UGTA檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷

目錄開普拓?

UGT1A1檢測指導(dǎo)下的晚期結(jié)直腸癌個體化治療Gilbert綜合征患者血UGT1A1基因檢測及臨床意義當(dāng)前1頁，總共37頁。1.隨著當(dāng)前(結(jié)直腸癌)CRC等腫瘤的治療進(jìn)入到以單抗和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經(jīng)深入人心。UGT1A1基因型檢測第一個在化療藥物中開展個體化治療符合時代的需要。2.幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測管理不良反應(yīng)，增強(qiáng)用藥信心，積累合理用藥經(jīng)驗。3.在基因檢測的前提下探索優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌(mCRC)患者伊立替康的治療劑量。4.診斷Gilbert綜合征開展UGT1A1基因型檢測的背景及優(yōu)勢當(dāng)前2頁，總共37頁。UGT1A1的定義尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。當(dāng)前3頁，總共37頁。UGT1A1在伊立替康代謝中的作用UGT1A1位于肝細(xì)胞中，參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達(dá)到物質(zhì)代謝、解毒的目的伊立替康主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物SN-38。然后SN-38被UGT1A1結(jié)合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）

（羧酸酯酶）當(dāng)前4頁，總共37頁。當(dāng)前5頁，總共37頁。UGT1A1*6是71位密碼子發(fā)生突變（G71R），導(dǎo)致酶活性降為野生型的30%~49％，其突變頻率在東亞人群中（日本、韓國和中國）約為13。UGT1A1*28為基因啟動子區(qū)TA序列多次重復(fù)，其中純合野生型為（TA）6/（TA）6，常見突變?yōu)椋═A）7和（TA）5兩種等位基因。當(dāng)前6頁，總共37頁。當(dāng)前7頁，總共37頁。當(dāng)前8頁，總共37頁。UGT1A1基因型的檢測對野生型患者用藥有何優(yōu)化作用2011年在

臨床腫瘤學(xué)雜志(JCO)上發(fā)表了一篇根據(jù)

UGT1A1基因型研究伊立替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常規(guī)的180mg/m2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個體化治療的部分。因此，從長遠(yuǎn)來看UGT1A1基因型的檢測還可以在野生型患者中進(jìn)一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:866-871.當(dāng)前9頁，總共37頁。FDA已推薦檢測該基因型，但非強(qiáng)制檢測。目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測，但是今年下半年度新版說明書即將添加有關(guān)UGT1A1酶的注意事項。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時應(yīng)給予常規(guī)劑量并監(jiān)測血液毒性。之前治療時發(fā)生較嚴(yán)重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于具體患者對治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中）。以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應(yīng)在臨床耐受性的基礎(chǔ)上進(jìn)行考量。UGT1A1基因型的檢測在說明書的說明當(dāng)前10頁，總共37頁。當(dāng)前11頁，總共37頁。UGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治療

(歐洲研究)UGT1A1*28基因亞型(白種人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4級血液學(xué)毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性發(fā)生時間(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑量給藥ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.當(dāng)前12頁，總共37頁。UGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治療

(亞洲研究)基因型分類2~4度遲發(fā)性腹瀉

3~4度遲發(fā)性腹瀉例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025

單位點(diǎn)變異27/6541.5%12/6518.5%

兩位點(diǎn)變異15/2951.7%8/2927.6%

基因型分類3~4度中性粒細(xì)胞減少

4度中性粒細(xì)胞減少例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

單位點(diǎn)變異26/6540.7%6/659.2%

兩位點(diǎn)變異8/2927.6%13/2913.8%

王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.當(dāng)前13頁，總共37頁。UGT1A1基因表型與伊立替康治療后的OS

(亞洲研究)ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000無中性粒細(xì)胞減少的生存率時間(天)野生型雜合子型*28純合子型*28Kaplan-MeierLogRank檢驗

P=0.002雜合型*28+野生型vs.純合子型*28Cox比例HR△=3.05(95%CI1.55-5.99)P=0.001△經(jīng)年齡、性別和伊立替康治療療程調(diào)整當(dāng)前14頁，總共37頁。基因指導(dǎo)下伊立替康治療癌癥患者的劑量發(fā)現(xiàn)研究

UGT1A1*28和/或*6多態(tài)性藥代動力學(xué)參數(shù)SN-380-24h(ng×h/mL)SN-38G0-24h(ng×h/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6(n=41)2641141266.8667.55.032.25雜合子型6/7(n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32純合子型7/7(n=16)509.8261.8849.0561.91.851.13Cochrane-ArmitageTrendtest<0.0010.001<0.001Levene’stest<0.0010.3100.013SatohT,etal.CancerSci2011;102:1868-1873.當(dāng)前15頁，總共37頁。InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388?2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型與總膽紅素水平治療前總膽紅素(mg/dl)TA插入與缺失基因型當(dāng)前16頁，總共37頁。InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388?2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型與伊立替康相關(guān)的骨髓抑制ANC最低值(μl-1)TA插入與缺失基因型當(dāng)前17頁，總共37頁。晚期結(jié)直腸癌患者根據(jù)1-4基因型來采用一線治療[伊立替康(CPT-11)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+四氫葉酸鈣(LV)]治療方案當(dāng)前18頁，總共37頁。研究設(shè)計94例患者檢測UGT1A1*2842例*1/*1(6/6)38例*1/*28(6/7)14例*28/*28(7/7)給予不同劑量FOLFIRI進(jìn)行治療當(dāng)前19頁，總共37頁。應(yīng)用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為450mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為390mg/m2，7/7型患者最大耐受劑量僅為150mg/m23級腹瀉和惡心3級虛弱4級虛弱，尿路感染3級腹瀉，嘔吐，4級虛弱當(dāng)前20頁，總共37頁。腹瀉惡心/嘔吐無力粘膜炎/口腔炎厭食癥合并感染III-級中性粒細(xì)胞減少貧血中性粒細(xì)胞減少血小板減少發(fā)熱伴白細(xì)胞減少當(dāng)前21頁，總共37頁。小結(jié)UGT1A1*28/*28(7/7)與毒性增加相關(guān)膽紅素水平可能與UGT1A1基因型有關(guān)，并有可能可間接或直接預(yù)測不良反應(yīng)不同基因型患者的藥代動力學(xué)不同UGT1A1*1/*1(6/6)與UGT1A1*1/*28(6/7)可能從增加劑量中獲益UGT1A1基因檢測使得開普拓增加劑量成為可能當(dāng)前22頁，總共37頁。當(dāng)前23頁，總共37頁。應(yīng)用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為420mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為370mg/m263例患者檢測UGT1A1*2835例*1/*1(6/6)24例*1/*28(6/7)4例*28/*28(7/7)給予不同劑量FOLFIRI進(jìn)行治療，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m2當(dāng)前24頁，總共37頁。研究結(jié)論研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案中伊立替康的既往推薦劑量為180mg/m2

，但此劑量對于不同基因型患者來說都可能偏低。對于基因分型指導(dǎo)下FOLFIRI方案中伊立替康最佳劑量的研究值得臨床更多探索。當(dāng)前25頁，總共37頁。小結(jié)UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險較低，而突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（約占70%），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個體化治療的工具當(dāng)前26頁，總共37頁?；蛑笇?dǎo)下伊立替康治療CRC患者的劑量野生型雜合子型純合子型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者UGT1A1基因表型檢測高劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量伊立替康標(biāo)準(zhǔn)劑量伊立替康低劑量伊立替康當(dāng)前27頁，總共37頁。1、由于開普拓上市時的一期劑量爬坡實驗未進(jìn)行基因分型，是否導(dǎo)致了開普拓的劑量在6/6型及6/7型患者中被低估；2、個體化治療時代，UGT1A1基因檢測是否可以指導(dǎo)患者使用更加合適的劑量，從而為患者爭取到更佳的治療效果；3、如何探索更合適的劑量？討論當(dāng)前28頁，總共37頁。Gilbert綜合征屬于先天性非溶血性黃疸，是一種膽紅素代謝障礙性疾病。國外發(fā)病率3%～10%，表現(xiàn)為沒有溶血及潛在肝病情況下非結(jié)合膽紅素升高，其發(fā)生主要由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)活性降低所致。UGT1A1基因編碼的蛋白主要在肝臟中表達(dá)，促進(jìn)膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，在GS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。Gilbert綜合征患者血UGT1A1基因檢測當(dāng)前29頁，總共37頁。Gilbert綜合征目前發(fā)現(xiàn)，Gilbert綜合征患者的UGT1A1基因異常主要有3種類型，包括啟動子區(qū)域TA盒中TA堿基序列插入突變、UGT1A1基因外顯子區(qū)域的單堿基突變以及遠(yuǎn)端加強(qiáng)序列即苯巴比妥反應(yīng)增強(qiáng)元件(phenobarbital－responsiveenhancermodule，PBＲEM)的突變。當(dāng)前30頁，總共37頁。先證者：指在對某個遺傳性狀進(jìn)行家系調(diào)查時，其家系中第一個被確診的那個人。當(dāng)前31頁，總共37頁。當(dāng)前32頁，總共37頁。當(dāng)前33頁，總共37頁。當(dāng)前34頁，總共37頁。當(dāng)前35頁，總共37頁。結(jié)果Gilbert綜合征與UGT