shí)的血栓,必須是血栓部位的血管壁沒(méi)有炎癥的明顯證據(jù)。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第二十頁(yè)，共42頁(yè)。2.病態(tài)妊娠:(a).1次或1次以上無(wú)法解釋的形態(tài)正常的胎齡≥10周的胎兒死亡,胎兒形態(tài)正常必須經(jīng)超聲或?qū)μ旱闹苯訖z查證實(shí),或(b).1次或1次以上的（形態(tài)正常的新生兒）于妊娠34周之前因(i)按標(biāo)準(zhǔn)定義確診的子癇或重度先兆子癇或(ii)具有公認(rèn)的胎盤功能不全特征所致的早產(chǎn),或(c).連續(xù)3次或3次以上于妊娠10周以前發(fā)生的無(wú)法解釋的自然流產(chǎn),排除母體解剖、激素異常及雙親染色體異常所致對(duì)于有1種以上病態(tài)妊娠患者的研究,強(qiáng)烈建議研究者按照上述a、b或c等3種類型將研究對(duì)象進(jìn)行分型。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第二十一頁(yè)，共42頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)際血栓止血協(xié)會(huì)指南(LAs/磷脂依賴抗體科學(xué)研究小組)檢測(cè)到血漿中存在狼瘡抗凝物(LA)至少2次,每次間隔至少12周。2.采用標(biāo)準(zhǔn)化ELISA法在血清或血漿中檢測(cè)到中/高滴度(如>40GPL或MPL,或>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))的IgG和/或IgM類aCL抗體至少2次,間隔至少12周。3.采用標(biāo)準(zhǔn)ELISA并按推薦的操作規(guī)程在血清或血漿中檢測(cè)到抗β2-GPⅠ抗體IgG和/或IgM型(滴度>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))至少2次,間隔至少12周。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）第二十二頁(yè)，共42頁(yè)。RevisedSapporoAPS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）分類標(biāo)準(zhǔn)注釋：1．若aPL陽(yáng)性與臨床表現(xiàn)的時(shí)間間隔少于12周或大于5年,應(yīng)避免診斷為APS2．沒(méi)有理由將同時(shí)有血栓栓塞的先天性或獲得性因素的患者排除于APS試驗(yàn)之外，但應(yīng)根據(jù)有或無(wú)血栓附加危險(xiǎn)因素將APS患者分為兩個(gè)亞組。3．既往的血栓事件作為一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn),條件是血栓事件經(jīng)合適的診斷方法確定同時(shí)沒(méi)有其它診斷,也未發(fā)現(xiàn)造成栓塞的原因。4．淺表靜脈栓塞不能作為臨床標(biāo)準(zhǔn)。5．公認(rèn)的胎盤功能不全特征包括:(i)胎兒監(jiān)測(cè)出現(xiàn)異?；虿话踩?如無(wú)反應(yīng)性非壓力試驗(yàn)提示有胎兒缺氧,(ii)多普勒血流流速波形分析異常提示有胎兒缺氧,如臍動(dòng)脈內(nèi)舒張末期血流缺如,(iii)羊水過(guò)少,如羊水指數(shù)為5cm或更少,或(iv)產(chǎn)后體重小于該孕期第10百分位數(shù)。第二十三頁(yè)，共42頁(yè)。APS可分為:原發(fā)性抗磷脂綜合征（Primaryantiphospholipidsyndrome，PAPS）繼發(fā)性抗磷脂綜合征（Secondaryantiphospholipidsyndrome，SAPS）繼發(fā)病因：1．自身免疫性疾病

SLERASSC等2．腫瘤第二十四頁(yè)，共42頁(yè)。結(jié)論：1，兩組患者臨床表現(xiàn)相似；2，許多繼發(fā)性APS患者患有SLE。SLE與APS之間的界限值得進(jìn)一步思考。可能診斷合并SLE(或其它疾病)更合適。研討小組建議不采用“繼發(fā)性”APS這個(gè)術(shù)語(yǔ)。歐洲多中心研究對(duì)PAPS和SAPS進(jìn)行了比較第二十五頁(yè)，共42頁(yè)。

新的APS臨床亞型1）可能的APS（probableAPS）或前APS（pre－APS）：

aPL陽(yáng)性，臨床表現(xiàn)提示APS，如網(wǎng)狀青斑、舞蹈癥、血小板減少、流產(chǎn)和心臟瓣膜病變等，但缺乏符合確診標(biāo)準(zhǔn)的血栓形成或反復(fù)流產(chǎn)等指標(biāo)，這類患者可診為前APS。2）血清陰性APS（seronegativeAPS，SNAP）：有典型的APS臨床表現(xiàn)，如動(dòng)、靜脈血栓，但aPL、LA、抗2－GPI抗體和其他可以檢測(cè)的aPL均陰性。3）肯定的APS（definiteAPS)第二十六頁(yè)，共42頁(yè)。新的APS臨床亞型3）災(zāi)難性APS：也稱惡性APS，

診斷主要有以下四條標(biāo)準(zhǔn)： a）三個(gè)或三個(gè)以上器官，系統(tǒng)或組織受累的證據(jù)；b）臨床癥狀在一周之內(nèi)出現(xiàn)；c）至少有一個(gè)器官或組織的小血管栓塞，并經(jīng)病理證實(shí)；d）實(shí)驗(yàn)室檢查存在aPL（LA或者aCL或者抗β2–GP1）。

第二十七頁(yè)，共42頁(yè)。CAPS臨床表現(xiàn)主要包括兩方面:①.多臟器血栓②.全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)SIRS在近年CAPS研究中較為關(guān)注。其臨床特點(diǎn)與多種細(xì)胞因子有關(guān),包括TNF-αIL-1、IL-6、IL-18及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子等第二十八頁(yè)，共42頁(yè)。新的APS臨床亞型4）微血管性APS（microangiopathicAPS，MAPS）：指無(wú)大血管血栓形成，而表現(xiàn)為微血管血栓和aPL陽(yáng)性。包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒癥綜合征（HUS）和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板減少）。無(wú)大血管血栓形成的CAPS患者可歸類于MAPS。第二十九頁(yè)，共42頁(yè)。新的APS臨床亞型其它臨床亞型還包括aPL陽(yáng)性，但無(wú)臨床癥狀者：藥物誘發(fā)的抗磷脂綜合征、感染相關(guān)的抗磷脂綜合征、惡性腫瘤相關(guān)的抗磷脂綜合征。第三十頁(yè)，共42頁(yè)。APS的治療：治療目的：防止血栓和流產(chǎn)的再發(fā)生。治療方法：抗凝治療激素及免疫抑制劑治療對(duì)癥支持治療第三十一頁(yè)，共42頁(yè)。充分抗凝是APS治療的關(guān)鍵。基本用藥為肝素、華法令、阿司匹林

APS的抗凝治療：第三十二頁(yè)，共42頁(yè)。Crowther,MAetal.的研究表明（114例前瞻性研究）APS的華法令抗凝治療：結(jié)果:1.血栓復(fù)發(fā)率：INR,3.1~4.0,為10.7%;INR,2.0~3.0，為3.4%;2.兩組病人出血發(fā)生率分別為2.2%和3.6%兩組比較差異無(wú)顯著性.NEnglJMed2003;349:1133結(jié)論:中等強(qiáng)度華法令(INR,2.0~3.0)治療更適宜第三十三頁(yè)，共42頁(yè)。APS的抗凝治療：抗血小板制劑:阿司匹林:單用阿司匹林效果不明顯Clopidogrel:是另外一種抗血小板制劑,適用于阿司匹林過(guò)敏患者羥基氯喹:

可能有抗血小板的作用第三十四頁(yè)，共42頁(yè)。激素和免疫抑制劑:

一般不用，當(dāng)合并嚴(yán)重血小板減少或溶貧或發(fā)生暴發(fā)性APS或有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)可應(yīng)用.第三十五頁(yè)，共42頁(yè)。

目前被廣泛接受的治療原則1）無(wú)癥狀性aPL陽(yáng)性：首先，aPL陽(yáng)性但無(wú)血栓或病態(tài)妊娠的患者應(yīng)避免可能導(dǎo)致高凝的藥物，如避孕藥等。此外，可以考慮口服小劑量阿司匹林預(yù)防治療，但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性。2）SLE患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的aPL陽(yáng)性：在隊(duì)列研究中已證實(shí)，除小劑量阿司匹林外，可加用羥氯喹預(yù)防血栓。第三十六頁(yè)，共42頁(yè)。目前被廣泛接受的治療原則3）APS合并妊娠，推薦的治療第三十七頁(yè)，共42頁(yè)。APS妊娠的推薦治療臨床情況妊娠妊娠后既往有血栓史肝素或低分子肝素回到華法令aPL陽(yáng)性，但無(wú)血栓或妊娠失敗史小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林中至高滴度aCL抗體，抗2GPI，或LA，同時(shí)2次以上第一階段流產(chǎn)，或1次或多次死胎，或1次以上因胎盤功能不全導(dǎo)致的早產(chǎn)小劑量阿司匹林和預(yù)防性肝素或低分子肝素繼續(xù)肝素或低分子肝素至產(chǎn)后6周，以后小劑量阿司匹林終身服用

妊娠失敗時(shí)預(yù)防用藥可予