大數(shù)據(jù)與精準醫(yī)學

“Let’sCallitPrecisionMedicine!”

“Iwantthecountrythateliminatedpolioandmappedthehumangenometoleadaneweraofmedicine?—?onethatdeliverstherighttreatmentattherighttime.Insomepatientswithcysticfibrosis,thisapproachhasreversedadiseaseoncethoughtunstoppable.Tonight,I’mlaunchinganewPrecisionMedicineInitiativetobringusclosertocuringdiseaseslikecanceranddiabetes?—?andtogiveallofusaccesstothepersonalizedinformationweneedtokeepourselvesandourfamilieshealthier.”Jan.20,2015第一頁，共81頁。

健康科學的發(fā)展:

轉(zhuǎn)化醫(yī)學

個體化醫(yī)學

精準醫(yī)學

本質(zhì)性轉(zhuǎn)變:

從診斷治療到健康保障第二頁，共81頁。

轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ):

1、

組學:基因組,轉(zhuǎn)錄組,蛋白質(zhì)組,代謝組…….

大數(shù)據(jù):

是當前國際兩大科學前沿的交匯

2、基因型與表型的關(guān)聯(lián)

生物信息學生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)生物學

第三頁，共81頁。

創(chuàng)新的機遇在哪里？

挑戰(zhàn)的問題又在哪里？

第一部分組學研究的機遇與挑戰(zhàn)第四頁，共81頁。一、基因組中的暗信息第五頁，共81頁。Howmanycharactersareinthe“HeavenBook”?

3*10910,000books

1book100pages1page3,000characters

CCGGTCTCCCCGCCCGCGCGCGAAGTAAAGGCCCAGCGCAGCCCGCGCTCCTGCCCTGGGGCCTCGTCTTTCTCCAGGAAAACGTGGACCGCTCTCCGCCGACAGTCTCTTCCACAGACCCCTGTCGCCTTCGCCCCCCGGTCTCTTCCGGTTCTGTCTTTTCGCTGGCTCGATACGAACAAGGAAGTCGCCCCCAGCGAGCCCCGGCTCCCCCAGGCAGAGGCGGCCCCGGGGGCGGAGTCAACGGCGGAGGCACGCCCTCTGTGAAAGGGCGGGGCATGCAAATTCGAAATGAAAGCCCGGGAACGCCGAAGAAGCACGGGTGTAAGATTTCCCTTTTCAAAGGCGGGAGAATAAGAAATCAGCCCGAGAGTGTAAGGGCGTCAATAGCGCTGTGGACGAGACAGAGGGAATGGGGCAAGGAGCGAGGCTGGGGCTCTCACCGCGACTTGAATGTGGATGAGAGTGGGACGGTGACGGCGGGCGCGAAGGCGAGCGCATCGCTTCTCGGCCTTTTGGCTAAGATCAAGTGTAGTATCTGTTCTTATCAGTTTAATATCTGATACGTCCTCTATCCGAGGACAATATATTAAATGGATTGATCAATCCGCTTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGACTACAGACGGTGCCATCACGCCCAGCTCATTGTTGATTCCCGCCCCCTTGGTAGAGACGGGATTCCGCTATATTGCCTGGGCTGGTGTCGAACTCATAGAACAAAGGATCCTCCCTCCTGGGCCTGGGCGTGGGCTCGCAAAACGCTGGGATTCCCGGATTACAGGCGGGCGCACCACACCAGGAGCAAACACTTCCGGTTTTAAAAATTCAGTTTGTGATTGGCTGTCATTCAGTATTATGCTAATTAAGCATGCCCGGTTTTAAACCTCTTAAAACAACTTTTAAAATTACCTTTCCACCTAAAACGTTAAAATTTGTCAAGTGATAATATTCGACAAGCTGTTATTGCCAAACTATTTTCCTATTTGTTTCCTAATGGCATCGGAACTAGCGAAAGTTTCTCGCCATCAGTTAAAAGTTTGCGGCAGATGTAGACCTAGCAGAGGTGTGCGAGGAGGCCGTTAAGACTATACTTTCAGGGATCATTTCTATAGTGTGTTACTAGAGAAGTTTCTCTGAACGTGTAGAGCACCGAAAACCACGAGGAAGAGAGGTAGCGTTTTCATCGGGTTACCTAAGTGCAGTGTCCCCCCTGGCGCGCAATTGGGAACCCCACACGCGGTGTAGAAATATATTTTAAGGGCGCG(1250characters)

第六頁，共81頁。The17December2010issueofScienceincludesspecialsectionshighlightingtheBreakthroughoftheYearandInsightsoftheDecade.

InsightsoftheDecade

ShiningaLightontheGenome's'DarkMatter'

Thescopeofthis“darkgenome”becameapparentin2001,whenthehumangenomewasfirstpublished.Scientistsexpectedtofindasmanyas100,000genespackedintothe3billionbasesofhumanDNA;theywerestartledtolearnthattherewerefewerthan35,000.(Thecurrentcountis21,000.)Protein-codingregionsaccountedforjust1.5%ofthegenome.CouldtherestofourDNAreallyjustbejunk?第七頁，共81頁。1、基因組研究第八頁，共81頁。

Noncodingsequences:Sequencesingenome,whicharenotcodingforanyproteins.

Howmanypersentofthehumangenomearenoncodingsequences?

Morethan97%!!!

第九頁，共81頁。Proportionoffunctionalelementswithingenomes第十頁，共81頁。2、轉(zhuǎn)錄組研究第十一頁，共81頁。

基因組和轉(zhuǎn)錄Genomeandtranscription(tilingarraydata)編碼蛋白序列Proteincodingsequence人基因組的~2-3%線蟲 基因組的~25%基因組的轉(zhuǎn)錄水平Transcriptionalactivity人 基因組的≧

90%(40-50X)線蟲

基因組的~70%(2-3X)絕大部分的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是非編碼RNA

Themajorityoftranscriptsarenon-codingRNAs物種間最主要的差別也是非編碼RNA

ThemajordifferencesamongdifferentorganismsarencRNAs基因組的轉(zhuǎn)錄情況

Transcriptionaloutput/complexity第十二頁，共81頁。3、非編碼RNA的功能研究第十三頁，共81頁。SomeexamplesaboutnoncodingRNAsanddiseases第十四頁，共81頁。Elevatedexpressionof

PCGEM1,aprostate-specificgenewithcellgrowth-promotingfunction,isassociatedwithhigh-riskprostatecancerpatientsGyorgyPetrovics*,1,WeiZhang2,MazenMakarem1,JessePStreet1,RogerConnelly1,LeonSun1,IsabellASesterhenn2,VasanthaSrikantan1,JuddWMoul1,3andShivSrivastava1Oncogene(2004)23,605–611

PCGEM1isanovel,highlyprostatetissue-specific,androgen-regulatedgene.Here,wedemonstratethatPCGEM1expressionissignificantlyhigherinprostate

cancer(CaP)cellsofAfrican-Americanmenthanin

Caucasian-Americanmen.

PCGEM1appearstobeanoncodingfunctionalRNAgene(Srikantanetal.,2000).第十五頁，共81頁。His-1:A

noncodingRNA

implicatedinmouse

leukemogenesis

FanXu,MollyMcFarlandandDavidS.Askew*

Histol.Histopathol.,1999,14,235–241.

TheHis-1geneishighlyconservedamongvertebratespeciesandistranscribedasasinglesplicedandpolyadenylatedcytoplasmicRNAthatsharesseveralfeaturesincommonwiththeemergingclassofuntranslatedRNAs.ArolefortheHis-1geneinneoplastictransformationwasfirstindicatedbytheidentificationoftranscriptionallyactivatedHis-1genesinaseriesofmouseleukemias,andmorerecentstudieswithantisenseHis-1RNAssuggestthatHis-1isinvolvedinanoncogenicpathwaythatcontrolscellcycleprogression.第十六頁，共81頁。MALAT-1,

anovelnoncodingRNA,andthymosinb4predictmetastasis

andsurvivalinearly-stagenon-smallcelllungcancerPingJi1,5,SvenDiederichs1,5,WenbingWang1,SebastianBo¨ing1,RalfMetzger2,PaulM

Schneider2,NicolaTidow3,BurkhardBrandt3,HorstBuerger4,EtmarBulk1,MichaelThomas1,WolfgangEBerdel1,HubertServe*,1andCarstenMu¨ller-Tidow*,1

Oncogene(2003)22,8031–8041第十七頁，共81頁。EvidenceforevolutionarilyconservedsecondarystructureintheH19tumorsuppressorRNAVeronicaJuan,ChadCrainandCharlesWilsonNucleicAcidsResearch2000Vol.281221-1227第十八頁，共81頁。BREAKTHROUGHOFTHEYEAR(2001):

Sciencecelebratesnineotherareasinwhichimportantfindingswerereportedthisyear,fromsubatomictoatmosphericandbeyond.

Firstrunner-up:RNAascending.

ShortRNAsclearlyplayimportantbiologicalroles.Dozensofthemoleculesarenowknowntoexistinthenematodeandfruitfly.ThecodingforthesemoleculesiscontainedintheDNAsequence.Some100ofthesetinyRNA"genes"havebeenfoundinthegutbacteriumEscherichiacoli,andsome200wereuncoveredinDNAfrommousebraintissue.Inthenematodeandfruitfly,theyseemtobeinvolvedindevelopment;inE.coli,theymayfacilitaterapidresponsestoenvironmentalchangeandcouldservesimilarfunctionsinmammals.第十九頁，共81頁。第二十頁，共81頁。

Nature391,806-811(19February1998)Potentandspecificgeneticinterferencebydouble-strandedRNAinCaenorhabditiselegans

ANDREW

FIRE*,SIQUN

XU*,MARY

K.

MONTGOMERY*,STEVEN

A.

KOSTAS*?,SAMUEL

E.

DRIVER?&CRAIG

C.

MELLO?

*

CarnegieInstitutionofWashington,DepartmentofEmbryology,115WestUniversityParkway,Baltimore,Maryland21210,USA

?

BiologyGraduateProgram,JohnsHopkinsUniversity,3400NorthCharlesStreet,Baltimore,Maryland21218,USA

?

PrograminMolecularMedicine,DepartmentofCellBiology,UniversityofMassachusettsCancerCenter,TwoBiotechSuite213,373PlantationStreet,Worcester,Massachusetts01605,USA第二十一頁，共81頁。

二、前景與值得關(guān)注的方向第二十二頁，共81頁。

1、非編碼RNA的主要部分是長的

<50nt50—500nt>500nt第二十三頁，共81頁。

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子，它們并不編碼蛋白，而是以RNA的形式在多種層面上（表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等）調(diào)控基因的表達水平。

lncRNA起初被認為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學功能。然而，近年來的研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質(zhì)修飾，轉(zhuǎn)錄激活，轉(zhuǎn)錄干擾，核內(nèi)運輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程，lncRNA的這些調(diào)控作用也開始引起人們廣泛的關(guān)注。哺乳動物基因組序列中約4%~9%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是lncRNA（相應(yīng)的蛋白編碼RNA的比例是1%），雖然近年來關(guān)于lncRNA的研究進展迅猛，但是絕大部分的lncRNA的功能仍然是不清楚的。

許多l(xiāng)ncRNA都具有保守的二級結(jié)構(gòu)，剪切形式以及亞細胞定位，這種保守性和特異性表明它們是具有功能的。

第二十四頁，共81頁。

有多少非編碼基因還沒被發(fā)現(xiàn)？

幾年前，日本的遺傳研究所（RIKEN）在小鼠中獲得了約180,000個全長的RNA轉(zhuǎn)錄本，其中編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本僅有約20,000個，其余約160,000個轉(zhuǎn)錄本全部歸屬于非編碼RNA。

第二十五頁，共81頁。

Figure1.ParadigmsforhowlongncRNAsfunction.Recentstudieshaveidentifiedavarietyofregulatoryparadigmsforhowlong

ncRNAsfunction,manyofwhicharehighlightedhere.Transcriptionfromanupstreamnoncodingpromoter(orange)cannegatively(1)

orpositively(2)affectexpressionofthedownstreamgene(blue)byinhibitingRNApolymeraseIIrecruitmentorinducingchromatin

remodeling,respectively.(3)Anantisensetranscript(purple)isabletohybridizetotheoverlappingsensetranscript(blue)andblock

recognitionofthesplicesitesbythespliceosome,thusresultinginanalternativelysplicedtranscript.(4)Alternatively,hybridizationof

thesenseandantisensetranscriptscanallowDicerto

generateendogenoussiRNAs.Bybindingtospecificproteinpartners,anoncoding

transcript(green)canmodulatetheactivityoftheprotein(5),serveasastructuralcomponentthatallowsalargerRNA–proteincomplextoform(6),oralterwheretheproteinlocalizesinthecell(7).(8)LongncRNAs(pink)canbeprocessedtoyieldsmallRNAs,

suchasmiRNAs,piRNAs,andotherlesswell-characterizedclassesofsmalltranscripts.LongnoncodingRNAs:functionalsurprisesfromtheRNAworldGenesDev.200923:1494-1504Accessthemostrecentversionatdoi:10.1101/gad.1800909

第二十六頁，共81頁。（2）、構(gòu)建了NcRNA數(shù)據(jù)庫(havebuiltthenoncodingRNAdatabase—NONCODE)

收集了在各種雜志上發(fā)表的、網(wǎng)站上公布的所有被實驗證實的NcRNA基因，發(fā)展了相應(yīng)的軟件及檢索工具，建成了NcRNA數(shù)據(jù)庫。相關(guān)論文已送NucleicAcidsResearch。韓國已要求成為我們的鏡象。上網(wǎng)僅兩個多月點擊我們數(shù)據(jù)庫的目前已超過12萬次（平均每天約2000次）來自約60，000個不同的IP地址。論文已發(fā)表在2005年第一期NucleicAcidsResearch上。新版本已發(fā)表在2007年NucleicAcidsResearch上。第二十七頁，共81頁。ncRNA數(shù)據(jù)庫-NONCODE第二十八頁，共81頁。第二十九頁，共81頁。

2、RNA是生物網(wǎng)絡(luò)的元件第三十頁，共81頁。Nature

415,141-147(2002)

第三十一頁，共81頁。第三十二頁，共81頁。第三十三頁，共81頁。（3）、ncRNA網(wǎng)絡(luò)和雙色網(wǎng)絡(luò)

第三十四頁，共81頁。

MicroRNAsregulatemicroRNAs––anetworkofmutualmicroRNAcontrolTransinGenetics2008,24:3231、Messenger-likencRNAsshowmiRNA-relatedreductionsinexpression,thatmeanstheywouldberegulatedbymicroRNAs(miRNAs)likemRNAtargets.2、ThemRNA-like-ncRNAsserveasvectorsorstorageformsforshortncRNAs（MicroRNA).第三十五頁，共81頁。

第三十六頁，共81頁。AndtheyhypothesizedaregulatoryrelationshipbetweenmicroRNAs.Ifthismodelistrue,itwillfurthergreatlystimulatethecommunity'sinterestintheregulatoryroleofmicroRNA,andrepresentsa

milestone

inexploringmicroRNA'sfunctionality.第三十七頁，共81頁。3、NcRNA調(diào)節(jié)的多樣性miRNA-inducedtranscriptionalinhibition第三十八頁，共81頁。miRNA-inducedtranscriptionalgenesilencing

PromotorasscoiatedRNA

miR-10ainhibitshoxd4transcriptionTransfectionstudiesHoxd4expressionisinhibitedbymiR-10aAnti-miR-10aincreaseshoxd4expressionInhibitionnotmediatedbythe3’UTRNuclearrun-onassayconfirmstranscriptionalinhibitionTranscriptionalactivityinthepromoterregionofatargetgeneisrequiredforsiRNA-inducedtranscriptionalsilencingPNAS2007第三十九頁，共81頁。

miRNA不僅具有負調(diào)控作用，也可以激活基因的表達。Vasudevan實驗室發(fā)現(xiàn),在細胞周期過程中,miRNA效應(yīng)在抑制作用和活化作用間擺動.在靜態(tài)細胞中(G0期),miRNA活化翻譯和上調(diào)基因表達,而在其他細胞循環(huán)/增殖期則繼續(xù)發(fā)揮抑制作用.miRNA激活作用與富含腺嘌呤/尿嘧啶元件(adenylate/uridylate-rich

elements,AREs)相關(guān).ARE是miRNA活化翻譯的信號,在miRNA指導下,miRISC復合物成員如Ago,FXRP被招募到ARE上,激活翻譯、上調(diào)基因表達.ARE元件是一種mRNA不穩(wěn)定元件,位于mRNA3′UTR，對很多mRNA來說，它都是保守的。

VasudevanS,TongY,SteitzJA.Switchingfromrepressiontoactivation:microRNAscanup-regulatetranslation.Science,2007,318(5858):1931—1934.第四十頁，共81頁。

其中一個相互作用的過程并不依賴MicroRNA的seedsequence，并且會激發(fā)CEBPAmRNA的釋放。這些結(jié)果表明，microRNA具有控制細胞命運的雙重路徑和功效，它不僅通過mRNA來發(fā)揮作用，還通過調(diào)節(jié)蛋白來發(fā)揮作用。Cell,Volume140,652-665,5March2010第四十一頁，共81頁。

4、NcRNA是與疾病緊密相關(guān)的第四十二頁，共81頁。

ExamplesoflncRNAscorrelatedwithdiseases/disorders（KannanganattuV.PrasanthandDavidL.Spector，GenesDev.200721:11-42）—————————————————————————————————————————————————————————————————NcRNAs

Disease/disorder

Reference—————————————————————————————————————————————————————————————————NcRNAswithalteredexpressionlevelsincancerAntisenseintronic

Prostatecancer

Reisetal.2004ncRNAs

BC1

Overexpressedinseveralcancers

Chenetal.1997b

BC200

Overexpressedinbreast,cervix,esophagus,lung,

Chenetal.1997a;Iacoangelietal.2004

ovary,parotid,andtonguecancer（乳腺、宮頸、食道、肺、卵巢、腮腺、舌癌）BCMS

B-cellneoplasia（B-細胞瘤）Wolfetal.2001CMPD

Campomyelicdisplasia（短指發(fā)育不良）Ninomiyaetal.1996DD3

Overexpressedinprostatecancer

Bussemakersetal.1999H19

Overexpressedinliverandbreastcancer

Looijengaetal.1997;Lottinetal.2002HIS-1

Overexpressedinmyeloidleukemia

Askewetal.1994HOST2

Expressedinovariancancercells

Rangeletal.2003MALAT-1NSCLC,endometrialsarcoma,andhepatocellularJietal.2003;Linetal.2006;Yamadaetal.

carcinoma（子宮內(nèi)膜肉瘤、肝細胞癌）2006NC612

Prostatecancer

A.P.Silvaetal.2003NCRMS

Elevatedexpressioninalveolarrhabdomyosarcoma（橫紋肌肉瘤）Chanetal.2002OCC1

Overexpressedincoloncarcinoma

Pibouinetal.2002PCGEM1

Overexpressedinprostatecancer

Srikantanetal.2000PEG8/IGF2AS

Fetaltumors

Okutsuetal.2000SRA

SteroidreceptoractivatedRNAisoformexpressed

Lanzetal.1999

inbreastcancerTRNG10

Variouscancers

Robertsetal.1998U50HG

snoRNAhostgene;locatedatthechromosomal

Tanakaetal.2000

breakpointinvolvedinhumanB-celllymphomaNcRNAscorrelatedwithneurologicaldiseases/disordersBC200

Alzheimer’s

Lukiwetal.1992DISC2

Schizophreniaandbipolaraffectivedisorder

Millaretal.2000,2004;Blackwoodetal.2001IPW

Prader-Willisyndrome

Wevricketal.1994Prion-associatedRNAs

Prionpathologies

Deleaultetal.2003;Supattapone2004PSZA11q14

Reducedexpressioninbrainsofpatientswith

Polesskayaetal.2003

schizophrenia（精神分裂癥）RAY1/ST7

Autisticdisorder

Vincentetal.2002SCA8(KLHL1antisense)

Spinocerebellarataxiatype8

Nemesetal.2000;Mutsuddietal.2004UBE3A-AS

Angelmansyndrome

ChamberlainandBrannan2001ZNF127AS

Prader-Willisyndrome

Jongetal.1999

第四十三頁，共81頁。

NcRNAscorrelatedwithotherdiseases/disorders22k48

HIRAintronictranscriptdeletedinDiGeorge

Pizzutietal.1999

syndromeC6orf37OS

AntisensetranscriptfromC6orf37locuswithin

Matsuzakaetal.2002

diffusepanbronchiolitiscriticalregionCOPG2IT1

Russell-Silversyndrome

Yamasakietal.2000DGCR5

DisruptedinDiGeorgesyndrome

Sutherlandetal.1996H19

Beckwith-Wiedemannsyndrome

Sparagoetal.2004LIT1

Beckwith-Wiedemannsyndrome

Niemitzetal.2004LIT1

Romano-Ward,JervellandLange-Nielsen

Horikeetal.2000

syndromesMESTIT1

Russell-Silversyndrome

T.Lietal.2002;Nakabayashietal.2002PRINS

Psoriasis

Sonkolyetal.2005——————————————————————————————————————————————————————————————————此外：一種名為HOTAIR的lincRNA在原發(fā)乳腺癌和其遷移過程中表達量上升。HOTAIR表達水平可以作為最終遷移和死亡預測指標。上皮細胞癌中HOTAIR表達上升，導致PRC2重新定位且類似于胚胎成纖維細胞，致使組蛋白H3的27位賴氨酸甲基化、基因表達改變，癌癥的侵入和遷移增加。相反，HOTAIR缺失可以抑制癌癥的遷移，特別是在有過量PRC2的細胞中。這些發(fā)現(xiàn)表明lincRNA在調(diào)控癌癥表觀組時有積極作用，可能作為癌癥診斷和治療的重要靶點。（Chang,HowardY.

NatureVolume464April2010）Cancer-AssociatedLongNon-CodingRNARegulatesPre-mRNASplicingScienceDaily(Sep.27,2010)—ResearchersreportthismonththatMALAT1,alongnon-codingRNAthatisimplicatedincertaincancers,regulatespre-mRNAsplicing--acriticalstepintheearlieststageofproteinproduction.TheirstudyappearsinthejournalMolecularCell.

第四十四頁，共81頁。疾病的診斷與治療

全新的藥物設(shè)計與研發(fā)

動植物新品種、新性狀的培育第四十五頁，共81頁。

第二部分機遇變現(xiàn)實必須認真對待大數(shù)據(jù)

第四十六頁，共81頁。1、計算量大

VolumeVariety

VelocityValue

基因組

轉(zhuǎn)錄組

蛋白質(zhì)組

代謝組

表觀遺傳組………一、海量數(shù)據(jù)的處理與挖掘第四十七頁，共81頁。第四十八頁，共81頁?，F(xiàn)已實現(xiàn)Dataperrun1Tbp!!PlatformStartingDNA(ug)ThroughputstatisticDataperrun(Gbp)Reagentcostperrun($)aRuntime454GS-FLX3–5238-bpread0.18500

7.5hIllumina1G0.1–135-bpread1.330003dABISOLiD0.1–2035-bpreads434007dHelicosNotavailable30-bpread7.518,00014d第四十九頁，共81頁。沃森手中小盒子內(nèi)裝的就是耗時2個月,價值100萬美元的“個人版”基因組圖譜DVD光盤。第五十頁，共81頁。人體內(nèi)的微生物數(shù)量龐大，是人體細胞的十倍多

口腔中有500-1000種微生物；口腔中又可分為舌、牙齦、牙齒等較小的生態(tài)系統(tǒng)，甚至牙齒的每一面都有不同的微生物。

人體腸道共有1000至2000種微生物，菌群總重量有一兩公斤。腸道細菌共有300多萬個基因，遠遠超出人類自身的2萬多個基因。人體部位

微生物數(shù)量

嘴和喉嚨

每毫升有1

百萬到10

億個微生物

皮膚

每平方厘米的干燥皮膚上有1

千個細菌，濕潤的地方最多有1

百萬個

胃

每毫升最多有1

萬個微生物

腸道

每克大腸最多有1

萬億個微生物，是世界上生物密度最高的地方

第五十一頁，共81頁。2、樣本量小第五十二頁，共81頁。腫瘤